JPH0550517B2 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
本発明は、1,2,3,4,4a,10a−ヘキサ
ヒドロジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕−ジオキシン
−4−オールおよびその治療学的用途に係る。特
に、新規化合物は式() (式中、R1はH、ハロゲンまたは直鎖状もしく
は分枝鎖C1〜C3アルコキシまたはアルキル基で
あり、R2,R3およびR4は夫々直鎖状もしくは分
枝鎖C1〜C4アルキル基であるかまたはR2および
R3がそれらが結合している窒素原子とともに飽
和へテロ環基を形成し、Zは直鎖状もしくは分枝
鎖C1〜C6アルキレン基であり、X-はアニオン好
ましくはハロゲンイオンである) を有する。 直鎖状もしくは分枝鎖C1〜C6アルキルとは、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルお
よびヘキシル基を指す。R4の場合メチル基が好
ましく、Zはエチル基、R2およびR3はイソプロ
ピルが好ましい。 NR2R3で表わされる飽和ヘテロ環基とは、モ
ルホリノ、ピペリジノまたはピロリジノ基を指
す。 ハロゲンアニオンとはCl-,Br-またはI-を指
し、ブロムイオンが好ましい。 式()の化合物は、次の反応に従つて製造さ
れうる。 (a) 式() (式中、R1は前記と同義である) のアルコールを式 (式中、R2,R3およびZは前記と同義であり、
Halはハロゲンである) のハロアルキルアミンと通常の条件下好ましくは
塩基の存在下で反応させる。例えば、NaH,t
−BuOKまたはアルカリ金属アルコレートの存在
下で不活性有機溶媒中で実施されうるが、このエ
ーテル化反応を、溶媒なしに或いはベンゼンまた
はトルエンのような溶媒中で濃水酸化ナトリウム
水溶液および相転移触媒の存在下で行うことが好
ましい。 (b) 上記で得られた式() のアミンを式X−R4(式中、R4は前記と同義であ
り、Xは反応後アニオンX-を形成する基好まし
くはハロゲンである) と通常の条件下で反応させる。 所望により、こうして得られた化合物のアニオ
ンX-を、文献記載の公知の方法に従つて別の適
当なアニオン(X-)で交換してもよい。 式()の化合物は本出願人の知る限り、各種
化合物、特に治療効果を有する各種化合物の合成
の中間体として有用な新規化合物である。これら
の化合物は2段階で製造される。 (a) 塩基の存在下で3−ハロシクロヘキセンとオ
ルトヒドロキシベンズアルデヒドとを反応させ
る。 (b) 次いで、得られた化合物を過酸、強塩基の順
に作用させ、続いてメチルアミンで処理して環
化する。 工程(a)を3−ブロモシクロヘキセンを用いて行
う場合、アセトン中で炭酸カリウムの存在下室温
で行うことが好ましい。工程(b)は例えば、メタク
ロロ過安息香酸をジクロロメタンのような塩素化
溶媒中で作用させ、次いで反応媒体を水酸化アル
カリ金属の濃厚溶液で処理し、溶媒を除去後の混
合物をアルコール性溶液中のメチルアミンで処理
する。 式()の第4級アンモニウム化合物は薬理活
性、特に強力な鎮痙活性を有する。従つて、本発
明は活性成分として式()の化合物の少なくと
も1種を含有する薬剤組成物にも係る。これらの
薬剤組成物はヒトの治療、特に痙攣症状の治療に
有用である。 下記実施例に、本発明化合物の製造例および数
種の化合物に行つた薬理テストの結果を示す。 実施例 1 1,2,3,4,4a,10a−ヘキサヒドロジベ
ンゾ〔b,e〕〔1,4〕−ジオキシン−4−オ
ール 10容量の反応器に、サリチルアルデヒド
633.4g(5.19モル)、アセトン5および炭酸カ
リウム717.3gを導入し、混合物を室温で撹拌し
ながら放置した。 フエノラートを沈殿後、3−ブロモシクロヘキ
セン836g(5.19モル)をすばやく滴下し、混合
物を2.5時間還流させた。無機塩を過して除去
し、溶媒を蒸発させた後、残渣をエチルエーテル
にとり、10%苛性ソーダ、水の順に洗浄し、エー
テル層をNa2SO4で乾燥させた。過し、エーテ
ルを除去したところ、3−(2−ホルミルフエノ
キシ)シクロヘキセン975gが得られた。 このものを直接次の工程に使用した。 第2工程では、氷浴上の10容量の反応器に、
メタクロロ過安息香酸2159g(12.5モル)および
ジクロロメタン5を導入した。次いでジクロロ
メタン1に溶解させた上記化合物975gを滴下
し、温度を30℃以下に保ちながら反応を1時間継
続させた。形成された酸を別し、液を再び反
応器に導入した。温度を30℃以下に保ちながら、
50%(12.5M)苛性ソーダ溶液1000gを滴下し
た。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで有機
層を分離し、水洗し、Na2SO4で乾燥した後、
過した。溶媒を蒸発させ、濃縮物を無水エタノー
ル1とメチルアミンの33%アルコール性溶液
0.5とにとり、混合物を3時間還流させた。エ
タノール蒸発後、残渣をエチルエーテルにとり、
溶液を水洗、Na2SO4で乾燥、過後、濃縮乾固
させた。ペンタンを添加すると、標記化合物が晶
出した。 こうして、融点81−82℃の生成物587.15gが得
られた。生成物の元素分析値は次のとおりであつ
た。 C% H% 理論値 69.88 6.84 重測値 69.84 6.85 実施例 2 9−メトキシ−1,2,3,4,4a,10a−ヘ
キサヒドロジベンゾ−〔b,e〕〔1,4〕ジオ
キシン−4−オール 出発物質として2−ヒドロキシ−3−メトキシ
ベンズアルデヒド64gを使用した以外は実施例1
と同様にして、6.5Paの圧力下での沸点が225℃の
標記化合物29gを得た。生成物の元素分析値は次
のとおりであつた。 C% H% 理論値 66.08 6.82 実測値 65.99 6.83 実施例 3 4−(2−モルフオリノエトキシ)−1,2,
3,4,4a,10a−ヘキサヒドロジベンゾ
〔b,e〕〔1,4〕−ジオキシン 10容量の反応器に、50%苛性ソーダ溶液6
Kg、実施例1のアルコール1150g(5.576モル)、
4−(2−クロロエチル)モルフオリン塩酸塩986
g(5.3モル)およびクラウンエーテル18−クラ
ウン−6−(1,4,7,10,13,16−ヘキサオ
キサシクロオクタデカン)0.5gを導入した。次
いで混合物を120℃で5時間撹拌した。冷却後混
合物をエーテルで抽出し、抽出物を水洗、
Na2SO4で乾燥、過した。溶媒を蒸発させ、、
生成物を真空蒸留した。こうして、65Paの圧力
下での沸点が180℃の標記化合物1330gを得た。
生成物の元素分析値は次のとおりであつた。 C% H% N% 理論値 67.69 7.89 4.38 実測値 67.70 8.12 4.35 実施例 4 4−(2−モルフオリノエトキシ)−9−メトキ
シ−1,2,3,4,4a,10a−ヘキサヒドロ
ジベンゾ−〔b,e〕〔1,4〕ジオキシン 出発物質として実施例2のアルコール10g
(0.042モル)および4−(2−クロロエチル)モ
ルフオリノ塩酸塩9g(0.038モル)を使用した
以外は実施例3と同様にして、65Paの圧力下で
の沸点が192−195℃の標記化合物7.4gを得た。
生成物の元素分析値は次のとおりであつた。 C% H% N% 理論値 65.31 7.79 4.01 実測値 64.98 7.80 3.97 実施例 5 4−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−
1,2,3,4,4a,10a−ヘキサヒドロジベ
ンゾ−〔b,e〕〔1,4〕ジオキシン 出発物質として実施例1のアルコール12.4g
(0.06モル)および1−クロロ−2−ジイソプロ
ピルアミノエタン塩酸塩10g(0.05モル)を使用
した以外は実施例3と同様にして、融点63.4℃の
標記化合物13.7gを得た。生成物の元素分析値は
次のとおりであつた。 C% H% N% 理論値 72.03 9.37 4.20 実測値 72.04 9.31 4.19 実施例 6 4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−1,
2,3,4,4a,10a−ヘキサヒドロジベンゾ
−〔b,e〕〔1,4〕ジオキシン 出発物質として実施例1のアルコール10g
(0.048モル)および3−ジメチルアミノ−1−ク
ロロプロパン塩酸塩6.6g(0.042モル)を使用す
る以外は実施例5と同様にして、1.33Paの圧力下
での沸点が165℃の標記化合物6.3gを得た。生成
物の元素分析値は次のとおりであつた。 C% H% N% 理論値 70.07 8.65 4.81 実測値 68.93 8.78 4.76 実施例 7 4−(2,2−ジメチル−3−ジメチルアミノ
プロポキシ)−1,2,3,4,4a,10a−ヘ
キサヒドロジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジオ
キシン 出発物質として実施例1のアルコール10g
(0.048モル)および1−クロロ−2,2−ジメチ
ル−3−ジメチルアミノプロパン塩酸塩8.6g
(0.046モル)を使用した以外は実施例5と同様に
して、6.5Paの圧力下での沸点が135℃の標記化合
物8.6gを得た。生成物の元素分析値は次のとお
りであつた。 C% H% N% 理論値 71.44 9.15 4.38 実測値 71.57 9.18 4.31 実施例 8 N−{2−(1,2,3,4,4a,10a−ヘキサ
ヒドロジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジオキシ
ン−4−イルオキシ)エチル}−N−メチルモ
ルフオリニウム臭化物 オートクレーブ中で実施例3のアミノエーテル
900g(2.82モル)をアセトン3に溶解させ、
臭化メチル535.6g(5.64モル)を添加した。結
晶化が始まつた後、混合物を室温で2時間撹拌し
た。過し、アセトンで洗浄後、、形成された固
体を石油エーテルに再懸濁させ、撹拌、過、真
空乾燥し、次いで最少量のジイソプロピルエーテ
ル/イソプロパノール(7:3)混合物で再結晶
させた。こうして融点155℃の標記化合物1000g
を得た。生成物の元素分析値は次のとおりであつ
た。 C% H% N% 理論値 55.07 6.81 3.38 実測値 55.40 6.80 3.37 実施例 9 N−{2−(9−メトキシ−1,2,3,4,4a,
10a−ヘキサヒドロジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジオキシン−4−イルオキシ)エチル}−N−メチ
ルモルフオリニウム臭化物 出発物質として実施例4のアミノエーテル3.5
g(0.01モル)を使用した以外は実施例8と同様
に実施し、臭化メチルを作用させた後、融点
167.1℃の標記化合物3.3gを得た。生成物の元素
分析値は次のとおりであつた。 C% H% N% 理論値 54.06 6.81 3.15 実測値 53.89 6.90 3.13 実施例 10 N−{2−(1,2,3,4,4a,10a−ヘキサ
ヒドロジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジオキシ
ン−4−イルオキシ)−エチル}−N−メチル−
N,N−ジイソプロピルアンモニウム臭化物 出発物質として実施例5のアミノエーテル5.6
g(0.017モル)を使用した以外は実施例8と同
様にして、融点155.5℃の標記化合物4.5gを得
た。生成物の元素分析値は次のとおりであつた。 C% H% N% 理論値 58.87 8.00 3.27 実測値 58.06 8.15 3.21 実施例 11 N−{2−(1,2,3,4,4a,10a−ヘキサ
ヒドロジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジオキシ
ン−4−イルオキシ)−エチル}−N−メチルモ
ルフオリニウムヨウ化物 出発物質として実施例3の化合物600g(1.88
モル)およびヨウ化メチル537.4g(3.76モル)
を使用した以外は実施例8と同様にして、融点
162℃の標記化合物561gを得た。 式()の第4級アンモニウム化合物の薬理活
性を慣用の分子薬理学的方法を用いてインビドロ
て調べたところ、前記化合物が有用な鎮痙活性を
有することが知見された。抗コリン活性に対し
て、アセチルコリンを作用物質として、ラツト空
腸を生物学的作働体として使用した。抗ヒスタミ
ン活性およびBaCl2誘発膜透過性に対する抑制活
性に対しては夫々ヒスタミンおよびBaCl2を使用
し、モルモツト回腸を生物学的作働体として使用
した。バン ロツサム(VAN ROSSUM)〔ア
ーク.イント.フアーマコデイン(Arch.int.
Pharmacodyn.)143,299−330(1963)〕の方法
に従つて計測した、被験物質のpA2値を下記表に
示す。
ヒドロジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕−ジオキシン
−4−オールおよびその治療学的用途に係る。特
に、新規化合物は式() (式中、R1はH、ハロゲンまたは直鎖状もしく
は分枝鎖C1〜C3アルコキシまたはアルキル基で
あり、R2,R3およびR4は夫々直鎖状もしくは分
枝鎖C1〜C4アルキル基であるかまたはR2および
R3がそれらが結合している窒素原子とともに飽
和へテロ環基を形成し、Zは直鎖状もしくは分枝
鎖C1〜C6アルキレン基であり、X-はアニオン好
ましくはハロゲンイオンである) を有する。 直鎖状もしくは分枝鎖C1〜C6アルキルとは、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルお
よびヘキシル基を指す。R4の場合メチル基が好
ましく、Zはエチル基、R2およびR3はイソプロ
ピルが好ましい。 NR2R3で表わされる飽和ヘテロ環基とは、モ
ルホリノ、ピペリジノまたはピロリジノ基を指
す。 ハロゲンアニオンとはCl-,Br-またはI-を指
し、ブロムイオンが好ましい。 式()の化合物は、次の反応に従つて製造さ
れうる。 (a) 式() (式中、R1は前記と同義である) のアルコールを式 (式中、R2,R3およびZは前記と同義であり、
Halはハロゲンである) のハロアルキルアミンと通常の条件下好ましくは
塩基の存在下で反応させる。例えば、NaH,t
−BuOKまたはアルカリ金属アルコレートの存在
下で不活性有機溶媒中で実施されうるが、このエ
ーテル化反応を、溶媒なしに或いはベンゼンまた
はトルエンのような溶媒中で濃水酸化ナトリウム
水溶液および相転移触媒の存在下で行うことが好
ましい。 (b) 上記で得られた式() のアミンを式X−R4(式中、R4は前記と同義であ
り、Xは反応後アニオンX-を形成する基好まし
くはハロゲンである) と通常の条件下で反応させる。 所望により、こうして得られた化合物のアニオ
ンX-を、文献記載の公知の方法に従つて別の適
当なアニオン(X-)で交換してもよい。 式()の化合物は本出願人の知る限り、各種
化合物、特に治療効果を有する各種化合物の合成
の中間体として有用な新規化合物である。これら
の化合物は2段階で製造される。 (a) 塩基の存在下で3−ハロシクロヘキセンとオ
ルトヒドロキシベンズアルデヒドとを反応させ
る。 (b) 次いで、得られた化合物を過酸、強塩基の順
に作用させ、続いてメチルアミンで処理して環
化する。 工程(a)を3−ブロモシクロヘキセンを用いて行
う場合、アセトン中で炭酸カリウムの存在下室温
で行うことが好ましい。工程(b)は例えば、メタク
ロロ過安息香酸をジクロロメタンのような塩素化
溶媒中で作用させ、次いで反応媒体を水酸化アル
カリ金属の濃厚溶液で処理し、溶媒を除去後の混
合物をアルコール性溶液中のメチルアミンで処理
する。 式()の第4級アンモニウム化合物は薬理活
性、特に強力な鎮痙活性を有する。従つて、本発
明は活性成分として式()の化合物の少なくと
も1種を含有する薬剤組成物にも係る。これらの
薬剤組成物はヒトの治療、特に痙攣症状の治療に
有用である。 下記実施例に、本発明化合物の製造例および数
種の化合物に行つた薬理テストの結果を示す。 実施例 1 1,2,3,4,4a,10a−ヘキサヒドロジベ
ンゾ〔b,e〕〔1,4〕−ジオキシン−4−オ
ール 10容量の反応器に、サリチルアルデヒド
633.4g(5.19モル)、アセトン5および炭酸カ
リウム717.3gを導入し、混合物を室温で撹拌し
ながら放置した。 フエノラートを沈殿後、3−ブロモシクロヘキ
セン836g(5.19モル)をすばやく滴下し、混合
物を2.5時間還流させた。無機塩を過して除去
し、溶媒を蒸発させた後、残渣をエチルエーテル
にとり、10%苛性ソーダ、水の順に洗浄し、エー
テル層をNa2SO4で乾燥させた。過し、エーテ
ルを除去したところ、3−(2−ホルミルフエノ
キシ)シクロヘキセン975gが得られた。 このものを直接次の工程に使用した。 第2工程では、氷浴上の10容量の反応器に、
メタクロロ過安息香酸2159g(12.5モル)および
ジクロロメタン5を導入した。次いでジクロロ
メタン1に溶解させた上記化合物975gを滴下
し、温度を30℃以下に保ちながら反応を1時間継
続させた。形成された酸を別し、液を再び反
応器に導入した。温度を30℃以下に保ちながら、
50%(12.5M)苛性ソーダ溶液1000gを滴下し
た。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで有機
層を分離し、水洗し、Na2SO4で乾燥した後、
過した。溶媒を蒸発させ、濃縮物を無水エタノー
ル1とメチルアミンの33%アルコール性溶液
0.5とにとり、混合物を3時間還流させた。エ
タノール蒸発後、残渣をエチルエーテルにとり、
溶液を水洗、Na2SO4で乾燥、過後、濃縮乾固
させた。ペンタンを添加すると、標記化合物が晶
出した。 こうして、融点81−82℃の生成物587.15gが得
られた。生成物の元素分析値は次のとおりであつ
た。 C% H% 理論値 69.88 6.84 重測値 69.84 6.85 実施例 2 9−メトキシ−1,2,3,4,4a,10a−ヘ
キサヒドロジベンゾ−〔b,e〕〔1,4〕ジオ
キシン−4−オール 出発物質として2−ヒドロキシ−3−メトキシ
ベンズアルデヒド64gを使用した以外は実施例1
と同様にして、6.5Paの圧力下での沸点が225℃の
標記化合物29gを得た。生成物の元素分析値は次
のとおりであつた。 C% H% 理論値 66.08 6.82 実測値 65.99 6.83 実施例 3 4−(2−モルフオリノエトキシ)−1,2,
3,4,4a,10a−ヘキサヒドロジベンゾ
〔b,e〕〔1,4〕−ジオキシン 10容量の反応器に、50%苛性ソーダ溶液6
Kg、実施例1のアルコール1150g(5.576モル)、
4−(2−クロロエチル)モルフオリン塩酸塩986
g(5.3モル)およびクラウンエーテル18−クラ
ウン−6−(1,4,7,10,13,16−ヘキサオ
キサシクロオクタデカン)0.5gを導入した。次
いで混合物を120℃で5時間撹拌した。冷却後混
合物をエーテルで抽出し、抽出物を水洗、
Na2SO4で乾燥、過した。溶媒を蒸発させ、、
生成物を真空蒸留した。こうして、65Paの圧力
下での沸点が180℃の標記化合物1330gを得た。
生成物の元素分析値は次のとおりであつた。 C% H% N% 理論値 67.69 7.89 4.38 実測値 67.70 8.12 4.35 実施例 4 4−(2−モルフオリノエトキシ)−9−メトキ
シ−1,2,3,4,4a,10a−ヘキサヒドロ
ジベンゾ−〔b,e〕〔1,4〕ジオキシン 出発物質として実施例2のアルコール10g
(0.042モル)および4−(2−クロロエチル)モ
ルフオリノ塩酸塩9g(0.038モル)を使用した
以外は実施例3と同様にして、65Paの圧力下で
の沸点が192−195℃の標記化合物7.4gを得た。
生成物の元素分析値は次のとおりであつた。 C% H% N% 理論値 65.31 7.79 4.01 実測値 64.98 7.80 3.97 実施例 5 4−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−
1,2,3,4,4a,10a−ヘキサヒドロジベ
ンゾ−〔b,e〕〔1,4〕ジオキシン 出発物質として実施例1のアルコール12.4g
(0.06モル)および1−クロロ−2−ジイソプロ
ピルアミノエタン塩酸塩10g(0.05モル)を使用
した以外は実施例3と同様にして、融点63.4℃の
標記化合物13.7gを得た。生成物の元素分析値は
次のとおりであつた。 C% H% N% 理論値 72.03 9.37 4.20 実測値 72.04 9.31 4.19 実施例 6 4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−1,
2,3,4,4a,10a−ヘキサヒドロジベンゾ
−〔b,e〕〔1,4〕ジオキシン 出発物質として実施例1のアルコール10g
(0.048モル)および3−ジメチルアミノ−1−ク
ロロプロパン塩酸塩6.6g(0.042モル)を使用す
る以外は実施例5と同様にして、1.33Paの圧力下
での沸点が165℃の標記化合物6.3gを得た。生成
物の元素分析値は次のとおりであつた。 C% H% N% 理論値 70.07 8.65 4.81 実測値 68.93 8.78 4.76 実施例 7 4−(2,2−ジメチル−3−ジメチルアミノ
プロポキシ)−1,2,3,4,4a,10a−ヘ
キサヒドロジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジオ
キシン 出発物質として実施例1のアルコール10g
(0.048モル)および1−クロロ−2,2−ジメチ
ル−3−ジメチルアミノプロパン塩酸塩8.6g
(0.046モル)を使用した以外は実施例5と同様に
して、6.5Paの圧力下での沸点が135℃の標記化合
物8.6gを得た。生成物の元素分析値は次のとお
りであつた。 C% H% N% 理論値 71.44 9.15 4.38 実測値 71.57 9.18 4.31 実施例 8 N−{2−(1,2,3,4,4a,10a−ヘキサ
ヒドロジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジオキシ
ン−4−イルオキシ)エチル}−N−メチルモ
ルフオリニウム臭化物 オートクレーブ中で実施例3のアミノエーテル
900g(2.82モル)をアセトン3に溶解させ、
臭化メチル535.6g(5.64モル)を添加した。結
晶化が始まつた後、混合物を室温で2時間撹拌し
た。過し、アセトンで洗浄後、、形成された固
体を石油エーテルに再懸濁させ、撹拌、過、真
空乾燥し、次いで最少量のジイソプロピルエーテ
ル/イソプロパノール(7:3)混合物で再結晶
させた。こうして融点155℃の標記化合物1000g
を得た。生成物の元素分析値は次のとおりであつ
た。 C% H% N% 理論値 55.07 6.81 3.38 実測値 55.40 6.80 3.37 実施例 9 N−{2−(9−メトキシ−1,2,3,4,4a,
10a−ヘキサヒドロジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジオキシン−4−イルオキシ)エチル}−N−メチ
ルモルフオリニウム臭化物 出発物質として実施例4のアミノエーテル3.5
g(0.01モル)を使用した以外は実施例8と同様
に実施し、臭化メチルを作用させた後、融点
167.1℃の標記化合物3.3gを得た。生成物の元素
分析値は次のとおりであつた。 C% H% N% 理論値 54.06 6.81 3.15 実測値 53.89 6.90 3.13 実施例 10 N−{2−(1,2,3,4,4a,10a−ヘキサ
ヒドロジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジオキシ
ン−4−イルオキシ)−エチル}−N−メチル−
N,N−ジイソプロピルアンモニウム臭化物 出発物質として実施例5のアミノエーテル5.6
g(0.017モル)を使用した以外は実施例8と同
様にして、融点155.5℃の標記化合物4.5gを得
た。生成物の元素分析値は次のとおりであつた。 C% H% N% 理論値 58.87 8.00 3.27 実測値 58.06 8.15 3.21 実施例 11 N−{2−(1,2,3,4,4a,10a−ヘキサ
ヒドロジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジオキシ
ン−4−イルオキシ)−エチル}−N−メチルモ
ルフオリニウムヨウ化物 出発物質として実施例3の化合物600g(1.88
モル)およびヨウ化メチル537.4g(3.76モル)
を使用した以外は実施例8と同様にして、融点
162℃の標記化合物561gを得た。 式()の第4級アンモニウム化合物の薬理活
性を慣用の分子薬理学的方法を用いてインビドロ
て調べたところ、前記化合物が有用な鎮痙活性を
有することが知見された。抗コリン活性に対し
て、アセチルコリンを作用物質として、ラツト空
腸を生物学的作働体として使用した。抗ヒスタミ
ン活性およびBaCl2誘発膜透過性に対する抑制活
性に対しては夫々ヒスタミンおよびBaCl2を使用
し、モルモツト回腸を生物学的作働体として使用
した。バン ロツサム(VAN ROSSUM)〔ア
ーク.イント.フアーマコデイン(Arch.int.
Pharmacodyn.)143,299−330(1963)〕の方法
に従つて計測した、被験物質のpA2値を下記表に
示す。
【表】
【表】
これらの結果から、本発明化合物が有用な鎮痙
作用を有することが示される。化合物No.8は使用
した3種の作用物質に対して同等の活性を有す
る。またこれら化合物の毒性は極めて低い。640
mg/Kgをマウスに経口投与した場合死に至つた例
は認められなかつた。従つて、LD50(経口)は2
g/Kg以上と推定される。 本発明化合物を、ヒトまたは動物の全ての臓器
の痙攣状態の治療に使用することができる。慣用
の薬剤賦形剤と組合せて、本発明化合物は1日投
与量0.1〜15mg/Kgで経腸的または非経口的に投
与される。ただし、投与量は投与方法により変更
されうる。ヒトの治療の場合1日あたり10〜1000
mgの量が投与されるが投与方法は経口投与が好ま
しい。 化合物またはその塩を適当な補助剤と混合、
圧縮してピル、錠剤等の固体投与単位に形成する
か、またはカプセルに加工する。適当な液体を用
いて化合物を溶液、懸濁液または乳濁液の形態の
注射剤または経口剤として適用してもよい。 式の化合物はキラルなど炭素原子を有してい
るので、ラセミ混合物も個々の光学的エナンチオ
マーも存在しうる。ラセミ混合物および個々の光
学的エナンチオマーも本発明化合物に包含され
る。個々の光学的エナンチオマーは、慣用の方法
でラセミ混合物を分割するか、または光学的に活
性な出発生成物を用いて直接製造されうる。
作用を有することが示される。化合物No.8は使用
した3種の作用物質に対して同等の活性を有す
る。またこれら化合物の毒性は極めて低い。640
mg/Kgをマウスに経口投与した場合死に至つた例
は認められなかつた。従つて、LD50(経口)は2
g/Kg以上と推定される。 本発明化合物を、ヒトまたは動物の全ての臓器
の痙攣状態の治療に使用することができる。慣用
の薬剤賦形剤と組合せて、本発明化合物は1日投
与量0.1〜15mg/Kgで経腸的または非経口的に投
与される。ただし、投与量は投与方法により変更
されうる。ヒトの治療の場合1日あたり10〜1000
mgの量が投与されるが投与方法は経口投与が好ま
しい。 化合物またはその塩を適当な補助剤と混合、
圧縮してピル、錠剤等の固体投与単位に形成する
か、またはカプセルに加工する。適当な液体を用
いて化合物を溶液、懸濁液または乳濁液の形態の
注射剤または経口剤として適用してもよい。 式の化合物はキラルなど炭素原子を有してい
るので、ラセミ混合物も個々の光学的エナンチオ
マーも存在しうる。ラセミ混合物および個々の光
学的エナンチオマーも本発明化合物に包含され
る。個々の光学的エナンチオマーは、慣用の方法
でラセミ混合物を分割するか、または光学的に活
性な出発生成物を用いて直接製造されうる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 (式中、R1はHであるかまたは直鎖もしくは分
枝鎖C1〜C3アルコキシまたはアルキル基であり、
R2,R3およびR4は別個に直鎖もしくは分枝鎖C1
〜C4アルキル基であるかまたはR2およびR3がR2
およびR3が結合している窒素原子と共にモルホ
リノ、ピペリジノもしくはピロリジノ基を形成
し、Zは直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキレン
基であり、X-はアニオン好ましくはハロゲンイ
オンである) を有する化合物。 2 Zが−CH2−CH2−である特許請求の範囲第
1項に記載の化合物。 3 R2およびR3がイソプロピル基である特許請
求の範囲第1項に記載の化合物。 4 【式】がモルホリノ基である特許請求の 範囲第1項に記載の化合物。 5 R4がメチル基である特許請求の範囲第1項
に記載の化合物。 6 X-がBr-である特許請求の範囲第1項に記
載の化合物。 7 式 (式中、R1はHであるかまたは直鎖もしくは分
枝鎖C1〜C3アルコキシまたはアルキル基であり、
R2,R3およびR4は別個に直鎖もしくは分枝鎖C1
〜C4アルキル基であるかまたはR2およびR3がR2
およびR3が結合している窒素原子と共にモルホ
リノ、ピペリジノもしくはピロリジノ基を形成
し、Zは直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキレン
基であり、X-はアニオン好ましくはハロゲンイ
オンである)を有する化合物の少なくとも1種
を、慣用の薬学的補助剤の1種もしくはそれ以上
とともに含むことを特徴とする鎮痙性薬剤組成
物。 8 活性成分として式 の化合物を含む特許請求の範囲第7項に記載の薬
剤組成物。 9 式 (式中、R1はHであるかまたは直鎖もしくは分
枝鎖C1〜C3アルコキシまたはアルキル基であり、
R2,R3およびR4は別個に直鎖もしくは分枝鎖C1
〜C4アルキル基であるかまたはR2およびR3がR2
およびR3が結合している窒素原子と共にモルホ
リノ、ピペリジノもしくはピロリジノ基を形成
し、Zは直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキレン
基であり、X-はアニオン好ましくはハロゲンイ
オンである)を有する化合物の製造方法であつ
て、式 (式中、R1は前記と同義である)のアルコール
を、式 (式中、R2,R3およびZは前記と同義であり、
Halはハロゲンを表わす)のハロアルキルアミン
と好ましくは塩基の存在下で処理して式 のアミンを得た後、このアミンを式 X−R4 (式中、Xは反応後アニオンX-を形成する基好
ましくはハロゲンを表わし、R4は前記と同義で
ある)の化合物と反応させることを特徴とする方
法。
Applications Claiming Priority (2)
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FR8411174 | 1984-07-13 |
Publications (2)
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JPS6156177A JPS6156177A (ja) | 1986-03-20 |
JPH0550517B2 true JPH0550517B2 (ja) | 1993-07-29 |
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