ES2327656T3 - Procedimiento para la obtencion de 2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles. - Google Patents
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Abstract
El procedimiento para la preparación de 2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo-tiazoles (I) donde el asterisco (*) representa un carbono asimétrico y R1 es alquilo C1-C6; sus enantiómeroso mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sales aceptables farmacéuticamente, comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto (II) con una amina secundaria, opcionalmente en presencia de unácido y un disolvente 1, para formar una enamina; (b) opcionalmente retirar dicho ácido y dicho disolvente 1, y, a continuación,hacer reaccionar dicha enamina con azufre en presencia de un disolvente 2; y (c) hacer reaccionar el compuesto previamente obtenido con cianamida para obtener el compuesto (I). Entre los compuestos (I) se encuentra el pramipexol, un compuesto con actividad agonista D-2 de dopamina, útil para el tratamiento de la enfermedadde Parkinson y la esquizofrenia.
Description
Procedimiento para la obtención de
2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de
2-amino-6-n-alquilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles,
sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o
sus sales farmacéuticamente aceptables; así como a algunos de los
intermedios de dicho procedimiento.
El pramipexol, nombre genérico del compuesto
(S)-2-amino-6-n-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol,
es un producto comercial con actividad agonista D-2
de dopamina. El producto se comercializa en forma de dihidrocloruro
para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y la
esquizofrenia.
El pramipexol fue descrito por primera vez en la
patente EP 186 087. En dicho documento de patente se describe la
obtención de pramipexol y análogos cuya reacción clave es el
desplazamiento del halógeno de una
alfa-halo-4-N-alquilamino-ciclohexanona
(generalmente el halógeno es bromo) por el azufre de la tiourea y
posterior ciclación sobre la cetona para dar el anillo aminotiazol.
En la patente EP 207 696 se describen compuestos relacionados con
pramipexol y se usa la misma aproximación sintética. El
inconveniente de ambas síntesis es que la preparación de la
alfa-halo-4-N-alquilamino-ciclohexanona
transcurre con un pobre rendimiento.
Otra aproximación sintética al pramipexol se
describe en la solicitud de patente WO 02 22950. En este caso se
sintetiza el anillo de aminotiazol de manera similar a la síntesis
en la patente EP 186 087, por reacción de tiourea con derivados de
alfa-monobromo-1,4-ciclohexanodiona
y posterior introducción del grupo n-propilamino
por aminación reductora con cianoborohidruro sódico y
n-propilamina. En ambos procesos se utiliza bromo
como reactivo de halogenación con el consiguiente riesgo que supone
al tratarse de un producto muy reactivo y extremadamente tóxico.
Más aún, en la solicitud de patente WO 02 22950 se emplea
adicionalmente cianoborohidruro sódico como reactivo de reducción,
lo cual plantea problemas por descomposición en medio ácido
pudiéndose producir ácido cianhídrico, un reactivo extremadamente
venenoso.
Por tanto, en las síntesis conocidas de
pramipexol existen problemas asociados al uso de determinados
reactivos cuyo manejo resulta peligroso además de los bajos
rendimientos en algunas partes de los procesos citados. Por esto se
necesita un procedimiento que elimine en parte o totalmente dichos
problemas, pero que además sea susceptible de aplicación a escala
industrial proporcionando un producto con buen rendimiento y
calidad.
La invención proporciona procedimientos para la
preparación de
2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles
que superan los inconvenientes de las síntesis del estado de la
técnica mencionados anteriormente. En especial se evita el uso de
bromo. En un objeto adicional, la invención se refiere a algunos de
los compuestos intermedios del presente procedimiento.
En una realización la invención proporciona un
procedimiento para la preparación de
2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles
de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde el asterisco (*) indica la
presencia de un carbono asimétrico y R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado; sus
enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sales
farmacéuticamente aceptables, que comprende las siguientes
etapas:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
- \quad
- donde el asterisco (*) y R^{1} tienen los significados previamente mencionados,
- \quad
- con una amina secundaria de fórmula
NHR^{2}R^{3}
- \quad
- donde R^{2} y R^{3} son, independientemente uno del otro, grupos alquilo C_{1}-C_{3}, o bien R^{2} y R^{3} juntos forman un radical divalente C_{4}-C_{5}, o un radical -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, que forma un ciclo con el átomo de nitrógeno al cual está unido;
- \quad
- opcionalmente en presencia de un ácido y un disolvente 1, para formar una enamina de fórmula (III)
- \quad
- donde el asterisco (*), R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados previamente mencionados;
- (b)
- opcionalmente eliminar dicho ácido y dicho disolvente 1, para, a continuación, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con azufre en presencia de un disolvente 2 para obtener el compuesto de fórmula (IV)
- \quad
- donde el asterisco (*) y R^{1} tienen los significados previamente mencionados, y, finalmente,
- (c)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con cianamida para obtener el compuesto de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la invención para la
preparación de
2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles
de fórmula (I) se puede llevar a cabo de modo convencional en tres
etapas separadas por la purificación y/o aislamiento del producto
obtenido en cada una de ellas, o bien en una secuencia one
pot.
La primera etapa (etapa a) del procedimiento de
la invención consiste en la formación de una enamina de fórmula
(III) por reacción del grupo carbonilo del compuesto de partida de
fórmula (II) con una amina secundaria, preferiblemente cíclica como
pirrolidina, morfolina, etc. Sorprendentemente, habiendo en la
molécula un grupo amino de similares características a las aminas
utilizadas para la síntesis de la enamina objetivo, los autores de
la presente invención no han detectado compuestos de polimerización.
La reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un ácido,
por ejemplo ácido p-toluensulfónico, y de un
disolvente 1, como por ejemplo tolueno, ciclohexano,
diisopropiléter, etc., preferiblemente diisopropiléter.
Preferiblemente se retira del medio el agua que se forma como
subproducto de la reacción, por ejemplo mediante un sistema
Dean-Stark, por la adición de agentes
deshidratantes como MgSO_{4}, etc. La temperatura de la reacción
es preferiblemente entre 10ºC y 90ºC, más preferiblemente entre
40ºC y 50ºC.
La segunda etapa (etapa b) del procedimiento de
la invención consiste en la introducción de una función mercaptano
en el anillo ciclohexeno. Para ello se eliminan, en su caso, el
ácido y el disolvente 1, y se hace reaccionar el compuesto de
fórmula (III) con azufre en presencia de un disolvente 2 para
obtener el compuesto de fórmula (IV). Preferiblemente, la etapa b)
se lleva a cabo según el siguiente protocolo: sobre el residuo
obtenido tras la eliminación del ácido y del disolvente 1, se
adiciona un disolvente 2, por ejemplo un alcohol, como etanol,
metanol, propanol, isopropanol, etc., o dimetilformamida, siendo el
disolvente 2 preferido el metanol. A continuación, sobre la
disolución así formada se adiciona azufre, y la reacción se lleva a
cabo a una temperatura de entre -20ºC y 60ºC, preferiblemente entre
-5ºC y 10ºC con agitación por un periodo de entre 5 minutos y 150
minutos, preferiblemente entre 10 minutos y 60 minutos.
La tercera etapa (etapa c) del procedimiento de
la invención consiste en la reacción del compuesto de fórmula (IV)
obtenido en la etapa anterior con cianamida para obtener el
compuesto de fórmula (I). Esta reacción se realiza de modo
preferido mediante la adición, sobre la mezcla obtenida en la etapa
anterior, de cianamida, a una temperatura comprendida entre -10ºC y
30ºC, preferiblemente entre 0ºC y 5ºC.
Cada una de estas etapas por separado constituye
una realización de la invención. Así, en un aspecto, la invención
se dirige a un procedimiento para la preparación de
2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles
de fórmula (I)
donde el asterisco (*) indica la
presencia de un carbono asimétrico y R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado; sus
enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sales
farmacéuticamente aceptables, que comprende hacer reaccionar el
compuesto de fórmula
(IV):
donde el asterisco (*) y R^{1}
tienen los significados previamente
mencionados;
con cianamida para obtener el compuesto de
fórmula (I).
En otro aspecto la invención se dirige a un
procedimiento para formar una enamina de fórmula (III)
donde el asterisco (*) indica la
presencia de un carbono asimétrico; R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado; y R^{2} y
R^{3} son, independientemente uno del otro, grupos alquilo
C_{1}-C_{3}, o bien R^{2} y R^{3} juntos
forman un radical divalente C_{4}-C_{5}, o un
radical -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, que forma un ciclo con
el átomo de nitrógeno al cual está
unido,
que consiste en hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (II)
donde el asterisco (*) y R^{1}
tienen los significados previamente
mencionados;
con una amina secundaria de fórmula
NHR^{2}R^{3}, donde R^{2} y R^{3} son los definidos
antes.
El procedimiento de síntesis de la invención no
sólo evita el empleo de reactivos cuyo manejo puede resultar
peligroso, sino que además presenta unos rendimientos superiores al
80%. Adicionalmente, el producto final se obtiene con una elevada
pureza. De hecho, los autores de la invención han observado que la
etapa intermedia de eliminación del ácido y del disolvente 1 evita
la formación de impurezas que confieren color al producto final del
procedimiento de la invención.
En otra realización del proceso de la invención,
éste puede llevarse a cabo en una secuencia one pot, lo cual
supone una gran ventaja para su producción en escala industrial. El
procedimiento consiste en la disolución del compuesto de fórmula
(II) en un disolvente y adición, sobre la disolución anterior, de
azufre, cianamida y una amina secundaria de fórmula
NHR^{2}R^{3}, donde R^{2} y R^{3} son los definidos antes,
por ejemplo pirrolidina, a una temperatura de entre -10ºC y 50ºC,
preferiblemente -5ºC y 20ºC. En este caso el disolvente
preferiblemente es un alcohol, por ejemplo metanol, etanol o
isopropanol.
En esta realización, si se desea, también se
puede prescindir de la amina secundaria ya que el compuesto de
fórmula (II) presenta un grupo amino secundario.
En una realización particular de la invención,
tras la obtención del compuesto de fórmula (I) se realiza la
separación del enantiómero (R) o (S) deseado. Para ello se pueden
utilizar métodos convencionales de resolución óptica, por ejemplo
mediante cristalización fraccionada de sales diastereoméricas de
ambos enantiómeros, por ejemplo, utilizando el ácido L(+)
tartárico.
También es posible convertir el compuesto de
fórmula (I) obtenido según el procedimiento de la invención en una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Generalmente, dichas
sales son preparadas, por ejemplo, por reacción de la
correspondiente forma básica de dicho compuesto con una cantidad
estequiométrica del ácido apropiado en agua, en un disolvente
orgánico o en una mezcla de ambos. Habitualmente los medios no
acuosos preferidos son éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol
o acetonitrilo. Entre las sales de adición ácidas se incluyen sales
de adición ácidas minerales tales como hidrocloruro, hidrobromuro,
hidroioduro, sulfato, nitrato y fosfato, y sales de adición ácidas
orgánicas tales como acetato, maleato, fumarato, láctato, citrato,
oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metansulfonato y
p-toluensulfonato.
El compuesto de fórmula (I) se puede obtener en
forma de base libre o de sal. En ambos casos se obtiene
preferentemente en forma cristalina, tanto como compuestos libres
como solvatos (por ejemplo, hidratos) quedando ambas formas
incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los métodos de
solvatación son generalmente conocidos en el estado de la
técnica.
El material de partida para los procedimientos
de síntesis propuestos es un compuesto de fórmula (II). A este
compuesto se puede acceder partiendo de una
1,4-ciclohexanodiona monoprotegida de fórmula
general (IIa):
donde R^{5} y R^{6} forman un
grupo protector del
carbonilo.
Si bien cualquier grupo protector del carbonilo
que no se vea afectado por la reacción de aminación reductora puede
ser empleado, preferiblemente el grupo protector R^{5} y R^{6}
lo forman grupos alquilo o bencilo o bien R^{5} y R^{6} juntos
forman junto con los dos átomos de oxígeno un grupo alcanodioxi
C_{2}-C_{5}. Los grupos alquilo presentan
preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, y pueden ser lineales o
ramificados. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo,
n-propilo, t-butilo. Alguno de estos
productos son comerciales.
La reacción de este compuesto de fórmula (IIa)
con una alquilamina, tal como una amina de fórmula R^{1}NH_{2},
donde R^{1} tiene el significado previamente mencionado,
preferiblemente n-propilamina, en presencia un
agente reductor constituye una aminación reductora, y da lugar al
compuesto de fórmula (IIb). Aunque cualquier agente reductor
apropiado se puede usar en dicha reducción, la reacción se lleva a
cabo preferiblemente en presencia de hidrógeno y un catalizador
metálico opcionalmente soportado tal como Pd/C, o bien
alternativamente por reacción de la imina intermedia con un agente
reductor como NaBCNH_{3} o NaB(OAc)_{3}H, más
preferiblemente NaB(OAc)_{3}H.
Estas reacciones se llevan a cabo en un
disolvente orgánico, siendo preferibles los alcoholes para el caso
en el que se usa un catalizador metálico, más preferibles los
alcoholes isopropanol, etanol y metanol, y aún más preferiblemente
etanol; siendo la temperatura preferida de entre 0ºC y 100ºC, más
preferiblemente entre 20ºC y 40ºC.
En el caso de que la reducción se lleve a cabo
con NaB(OAc)_{3}H, los disolventes pueden ser
éteres, por ejemplo tetrahidrofurano (THF), hidrocarburos
halogenados, por ejemplo diclorometano, acetonitrilo, u otros. No
obstante, el disolvente preferido es tetrahidrofurano, siendo en
este caso la temperatura preferida entre -10ºC y 40ºC, más
preferiblemente entre 0ºC y 5ºC.
En el caso de que la reducción se lleve a cabo
con NaBCNH_{3}, los disolventes pueden ser alcoholes como
metanol, etanol, etc., acetonitrilo, dimetilformamida,
tetrahidrofurano o ácidos carboxílicos, si bien el disolvente
preferido es metanol.
La aminación reductora transcurre en cualquiera
de los casos con rendimientos superiores al 95%.
La amina de fórmula (IIb)
donde el asterisco (*), R^{1},
R^{5} y R^{6} tienen los significados previamente
mencionados,
obtenida por este procedimiento puede ser
utilizada en el siguiente paso sin necesidad de ser purificada, o
bien puede ser purificada por la formación de una sal, haciéndola
reaccionar con un ácido orgánico como por ejemplo ácido oxálico, o
inorgánico, como por ejemplo ácido clorhídrico, etc., en un
disolvente apropiado, por ejemplo un alcohol como isopropanol, o un
éter como tetrahidrofurano.
El compuesto de fórmula (II), material de
partida de la etapa a) del procedimiento de la invención, se prepara
por eliminación del grupo protector de carbonilo en el compuesto
(IIb). La retirada del grupo protector del carbonilo se realiza
preferentemente en medio ácido en presencia de agua, donde el ácido
puede ser orgánico, como ácido p-toluensulfónico o
p-toluensulfonato de piridinio, o puede ser
inorgánico, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido perclórico, etc.,
preferiblemente ácido clorhídrico. La reacción se puede llevar a
cabo en presencia de un disolvente orgánico miscible con agua, como
un alcohol, por ejemplo metanol, etanol, propanol, etc., o
tetrahidrofurano, acetonitrilo, etc. La reacción de desprotección se
realiza preferiblemente a una temperatura comprendida entre 20ºC y
100ºC, más preferiblemente entre 80ºC y 90ºC.
En un objeto adicional, la invención se refiere
a algunos de los compuestos intermedios del presente procedimiento.
En concreto la invención se refiere a los compuestos de fórmula
(III):
donde el asterisco (*), R^{1},
R^{2} y R^{3} tienen los significados previamente mencionados.
Estos compuestos se originan como producto en la etapa a) del
procedimiento de la invención. De forma preferente R^{2} y
R^{3} forman un anillo con el nitrógeno. En una realización
particular R^{2} y R^{3} juntos forman un radical
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
La invención también se refiere a los compuestos
de fórmula (IV)
donde el asterisco (*) y R^{1}
tienen los significados previamente mencionados. Estos compuestos se
originan como producto de la etapa b) del procedimiento de la
invención.
Los siguientes ejemplos ilustran distintas
realizaciones de la invención y no deben ser considerados
limitativos del alcance de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una suspensión a -10ºC de
NaB(OAc)_{3}H en 1,1 L de THF se gotea una
disolución de 1,4-ciclohexanodiona monoetilencetal
(156 g, 1 mol) en THF (450 mL), n-propilamina (59 g,
82 mL, 1 mol) y AcOH (57 mL, 1 mol).
Se deja que la reacción alcance lentamente la
temperatura ambiente y se realiza el control de reacción. Si la
reacción ha finalizado se adicionan 100 mL de NaOH 10%, la mezcla se
agita. Se decantan las fases y la fase acuosa se lava dos veces con
CH_{2}Cl_{2} (50 mL). La fase orgánica se lava dos veces con
disolución acuosa saturada de NaCl (50 mL) y se seca con sulfato
sódico.
Sobre la disolución obtenida y enfriada a 0/5ºC
se adiciona lentamente una disolución de ácido oxálico (132 g,
1,5mol) en MeOH (200 mL). La suspensión se agita durante 30 minutos
y se filtra sobre placa.
RMN ^{1}H (DMSO): 0,74 (3H, t),
1,35-1,52 (m, 6H), 1,67-1,74 (m,
2H), 1,88-1,95 (m, 2H), 2,80 (dd, 2H), 3,81 (m, 4H)
ppm.
RMN ^{13}C (DMSO): 10,26 (CH_{3}),
19,44, 25,97, 31,62, 46,66, 55,10 (CH), 64,10
(-O-CH_{2}-), 64,20 (-O-CH_{2}-), 107,76
(O-C-O), 165,53 (C=O oxálico) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de
1,4-ciclohexanodiona monoetilencetal (156 g, 1 mol)
en etanol (780 mL) se adiciona n-propilamina
(88,5g, 123 mL, 1,5 mol). Sobre la mezcla se adiciona Pd/C 5% (50%
de agua). La mezcla se hidrogena a 3 bar durante varias horas. Una
vez finalizada la reacción se elimina el disolvente y el residuo se
disuelve en isopropanol (1.560 mL). Sobre esta disolución se gotea
una disolución de ácido oxálico (132 g, 1,5 mol) en MeOH (200 mL).
La suspensión se agita durante 30 minutos y se filtra sobre placa
obteniéndose 274 g (95%).
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de oxalato de
4-n-propilaminociclohexanona
etilencetal (157 g, 0,85mol) en agua (470 mL) se adiciona HCl 10%
(78 mL). La disolución se calienta a 95ºC-100ºC en
atmósfera inerte durante 3 h. Una vez finalizada la reacción se
ajusta el pH a 13-14 con NaOH 50% y la fase acuosa
se extrae varias veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se lavan
con disolución acuosa saturada de NaCl y el disolvente se elimina a
vacío. Se obtienen 84 g (99%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,85 (t, 3H), 1,44
(sx, 2H), 1,53-1,64 (m, 2H),
1,98-2,70 (m, 2H), 2,18-2,28 (m,
2H), 2,36-2,44(m, 2H),
2,50-2,56 (dd, 2H), 2,84-2,90 (m,
1H) ppm.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 12,02
(CH_{3}), 23,64, 32,28 (2C), 38,81 (2C), 49,64, 54,09
(CH), 211,83 (C=O) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de
N,N-4-oxociclohexil-n-propil-amina
(133 g, 0,86 mol) en diisopropiléter (1,3 L) se adiciona
pirrolidina (300 g, 355 mL, 4,25 mol) y ácido
p-toluensulfónico\cdotH_{2}O (3,23 g, 0,017
mol). La mezcla de reacción se agita a 40ºC durante 2 h. A
continuación, se añade MgSO_{4} anhidro (400 g) y se agita
durante otras 10 h.
Transcurrido este tiempo la suspensión se filtra
y se lava el sólido con diisopropil-éter (200 mL). El disolvente se
elimina a presión reducida. Una vez eliminado el disolvente se
adiciona MeOH (270 mL). Sobre la disolución se adiciona azufre
(32,9 g, 1,2 mol), agitando durante 1 h. Transcurrido este tiempo la
mezcla se enfría a 0/5ºC y sobre la misma se adiciona una
disolución de cianamida (36,5 g, 0,87 mol) en MeOH (180 mL). La
mezcla de reacción se mantiene a 0/5ºC durante 3 h y transcurrido
ese tiempo se deja que alcance temperatura ambiente
(20ºC-22ºC), manteniendo esas condiciones durante
otras 10 h.
La mezcla de reacción se enfría a
0ºC-5ºC y se agita en esas condiciones durante 2 h.
La suspensión resultante se filtra obteniéndose 139 g (77%) de
pramipexol base con una pureza del 98,5% (HPLC).
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de
N,N-4-oxociclohexil-n-propil-amina
(100 g, 0,64 mol) en isopropanol (200 mL) se adiciona azufre (20,5
g, 0,64 mol), cianamida (26,9 g, 0,64 mol) y pirrolidina (0,45 g,
0,53 mL, 6,4 mmol). La suspensión resultante se agita durante
varias horas a una temperatura de entre 10ºC y 20ºC. Una vez
finalizada la reacción se añade sobre la suspensión acetato de
etilo (400 mL) y la mezcla se enfría durante 2 horas entre 0ºC y
5ºC.
La suspensión resultante se filtra obteniéndose
100 g (73%) de pramipexol base con una pureza del 98% (HPLC).
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de
N,N-4-oxociclohexil-n-propil-amina
(10 g, 64 mmol) en isopropanol (20 mL) se adiciona azufre (2,05 g,
64 mmol), cianamida (2,69 g, 64 mmol). La suspensión resultante se
agita durante varias horas a una temperatura de entre 10ºC y 20ºC.
Una vez finalizada la reacción se añade sobre la suspensión acetato
de etilo (40 mL) y la mezcla se enfría durante 2 horas entre 0ºC y
5ºC.
La suspensión resultante se filtra obteniéndose
9,5 g (70%) de pramipexol base con una pureza del 97% (HPLC).
Claims (17)
1. Un procedimiento para la preparación de
2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetra-
hidrobenzotiazoles de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde el asterisco (*) indica la
presencia de un carbono asimétrico y R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado; sus
enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sales
farmacéuticamente aceptables, que comprende las siguientes
etapas:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde el asterisco (*) y R^{1} tienen los significados previamente mencionados,
- \quad
- con una amina secundaria de fórmula
NHR^{2}R^{3}
- \quad
- donde R^{2} y R^{3} son, independientemente uno del otro, grupos alquilo C_{1}-C_{3}, o bien R^{2} y R^{3} juntos forman un radical divalente C_{4}-C_{5}, o un radical -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, que forma un ciclo con el átomo de nitrógeno al cual está unido;
- \quad
- opcionalmente en presencia de un ácido y un disolvente 1, para formar una enamina de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde el asterisco (*), R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados previamente mencionados;
\newpage
- (b)
- opcionalmente retirar dicho ácido y dicho disolvente 1, y, a continuación, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con azufre en presencia de un disolvente 2 para obtener el compuesto de fórmula (IV)
- \quad
- donde el asterisco (*) y R^{1} tienen los significados previamente mencionados, y, finalmente,
- (c)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con cianamida para obtener el compuesto de fórmula (I).
2. Un procedimiento para la preparación de
2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazoles
de fórmula (I)
donde el asterisco (*) indica la
presencia de un carbono asimétrico y R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado; sus
enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sales
farmacéuticamente
aceptables,
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (II)
donde el asterisco (*) y R^{1}
tienen los significados previamente
mencionados,
con azufre y cianamida en presencia de un
disolvente 2 y una amina secundaria de fórmula NHR^{2}R^{3}
donde R^{2} y R^{3} son, independientemente uno del otro, grupos
alquilo C_{1}-C_{3}, o bien R^{2} y R^{3}
juntos forman un radical divalente C_{4}-C_{5},
o un radical -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, que forma un
ciclo con el átomo de nitrógeno al cual está unido.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que el disolvente 2 utilizado es un alcohol, preferentemente,
metanol.
4. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que dicha amina secundaria de fórmula NHR^{2}R^{3} se
sustituye por dicho compuesto de fórmula (II).
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende la etapa adicional de
separar la mezcla de enantiómeros.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende la etapa adicional de
convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula (II)
se prepara por eliminación del grupo protector de carbonilo de un
compuesto de fórmula (IIb)
\vskip1.000000\baselineskip
donde el asterisco (*) indica la
presencia de un carbono asimétrico, R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, y R^{5} y
R^{6} forman un grupo protector del
carbonilo.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, que
comprende preparar el compuesto de fórmula (IIb) por aminación
reductora de un compuesto de fórmula (IIa)
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{5} y R^{6} forman un
grupo protector del
carbonilo.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{1} es
n-propil.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que el compuesto de fórmula (I) es el pramipexol o cualquiera de
sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
el asterisco (*) tienen los significados mencionados en la
reivindicación
1.
12. Compuesto según la reivindicación 11, en el
que R^{1} es n-propilo y R^{2} y R^{3} juntos
forman un radical lineal C_{4} divalente que forma un anillo con
el nitrógeno al que están unidos.
\newpage
13. Un compuesto de fórmula (IV)
donde el asterisco (*) y R^{1}
tienen los significados mencionados en la reivindicación
1.
14. Compuesto según la reivindicación 13, en el
que R^{1} es un grupo n-propilo.
15. Un procedimiento para la preparación de
2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetra-
hidrobenzotiazoles de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
donde el asterisco (*) indica la
presencia de un carbono asimétrico y R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado; sus
enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sales
farmacéuticamente aceptables, que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
donde el asterisco (*) y R^{1}
tienen los significados previamente
mencionados,
con cianamida para obtener el compuesto de
fórmula (I).
16. Un procedimiento para formar una enamina de
fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
donde el asterisco (*) indica la
presencia de un carbono asimétrico, R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, y R^{2} y
R^{3} son, independientemente uno del otro, grupos alquilo
C_{1}-C_{3}, o bien R^{2} y R^{3} juntos
forman un radical divalente C_{4}-C_{5}, o un
radical -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, que forma un ciclo con
el átomo de nitrógeno al cual está
unido,
que consiste en hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (II)
donde el asterisco (*) y R^{1}
tienen los significados previamente
mencionados,
con una amina secundaria de fórmula
NHR^{2}R^{3}
donde R^{2} y R^{3} tienen los
significados previamente
mencionados.
17. Un procedimiento para formar un compuesto de
fórmula (IV)
donde el asterisco (*) indica la
presencia de un carbono asimétrico, y R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado,
que comprende hacer reaccionar azufre en
presencia de un disolvente, con un compuesto de fórmula (III)
donde el asterisco (*) y R^{1} tienen los
significados mencionados, R^{2} y R^{3} son, independientemente
uno del otro, grupos alquilo C_{1}-C_{3}, o bien
R^{2} y R^{3} juntos forman un radical divalente
C_{4}-C_{5}, o un radical
-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, que forma un ciclo con el átomo
de nitrógeno al cual está unido.
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