JPS62212354A - 環状中間体を用いたフエノ−ルエ−テルの製法 - Google Patents
環状中間体を用いたフエノ−ルエ−テルの製法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- H—ELECTRICITY
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は有機化学合成に係りセしてよシ詳しくは医薬化
合物の合成に関する。
合物の合成に関する。
化合物１−（４（２（シクログロビルメトキシ）−エチ
ル〕フェノキシ）−ｓ−（（１−メチルエチル）アミノ
コ−２−グロパノールは、以下これをベータキソロール
というが、近年人間の及び獣医学的療法における薬剤の
用途に、心血管の分野において、主としてβ−アドレナ
リン作用抑制剤として紹介され提案されている。これは
化学式： ％式％ ベータキソロールを含み１次の一般式■：（式中％ｍは
、２ないし５の整数を表わし、ｎは１ないし４の整数を
表わし、そしてＲは炭素原子数５もしくは４の枝分れア
ルキル基、または炭素原子数５もしくは４のシクロアル
中ル基を表わす）で表わされる化合物、そのラセミ形態
及び光学活性形態、並びに薬学的に容認できるその酸付
加塩の系統は、カナダ国特許第１．０７２，９８１号シ
ンセラボ（８ｙｎｔｈｅｌａｂｏ ） において、そ
の製造方法と共に記載されている。
ル〕フェノキシ）−ｓ−（（１−メチルエチル）アミノ
コ−２−グロパノールは、以下これをベータキソロール
というが、近年人間の及び獣医学的療法における薬剤の
用途に、心血管の分野において、主としてβ−アドレナ
リン作用抑制剤として紹介され提案されている。これは
化学式： ％式％ ベータキソロールを含み１次の一般式■：（式中％ｍは
、２ないし５の整数を表わし、ｎは１ないし４の整数を
表わし、そしてＲは炭素原子数５もしくは４の枝分れア
ルキル基、または炭素原子数５もしくは４のシクロアル
中ル基を表わす）で表わされる化合物、そのラセミ形態
及び光学活性形態、並びに薬学的に容認できるその酸付
加塩の系統は、カナダ国特許第１．０７２，９８１号シ
ンセラボ（８ｙｎｔｈｅｌａｂｏ ） において、そ
の製造方法と共に記載されている。
ベータキソロールの従来の合成技術は１式：で表わされ
る容易に入手できる試薬ｐ−ヒドロキシフェネチルアル
コールで出発し、そして５工程逐次合成を用いてこれを
ベータキソロールの塩酸付加塩に変換するものである。
る容易に入手できる試薬ｐ−ヒドロキシフェネチルアル
コールで出発し、そして５工程逐次合成を用いてこれを
ベータキソロールの塩酸付加塩に変換するものである。
より酸性のフェノール性水酸基はベンジル部分で例えば
フェノキシトの塩化ベンジルとの反応によって化学的に
封鎖される。第２工程において、ヒドロキシエチル基は
続いてハロゲン化シクロプロビルカルピエルとの反応に
よって最終生成物のための所望の形態をこの位置で与え
るようにエーテル化される。次いでフェノール位置は水
添分解によって保護が解かれそしてフェノール位置はエ
ビハロヒドリンで式： で表わされる化合物を与えるように再エーテル化される
。その後この第４工程生成物は２−アミノプロパンとベ
ータキソロール塩を得るように反応させる。従って、合
成における５工程のうち２つはフェノール性水酸基の保
護及びその解除である。各々は別工程であシかつ必要な
ニー 程である。
フェノキシトの塩化ベンジルとの反応によって化学的に
封鎖される。第２工程において、ヒドロキシエチル基は
続いてハロゲン化シクロプロビルカルピエルとの反応に
よって最終生成物のための所望の形態をこの位置で与え
るようにエーテル化される。次いでフェノール位置は水
添分解によって保護が解かれそしてフェノール位置はエ
ビハロヒドリンで式： で表わされる化合物を与えるように再エーテル化される
。その後この第４工程生成物は２−アミノプロパンとベ
ータキソロール塩を得るように反応させる。従って、合
成における５工程のうち２つはフェノール性水酸基の保
護及びその解除である。各々は別工程であシかつ必要な
ニー 程である。
本発明の目的はベータキソロールの新規な製造方法を提
供することにある。
供することにある。
他の目的は高価でかつ潜在的に危険な、上記従来方法の
水添分解を避けそして合成工程数の減少可能な方法を提
供することにある。
水添分解を避けそして合成工程数の減少可能な方法を提
供することにある。
本発明の他の目的はベータキソロール及び類似化合物の
合成における中間体として有用な新規化合物を提供する
ことにある。
合成における中間体として有用な新規化合物を提供する
ことにある。
本発明のプロセスにおいては、最初にｐ−ヒドロキシフ
ェネチルアルコールをそのフェノール末端で合成する。
ェネチルアルコールをそのフェノール末端で合成する。
そのフェノール基は第一アルコール基よシずっと反応性
が高いので第一アルコール基はフェノール末端が合成さ
れる間保護を必要としない。まずｐ−ヒドロキシ７エネ
チルアルコールを塩基でそのフェノキクド陰イオンに変
換し、次いでエビハロヒドリンと反応させて、弐■で表
わされる化合物を生成する。
が高いので第一アルコール基はフェノール末端が合成さ
れる間保護を必要としない。まずｐ−ヒドロキシ７エネ
チルアルコールを塩基でそのフェノキクド陰イオンに変
換し、次いでエビハロヒドリンと反応させて、弐■で表
わされる化合物を生成する。
従って、
Ｌｆｉ２（ＪＨＣｋｌ＠ＯＨ
式中Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素原子、臭素原子
または沃素原子を表わす。次に、式Ｉで表わされる化合
物を、Ｒが炭素原子数３もしくは４の枝分れアルキル基
または炭素原子数３もしくは４のシクロアルキル基を表
わすところの第一アミンＲ−ＮＨ，と反応させて、式■
で表わされる化合物を生成する。従って。
または沃素原子を表わす。次に、式Ｉで表わされる化合
物を、Ｒが炭素原子数３もしくは４の枝分れアルキル基
または炭素原子数３もしくは４のシクロアルキル基を表
わすところの第一アミンＲ−ＮＨ，と反応させて、式■
で表わされる化合物を生成する。従って。
几
中間体Ｉを単離または精製する必要がないことは本発明
の方法の重要な有利な特徴である。
の方法の重要な有利な特徴である。
無機副生成物を濾過し、溶媒及び過剰のアルキル化剤を
除去しそして中間体■を同じ反応容器中で製造するよう
に進めるだけでよい。
除去しそして中間体■を同じ反応容器中で製造するよう
に進めるだけでよい。
さて、所望のフェノールエーテル塩基への化合物璽の合
成を完全くするために、第二アルフール−アミン基は第
一アルコールが適当にエーテル化されるまで保護されて
いなければならない。本発明によれば、このことは下記
の一般式■で表わされるような化合物を得るような適当
なアルデヒドとの化合物Ｉの反応によって成し遂げられ
る。従って、 式中Ｂは上記に与えられた意味を有しそしてＲ１けγ１
１−ル光 ＃蜘〒ｌｌ’ＲＪｊｍ噛奔紳嵩専百ユ数２な
いし１１の直鎖もしくは枝分れアルキル基を表わす。中
間体■を形成する反応の前に化合物■を単離する必要が
なく、このため再び反応を同じ反応容器中で、溶媒の単
なる除去の後進めることができる。形成されたオキサゾ
リジン環は、最終分子において必要とされる第二アルコ
ール−アミン基に対し安定だが容易に除去できる保護基
を、第一アルコール官能基を所望の最終生成物の形成さ
れるように合成する間提供する。
成を完全くするために、第二アルフール−アミン基は第
一アルコールが適当にエーテル化されるまで保護されて
いなければならない。本発明によれば、このことは下記
の一般式■で表わされるような化合物を得るような適当
なアルデヒドとの化合物Ｉの反応によって成し遂げられ
る。従って、 式中Ｂは上記に与えられた意味を有しそしてＲ１けγ１
１−ル光 ＃蜘〒ｌｌ’ＲＪｊｍ噛奔紳嵩専百ユ数２な
いし１１の直鎖もしくは枝分れアルキル基を表わす。中
間体■を形成する反応の前に化合物■を単離する必要が
なく、このため再び反応を同じ反応容器中で、溶媒の単
なる除去の後進めることができる。形成されたオキサゾ
リジン環は、最終分子において必要とされる第二アルコ
ール−アミン基に対し安定だが容易に除去できる保護基
を、第一アルコール官能基を所望の最終生成物の形成さ
れるように合成する間提供する。
次に第一アルコール基を適当に、例えば塩基及びハロゲ
ン化シクロアルキルカルビニルと、式■で表わされる、
保護されたフェノールエーテル化合物を生成するように
エーテル化する。
ン化シクロアルキルカルビニルと、式■で表わされる、
保護されたフェノールエーテル化合物を生成するように
エーテル化する。
従って、
ム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム等の中から最も好ましいものを選択することができる
。適する溶媒の具体例には。
ム等の中から最も好ましいものを選択することができる
。適する溶媒の具体例には。
アセトニトリル、低級脂肪族アルコール（直鎖または枝
分れ鎖）、アセトン、２−ブタノン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドベン
ゼン、トルエン等カ含まれる。反応は還流下で適当に行
なわれる。
分れ鎖）、アセトン、２−ブタノン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドベン
ゼン、トルエン等カ含まれる。反応は還流下で適当に行
なわれる。
反応が完了したとき、混合物を冷却し、濾過し、そして
過剰の溶媒を留去する。中間体Ｉが白色固体として形成
される。
過剰の溶媒を留去する。中間体Ｉが白色固体として形成
される。
プロセスの第２工程においては、中間体■を第一アミン
Ｒ，ＮＨ！と反応させる。基Ｒの選択は所望の最終生成
物により定める。Ｒがイソプロピルを表わし、そしてア
ミン反応体がイソプロピルアミンを表わすとき、ベータ
キソロール製造の好ましい場合になる。プロセスは他の
溶媒を用いず行ってもよく、反応体Ｉをイソプロピルア
ミン中に溶解し、そして反応を還流下適当に行なう。プ
ロセスの逐次工程において副反応を最小限にするために
１例えば化合物を温かいトルエンに溶解し、そしてこれ
を減圧下で取シ除くことによって、プロセスのこの工程
の終了時に全ての残存アミンを混合物より除去すること
が最良である。
Ｒ，ＮＨ！と反応させる。基Ｒの選択は所望の最終生成
物により定める。Ｒがイソプロピルを表わし、そしてア
ミン反応体がイソプロピルアミンを表わすとき、ベータ
キソロール製造の好ましい場合になる。プロセスは他の
溶媒を用いず行ってもよく、反応体Ｉをイソプロピルア
ミン中に溶解し、そして反応を還流下適当に行なう。プ
ロセスの逐次工程において副反応を最小限にするために
１例えば化合物を温かいトルエンに溶解し、そしてこれ
を減圧下で取シ除くことによって、プロセスのこの工程
の終了時に全ての残存アミンを混合物より除去すること
が最良である。
オキサゾリジン環を有する化合物、中間体■を形成する
ために、中間体■は適当なアルデヒドとの反応によって
保護する。オキサゾリジン形成は反応を完成させるため
に水の除去を必要とする可逆反応である。従って、好ま
しいアルデルドは、一般式Ｒ”−ＣＨｏ （式中Ｒ１
がアリール基、置換アリール基または炭素原子数２ない
し１１の直鎖もしくは枝分れアルキル基を表わす。）で
表わされるものである。好ましいものはフェニル基、低
級アルキル置換フェニル基及び炭素原子数４ないし８の
直鎖アルキル基である。反応効率及び入手容品さのため
、最も好ましいものはベンズアルデヒド、即ちＲ１が７
二二ル基を表わすものである。ベンズアルデヒドとの反
応は清潔であり、効率的であり、相対的に迅速であシ、
そして満足な安定性のある中間体を得るものであるが、
実際のところ適当な条件下では容易に逆行し得るもので
ある。好ましくは反応を不活性溶媒例えばベンゼンまた
はトルエンの存在下で還流下で、そして少モル過剰（例
えば１０−２５％）のベンズアルデヒドを使用して行な
う。大量過剰のベンズアルデヒドは反応のより早い終了
を導くが過剰ベンズアルデヒドのその後の除去について
よシ大きな問題をひき起こす傾向がある。従って形成さ
れた中間体■は単離かつ精製する必要がな一０反応終了
における反応混合物は過剰のベンズアルデヒドを除去す
るために単に減圧下で留去しかつ真空下ポンプによシ吸
引することができる。 ７第１アルコール鎖を合成する
ための中間体Ｉの変換Ｋｌいては、塩基性条件下で操作
することが必要とされる。従って塩基、例えば水素化リ
チウム、水素化カリウム、もしくは水素化ナトリウムま
たはカリウムｔ−ブトキシド等を加え、続いて式Ｘ −
（ＣＨ，） −ＣＨ（ＣＨ，）ｍで表わされる適当な化
合物及び溶媒を加える。所望の生成物がベータキソロー
ルであるとき、試蓼はノ１０ゲン化シクロプロピルカル
ビニル（好まシくハ塩化物）である。好ましい溶媒はジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ル−２−ピロールイジノン、グライム、ナト２ヒドロフ
ラン等から選択される。最も好ましいもの社極性、非プ
ロトン性溶媒である。反応は室温にて満足に進行する。
ために、中間体■は適当なアルデヒドとの反応によって
保護する。オキサゾリジン形成は反応を完成させるため
に水の除去を必要とする可逆反応である。従って、好ま
しいアルデルドは、一般式Ｒ”−ＣＨｏ （式中Ｒ１
がアリール基、置換アリール基または炭素原子数２ない
し１１の直鎖もしくは枝分れアルキル基を表わす。）で
表わされるものである。好ましいものはフェニル基、低
級アルキル置換フェニル基及び炭素原子数４ないし８の
直鎖アルキル基である。反応効率及び入手容品さのため
、最も好ましいものはベンズアルデヒド、即ちＲ１が７
二二ル基を表わすものである。ベンズアルデヒドとの反
応は清潔であり、効率的であり、相対的に迅速であシ、
そして満足な安定性のある中間体を得るものであるが、
実際のところ適当な条件下では容易に逆行し得るもので
ある。好ましくは反応を不活性溶媒例えばベンゼンまた
はトルエンの存在下で還流下で、そして少モル過剰（例
えば１０−２５％）のベンズアルデヒドを使用して行な
う。大量過剰のベンズアルデヒドは反応のより早い終了
を導くが過剰ベンズアルデヒドのその後の除去について
よシ大きな問題をひき起こす傾向がある。従って形成さ
れた中間体■は単離かつ精製する必要がな一０反応終了
における反応混合物は過剰のベンズアルデヒドを除去す
るために単に減圧下で留去しかつ真空下ポンプによシ吸
引することができる。 ７第１アルコール鎖を合成する
ための中間体Ｉの変換Ｋｌいては、塩基性条件下で操作
することが必要とされる。従って塩基、例えば水素化リ
チウム、水素化カリウム、もしくは水素化ナトリウムま
たはカリウムｔ−ブトキシド等を加え、続いて式Ｘ −
（ＣＨ，） −ＣＨ（ＣＨ，）ｍで表わされる適当な化
合物及び溶媒を加える。所望の生成物がベータキソロー
ルであるとき、試蓼はノ１０ゲン化シクロプロピルカル
ビニル（好まシくハ塩化物）である。好ましい溶媒はジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ル−２−ピロールイジノン、グライム、ナト２ヒドロフ
ラン等から選択される。最も好ましいもの社極性、非プ
ロトン性溶媒である。反応は室温にて満足に進行する。
生成物、中間体■は、例えば反応混合物を水中に注ぎ入
れ、トルエンで抽出し、乾燥かつ蒸発させることによっ
て単離してもよいが、このような単離は不可欠なもので
はない。
れ、トルエンで抽出し、乾燥かつ蒸発させることによっ
て単離してもよいが、このような単離は不可欠なもので
はない。
最後に、中間体Ｗを保護が解かれそして最終生成物、例
えばベータキソロールを形成するように酸加水分解に受
けさせる。これは適当な水溶性無機または有機酸を補助
溶剤例えばイングロパノールと共に用いての処理によっ
て果たすことができる。生成物は通常の手順に従って単
離かつ精製してよい。
えばベータキソロールを形成するように酸加水分解に受
けさせる。これは適当な水溶性無機または有機酸を補助
溶剤例えばイングロパノールと共に用いての処理によっ
て果たすことができる。生成物は通常の手順に従って単
離かつ精製してよい。
本発明を次の非限定の実施例によシさらに詳述する。
実施例１
ｌ−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−２
，５−エポキシプロパン ３１Ｑ＃Ｏｐ−ヒト四キシフェネチルアルコール、６０
Ｉの無水炭酸カリウム及び５１１２８ｙのエビクロロヒ
ドリンを２５０１Ｌｌのアセトニトリル中に５時間還流
した。冷却、濾過、減圧下でのアセトニトリルの除去の
後、５０Ｑｄのトルエンを加えそしてトルエンを減圧下
で除去する０残渣油は放置すると凝固しそして直接次の
工程〈使用する。収量＝４１２１．収率１００チ。
，５−エポキシプロパン ３１Ｑ＃Ｏｐ−ヒト四キシフェネチルアルコール、６０
Ｉの無水炭酸カリウム及び５１１２８ｙのエビクロロヒ
ドリンを２５０１Ｌｌのアセトニトリル中に５時間還流
した。冷却、濾過、減圧下でのアセトニトリルの除去の
後、５０Ｑｄのトルエンを加えそしてトルエンを減圧下
で除去する０残渣油は放置すると凝固しそして直接次の
工程〈使用する。収量＝４１２１．収率１００チ。
水中での再結晶後のこの固体は５ｔＳ−５１１Ｌ５℃の
融点を有する。
融点を有する。
実施例２
ｌ−（４−（（２−ヒドロキクエチル）〕フフェノキシ
−’３ （（１−メチルエチル）アミノコ−２−グロ
パノール 実施例１にて生成された１ｏＩの１−（４−（２−ヒド
ロキシエチル）フェノキシ） ２１３−エポキシプロ
パンを５０ｄのイソプロピルアミン中で１６時間還流し
た。アミンを減圧下で除去し、残渣を温かいトルエン中
に溶解しそしてトルエンを減圧下で除去する。この油は
放置すると凝固する。収量＝ＩＺ８１１９Ｂ％）。
−’３ （（１−メチルエチル）アミノコ−２−グロ
パノール 実施例１にて生成された１ｏＩの１−（４−（２−ヒド
ロキシエチル）フェノキシ） ２１３−エポキシプロ
パンを５０ｄのイソプロピルアミン中で１６時間還流し
た。アミンを減圧下で除去し、残渣を温かいトルエン中
に溶解しそしてトルエンを減圧下で除去する。この油は
放置すると凝固する。収量＝ＩＺ８１１９Ｂ％）。
石油エーテル中での再結晶の後この固体は７７−７８℃
の融点を有する。
の融点を有する。
実施例３
２−フェニル−３−イソプロピル−５−〔４−（２−ヒ
ドロキクエチル）フェノキシ〕メチル〕オキサゾリジン 実施例２よシの２＆２Ｉの１−（４−（２−ヒドロキシ
エチル）フェノキシ）−５−（（１−メチルエチル）ア
ミノコ−２−プロパツール、１２−９６ｙのベンズアル
デヒド及び２００ｄのトルエンを、水を共沸除去しなが
ら２４時間還流する。還流の最後の１時間の間溶媒容量
を５０ｄに減らし残）の溶媒を減圧下で除去した。収量
＝Ｒ７５１（９６％Ｏ黄色油）。
ドロキクエチル）フェノキシ〕メチル〕オキサゾリジン 実施例２よシの２＆２Ｉの１−（４−（２−ヒドロキシ
エチル）フェノキシ）−５−（（１−メチルエチル）ア
ミノコ−２−プロパツール、１２−９６ｙのベンズアル
デヒド及び２００ｄのトルエンを、水を共沸除去しなが
ら２４時間還流する。還流の最後の１時間の間溶媒容量
を５０ｄに減らし残）の溶媒を減圧下で除去した。収量
＝Ｒ７５１（９６％Ｏ黄色油）。
実施例４
２−フェニル−３−イソプロピル−５−（（４−〔２−
シクロプロピルメトキシ）エチル〕フェノキク〕メチル
〕オキサゾリジン 実施例３よシの′ＬＯＩの２−フェニル−３−イソプロ
ピル−５−［’４−（（２−ヒドロキシエチル）フェノ
キシ〕メチル〕オキサゾリジンを１５ｄのＤＭＳＯ中に
溶解しそして１７８Ｉのｔ−ＢｕＯＫ を含む１５ａ
ｌのＤＭＳＯを加えた。溶液をＸ 時間攪拌しそしてα
６４１のり０ロメチルシクロプロパンを加えた。１６時
間攪拌の後頁ｉＣ（Ｌ ２０１のクロロメチルシクロ１
１６時間連続攪拌し、最後の増分の１１０１のｔ−Ｂｕ
ＯＫ を加えそして８時間連続攪拌し九〇反応混合物
を１５０−の水中に入れて急冷しそして２０−のトルエ
ンを用いて生成物を２度抽出した。減圧下での溶媒除去
により２．２５１の黄色油が得られた。収率は理論値の
９４％である。
シクロプロピルメトキシ）エチル〕フェノキク〕メチル
〕オキサゾリジン 実施例３よシの′ＬＯＩの２−フェニル−３−イソプロ
ピル−５−［’４−（（２−ヒドロキシエチル）フェノ
キシ〕メチル〕オキサゾリジンを１５ｄのＤＭＳＯ中に
溶解しそして１７８Ｉのｔ−ＢｕＯＫ を含む１５ａ
ｌのＤＭＳＯを加えた。溶液をＸ 時間攪拌しそしてα
６４１のり０ロメチルシクロプロパンを加えた。１６時
間攪拌の後頁ｉＣ（Ｌ ２０１のクロロメチルシクロ１
１６時間連続攪拌し、最後の増分の１１０１のｔ−Ｂｕ
ＯＫ を加えそして８時間連続攪拌し九〇反応混合物
を１５０−の水中に入れて急冷しそして２０−のトルエ
ンを用いて生成物を２度抽出した。減圧下での溶媒除去
により２．２５１の黄色油が得られた。収率は理論値の
９４％である。
実施例５
１−（４−ｉ’ ２−（シクロプロピルメトキシ）エチ
ル〕フェノキシ）−５−（（１−メｆルエチル）アミノ
シー２−プロパツール 実施例４よりの１２５Ｉの２−フェニル−３−インプロ
ピル−５−（Ｃ４−（２−（シクロプロピルメトキシ）
エチル〕フェノキシ〕メチル〕オキサゾリジンを１０ゴ
のイソプロパツールと１０ｄの５％塩酸水溶液との混合
物中に溶解した０室温にて１６時間攪拌した。イソプロ
パツールを減圧下で除去しそして３０−の１％塩酸を加
える。水相を１５ｍのトルエンで洗浄しその後塩基性に
しそして１０−のトルエンを用いて二度抽出し九。減圧
下での溶媒除去の後ＬＳＩの白色固体が得られた（ベー
タキソロール塩基の粗収＄７４％）。ベータキソロール
塩基を、トルエンへの溶解及びイソプロパツール中の１
当量の塩酸を用いての処理によってその塩酸塩に変換し
た。減圧下でのイソプロパツールの除去及びトルエン溶
液の冷却によシペータキソロールの塩酸塩が得られた。
ル〕フェノキシ）−５−（（１−メｆルエチル）アミノ
シー２−プロパツール 実施例４よりの１２５Ｉの２−フェニル−３−インプロ
ピル−５−（Ｃ４−（２−（シクロプロピルメトキシ）
エチル〕フェノキシ〕メチル〕オキサゾリジンを１０ゴ
のイソプロパツールと１０ｄの５％塩酸水溶液との混合
物中に溶解した０室温にて１６時間攪拌した。イソプロ
パツールを減圧下で除去しそして３０−の１％塩酸を加
える。水相を１５ｍのトルエンで洗浄しその後塩基性に
しそして１０−のトルエンを用いて二度抽出し九。減圧
下での溶媒除去の後ＬＳＩの白色固体が得られた（ベー
タキソロール塩基の粗収＄７４％）。ベータキソロール
塩基を、トルエンへの溶解及びイソプロパツール中の１
当量の塩酸を用いての処理によってその塩酸塩に変換し
た。減圧下でのイソプロパツールの除去及びトルエン溶
液の冷却によシペータキソロールの塩酸塩が得られた。
この固体をアセトンｓ ４ ｔｘｌ／ Ｉ より２度
、２度目には活性炭処理を伴って再結晶すると、１１１
．５−１１２．５℃の融点を有する白色結晶性固体が与
えられる。
、２度目には活性炭処理を伴って再結晶すると、１１１
．５−１１２．５℃の融点を有する白色結晶性固体が与
えられる。
特許出願人 トーカン ケミカル リミティッドほ
か１名
か１名
Claims (11)
- （１）一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼ （IV） （式中、Ｒ＾１はアリール基、置換アリール基、炭素原
子数２ないし１１の直鎖または枝分れアルキル基を表わ
し、そしてＲ、ｎ及びｍは下記に与えられた定義を有す
る。）で表わされる化合物を酸加水分解に受けさせ、そ
して必要ならばそれよりの所望の薬学的に容認できる塩
を本来公知の方法によってそれより製造することを特徴
とする、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは２ないし５の整数を表わし、ｎは１ないし
４の整数を表わし、そしてＲは炭素原子数３もしくは４
の枝分れアルキル基または炭素原子数３もしくは４のシ
クロアルキル基を表わす）で表わされるフェノールエー
テルまたは薬学的に容認できるその塩の製造方法。 - （２）Ｒは２−プロピル基を表わし、ｍは２を表わし、
ｎは１を表わしそしてＲ＾１はフェニル基、低級アルキ
ル置換フェニル基、または炭素原子数２ないし１１の直
鎖もしくは枝分れアルキル基を表わすことをさらに特徴
とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 - （３）Ｒ＾１はフェニル基を表わすことをさらに特徴と
する特許請求の範囲第２項記載の方法。 - （４）式IVで表わされる化合物は、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされる化合物を一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素原子、臭素原
子または沃素原子を表わす。）で表わされるハロゲン化
シクロアルキルカルビニルと塩基性条件の下反応させる
ことによって製造することをさらに特徴とする特許請求
の範囲第１項ないし第３項のうちいずれか一項記載の方
法。 - （５）式IIIで表わされる化合物は、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされる化合物を式Ｒ＾１−ＣＨＯ（式中Ｒ＾１は
アリール基、置換アリール基、または炭素原子数２ない
し１１の直鎖もしくは枝分れアルキル基を表わす。）で
表わされるアルデヒドと反応させることによって製造す
ることをさらに特徴とする特許請求の範囲第４項記載の
方法。 - （６）式IIで表わされる化合物は、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる化合物を第一アミンＲ・ＮＨ＿２（式中Ｒ
は炭素原子数３もしくは４の枝分れアルキル基または炭
素原子数３もしくは４のシクロアルキル基を表わす。）
と反応させることによって製造することをさらに特徴と
する特許請求の範囲第５項記載の方法。 - （７）式 I で表わされる化合物はｐ−ヒドロキシフェ
ネチルアルコールとエピハロヒドリンとの塩基性条件下
での反応によって製造することを特徴とする特許請求の
範囲第６項記載の方法。 - （８）一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼ （IV） （式中、Ｒは炭素原子数３もしくは４の枝分れアルキル
基または炭素原子数３もしくは４のシクロアルキル基を
表わし、Ｒ＾１はアリール基、置換アリール基、炭素原
子数２ないし１１の直鎖または枝分れアルキル基を表わ
し、ｍは２ないし５の整数を表わし、そしてｎは１ない
し４の整数を表わす。）で表わされる構造であることを
特徴とするオキサゾリジンフェノールエーテル。 - （９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる構造であることを特徴とするオキサゾリジ
ンフェノールエーテル。 - （１０）一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒは炭素原子数３もしくは４の枝分れアルキル
基または炭素原子数３もしくは４のシクロアルキル基を
表わし、Ｒ＾１はアリール基、置換アリール基、炭素原
子数２ないし１１の直鎖または枝分れアルキル基を表わ
す。）で表わされる構造であることを特徴とするオキサ
ゾリジンフェノールアルコール化合物。 - （１１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる構造であることを特徴とするオキサゾリジ
ンフェノールアルコール化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000473827A CA1265523A (en) | 1984-08-21 | 1985-02-07 | Preparation of phenol ethers using cyclic intermediates |
| DE19853541610 DE3541610A1 (de) | 1985-02-07 | 1985-11-25 | Gehaeusegurt |
| DE8533142U DE8533142U1 (ja) | 1985-02-07 | 1985-11-25 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6207694A Division JPH0797373A (ja) | 1994-03-07 | 1994-03-07 | フェノールエーテルの製造のための環状中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62212354A true JPS62212354A (ja) | 1987-09-18 |
| JPH0662519B2 JPH0662519B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=37877040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61052327A Expired - Lifetime JPH0662519B2 (ja) | 1985-02-07 | 1986-03-10 | 環状中間体を用いたフエノ−ルエ−テルの製法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4760182A (ja) |
| EP (1) | EP0223944A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0662519B2 (ja) |
| BE (1) | BE904316A (ja) |
| CH (1) | CH670637A5 (ja) |
| DE (3) | DE8533142U1 (ja) |
| ES (3) | ES8609190A1 (ja) |
| FI (1) | FI91751C (ja) |
| FR (1) | FR2576896B1 (ja) |
| IT (1) | IT1191991B (ja) |
| NL (1) | NL8600605A (ja) |
| SE (1) | SE465461B (ja) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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