JPH0550517B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、１，２，３，４，4a，10a−ヘキサ
ヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕−ジオキシン
−４−オールおよびその治療学的用途に係る。特
に、新規化合物は式（） （式中、R₁はＨ、ハロゲンまたは直鎖状もしく
は分枝鎖C₁〜C₃アルコキシまたはアルキル基で
あり、R₂，R₃およびR₄は夫々直鎖状もしくは分
枝鎖C₁〜C₄アルキル基であるかまたはR₂および
R₃がそれらが結合している窒素原子とともに飽
和へテロ環基を形成し、Ｚは直鎖状もしくは分枝
鎖C₁〜C₆アルキレン基であり、X^-はアニオン好
ましくはハロゲンイオンである） を有する。 直鎖状もしくは分枝鎖C₁〜C₆アルキルとは、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルお
よびヘキシル基を指す。R₄の場合メチル基が好
ましく、Ｚはエチル基、R₂およびR₃はイソプロ
ピルが好ましい。 NR₂R₃で表わされる飽和ヘテロ環基とは、モ
ルホリノ、ピペリジノまたはピロリジノ基を指
す。 ハロゲンアニオンとはCl^-，Br^-またはI^-を指
し、ブロムイオンが好ましい。 式（）の化合物は、次の反応に従つて製造さ
れうる。 (a) 式（） （式中、R₁は前記と同義である） のアルコールを式 （式中、R₂，R₃およびＺは前記と同義であり、
Halはハロゲンである） のハロアルキルアミンと通常の条件下好ましくは
塩基の存在下で反応させる。例えば、NaH，ｔ
−BuOKまたはアルカリ金属アルコレートの存在
下で不活性有機溶媒中で実施されうるが、このエ
ーテル化反応を、溶媒なしに或いはベンゼンまた
はトルエンのような溶媒中で濃水酸化ナトリウム
水溶液および相転移触媒の存在下で行うことが好
ましい。 (b) 上記で得られた式（） のアミンを式Ｘ−R₄（式中、R₄は前記と同義であ
り、Ｘは反応後アニオンX^-を形成する基好まし
くはハロゲンである） と通常の条件下で反応させる。 所望により、こうして得られた化合物のアニオ
ンX^-を、文献記載の公知の方法に従つて別の適
当なアニオン（X^-）で交換してもよい。 式（）の化合物は本出願人の知る限り、各種
化合物、特に治療効果を有する各種化合物の合成
の中間体として有用な新規化合物である。これら
の化合物は２段階で製造される。 (a) 塩基の存在下で３−ハロシクロヘキセンとオ
ルトヒドロキシベンズアルデヒドとを反応させ
る。 (b) 次いで、得られた化合物を過酸、強塩基の順
に作用させ、続いてメチルアミンで処理して環
化する。 工程(a)を３−ブロモシクロヘキセンを用いて行
う場合、アセトン中で炭酸カリウムの存在下室温
で行うことが好ましい。工程(b)は例えば、メタク
ロロ過安息香酸をジクロロメタンのような塩素化
溶媒中で作用させ、次いで反応媒体を水酸化アル
カリ金属の濃厚溶液で処理し、溶媒を除去後の混
合物をアルコール性溶液中のメチルアミンで処理
する。 式（）の第４級アンモニウム化合物は薬理活
性、特に強力な鎮痙活性を有する。従つて、本発
明は活性成分として式（）の化合物の少なくと
も１種を含有する薬剤組成物にも係る。これらの
薬剤組成物はヒトの治療、特に痙攣症状の治療に
有用である。 下記実施例に、本発明化合物の製造例および数
種の化合物に行つた薬理テストの結果を示す。 実施例 １ １，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロジベ
ンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕−ジオキシン−４−オ
ール 10容量の反応器に、サリチルアルデヒド
633.4ｇ（5.19モル）、アセトン５および炭酸カ
リウム717.3ｇを導入し、混合物を室温で撹拌し
ながら放置した。 フエノラートを沈殿後、３−ブロモシクロヘキ
セン836ｇ（5.19モル）をすばやく滴下し、混合
物を2.5時間還流させた。無機塩を過して除去
し、溶媒を蒸発させた後、残渣をエチルエーテル
にとり、10％苛性ソーダ、水の順に洗浄し、エー
テル層をNa₂SO₄で乾燥させた。過し、エーテ
ルを除去したところ、３−（２−ホルミルフエノ
キシ）シクロヘキセン975ｇが得られた。 このものを直接次の工程に使用した。 第２工程では、氷浴上の10容量の反応器に、
メタクロロ過安息香酸2159ｇ（12.5モル）および
ジクロロメタン５を導入した。次いでジクロロ
メタン１に溶解させた上記化合物975ｇを滴下
し、温度を30℃以下に保ちながら反応を１時間継
続させた。形成された酸を別し、液を再び反
応器に導入した。温度を30℃以下に保ちながら、
50％（12.5M）苛性ソーダ溶液1000ｇを滴下し
た。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで有機
層を分離し、水洗し、Na₂SO₄で乾燥した後、
過した。溶媒を蒸発させ、濃縮物を無水エタノー
ル１とメチルアミンの33％アルコール性溶液
0.5とにとり、混合物を３時間還流させた。エ
タノール蒸発後、残渣をエチルエーテルにとり、
溶液を水洗、Na₂SO₄で乾燥、過後、濃縮乾固
させた。ペンタンを添加すると、標記化合物が晶
出した。 こうして、融点81−82℃の生成物587.15ｇが得
られた。生成物の元素分析値は次のとおりであつ
た。 Ｃ％ Ｈ％ 理論値 69.88 6.84 重測値 69.84 6.85 実施例 ２ ９−メトキシ−１，２，３，４，4a，10a−ヘ
キサヒドロジベンゾ−〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジオ
キシン−４−オール 出発物質として２−ヒドロキシ−３−メトキシ
ベンズアルデヒド64ｇを使用した以外は実施例１
と同様にして、6.5Paの圧力下での沸点が225℃の
標記化合物29ｇを得た。生成物の元素分析値は次
のとおりであつた。 Ｃ％ Ｈ％ 理論値 66.08 6.82 実測値 65.99 6.83 実施例 ３ ４−（２−モルフオリノエトキシ）−１，２，
３，４，4a，10a−ヘキサヒドロジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕−ジオキシン 10容量の反応器に、50％苛性ソーダ溶液６
Kg、実施例１のアルコール1150ｇ（5.576モル）、
４−（２−クロロエチル）モルフオリン塩酸塩986
ｇ（5.3モル）およびクラウンエーテル18−クラ
ウン−６−（１，４，７，10，13，16−ヘキサオ
キサシクロオクタデカン）0.5ｇを導入した。次
いで混合物を120℃で５時間撹拌した。冷却後混
合物をエーテルで抽出し、抽出物を水洗、
Na₂SO₄で乾燥、過した。溶媒を蒸発させ、、
生成物を真空蒸留した。こうして、65Paの圧力
下での沸点が180℃の標記化合物1330ｇを得た。
生成物の元素分析値は次のとおりであつた。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 67.69 7.89 4.38 実測値 67.70 8.12 4.35 実施例 ４ ４−（２−モルフオリノエトキシ）−９−メトキ
シ−１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
ジベンゾ−〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジオキシン 出発物質として実施例２のアルコール10ｇ
（0.042モル）および４−（２−クロロエチル）モ
ルフオリノ塩酸塩９ｇ（0.038モル）を使用した
以外は実施例３と同様にして、65Paの圧力下で
の沸点が192−195℃の標記化合物7.4ｇを得た。
生成物の元素分析値は次のとおりであつた。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 65.31 7.79 4.01 実測値 64.98 7.80 3.97 実施例 ５ ４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−
１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロジベ
ンゾ−〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジオキシン 出発物質として実施例１のアルコール12.4ｇ
（0.06モル）および１−クロロ−２−ジイソプロ
ピルアミノエタン塩酸塩10ｇ（0.05モル）を使用
した以外は実施例３と同様にして、融点63.4℃の
標記化合物13.7ｇを得た。生成物の元素分析値は
次のとおりであつた。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 72.03 9.37 4.20 実測値 72.04 9.31 4.19 実施例 ６ ４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロジベンゾ
−〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジオキシン 出発物質として実施例１のアルコール10ｇ
（0.048モル）および３−ジメチルアミノ−１−ク
ロロプロパン塩酸塩6.6ｇ（0.042モル）を使用す
る以外は実施例５と同様にして、1.33Paの圧力下
での沸点が165℃の標記化合物6.3ｇを得た。生成
物の元素分析値は次のとおりであつた。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 70.07 8.65 4.81 実測値 68.93 8.78 4.76 実施例 ７ ４−（２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノ
プロポキシ）−１，２，３，４，4a，10a−ヘ
キサヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジオ
キシン 出発物質として実施例１のアルコール10ｇ
（0.048モル）および１−クロロ−２，２−ジメチ
ル−３−ジメチルアミノプロパン塩酸塩8.6ｇ
（0.046モル）を使用した以外は実施例５と同様に
して、6.5Paの圧力下での沸点が135℃の標記化合
物8.6ｇを得た。生成物の元素分析値は次のとお
りであつた。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 71.44 9.15 4.38 実測値 71.57 9.18 4.31 実施例 ８ Ｎ−｛２−（１，２，３，４，4a，10a−ヘキサ
ヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジオキシ
ン−４−イルオキシ）エチル｝−Ｎ−メチルモ
ルフオリニウム臭化物 オートクレーブ中で実施例３のアミノエーテル
900ｇ（2.82モル）をアセトン３に溶解させ、
臭化メチル535.6ｇ（5.64モル）を添加した。結
晶化が始まつた後、混合物を室温で２時間撹拌し
た。過し、アセトンで洗浄後、、形成された固
体を石油エーテルに再懸濁させ、撹拌、過、真
空乾燥し、次いで最少量のジイソプロピルエーテ
ル／イソプロパノール（７：３）混合物で再結晶
させた。こうして融点155℃の標記化合物1000ｇ
を得た。生成物の元素分析値は次のとおりであつ
た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 55.07 6.81 3.38 実測値 55.40 6.80 3.37 実施例 ９ Ｎ−｛２−（９−メトキシ−１，２，３，４，4a，
10a−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジオキシン−４−イルオキシ）エチル｝−Ｎ−メチ
ルモルフオリニウム臭化物 出発物質として実施例４のアミノエーテル3.5
ｇ（0.01モル）を使用した以外は実施例８と同様
に実施し、臭化メチルを作用させた後、融点
167.1℃の標記化合物3.3ｇを得た。生成物の元素
分析値は次のとおりであつた。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 54.06 6.81 3.15 実測値 53.89 6.90 3.13 実施例 10 Ｎ−｛２−（１，２，３，４，4a，10a−ヘキサ
ヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジオキシ
ン−４−イルオキシ）−エチル｝−Ｎ−メチル−
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアンモニウム臭化物 出発物質として実施例５のアミノエーテル5.6
ｇ（0.017モル）を使用した以外は実施例８と同
様にして、融点155.5℃の標記化合物4.5ｇを得
た。生成物の元素分析値は次のとおりであつた。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 58.87 8.00 3.27 実測値 58.06 8.15 3.21 実施例 11 Ｎ−｛２−（１，２，３，４，4a，10a−ヘキサ
ヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジオキシ
ン−４−イルオキシ）−エチル｝−Ｎ−メチルモ
ルフオリニウムヨウ化物 出発物質として実施例３の化合物600ｇ（1.88
モル）およびヨウ化メチル537.4ｇ（3.76モル）
を使用した以外は実施例８と同様にして、融点
162℃の標記化合物561ｇを得た。 式（）の第４級アンモニウム化合物の薬理活
性を慣用の分子薬理学的方法を用いてインビドロ
て調べたところ、前記化合物が有用な鎮痙活性を
有することが知見された。抗コリン活性に対し
て、アセチルコリンを作用物質として、ラツト空
腸を生物学的作働体として使用した。抗ヒスタミ
ン活性およびBaCl₂誘発膜透過性に対する抑制活
性に対しては夫々ヒスタミンおよびBaCl₂を使用
し、モルモツト回腸を生物学的作働体として使用
した。バン ロツサム（VAN ROSSUM）〔ア
ーク．イント．フアーマコデイン（Arch.int.
Pharmacodyn.）143，299−330（1963）〕の方法
に従つて計測した、被験物質のpA₂値を下記表に
示す。

【表】

【表】 これらの結果から、本発明化合物が有用な鎮痙
作用を有することが示される。化合物No.８は使用
した３種の作用物質に対して同等の活性を有す
る。またこれら化合物の毒性は極めて低い。640
mg／Kgをマウスに経口投与した場合死に至つた例
は認められなかつた。従つて、LD₅₀（経口）は２
ｇ／Kg以上と推定される。 本発明化合物を、ヒトまたは動物の全ての臓器
の痙攣状態の治療に使用することができる。慣用
の薬剤賦形剤と組合せて、本発明化合物は１日投
与量0.1〜15mg／Kgで経腸的または非経口的に投
与される。ただし、投与量は投与方法により変更
されうる。ヒトの治療の場合１日あたり10〜1000
mgの量が投与されるが投与方法は経口投与が好ま
しい。 化合物またはその塩を適当な補助剤と混合、
圧縮してピル、錠剤等の固体投与単位に形成する
か、またはカプセルに加工する。適当な液体を用
いて化合物を溶液、懸濁液または乳濁液の形態の
注射剤または経口剤として適用してもよい。 式の化合物はキラルなど炭素原子を有してい
るので、ラセミ混合物も個々の光学的エナンチオ
マーも存在しうる。ラセミ混合物および個々の光
学的エナンチオマーも本発明化合物に包含され
る。個々の光学的エナンチオマーは、慣用の方法
でラセミ混合物を分割するか、または光学的に活
性な出発生成物を用いて直接製造されうる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R₁はＨであるかまたは直鎖もしくは分
   枝鎖C₁〜C₃アルコキシまたはアルキル基であり、
   R₂，R₃およびR₄は別個に直鎖もしくは分枝鎖C₁
   〜C₄アルキル基であるかまたはR₂およびR₃がR₂
   およびR₃が結合している窒素原子と共にモルホ
   リノ、ピペリジノもしくはピロリジノ基を形成
   し、Ｚは直鎖もしくは分枝鎖C₁〜C₆アルキレン
   基であり、X^-はアニオン好ましくはハロゲンイ
   オンである） を有する化合物。 ２ Ｚが−CH₂−CH₂−である特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。 ３ R₂およびR₃がイソプロピル基である特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ 【式】がモルホリノ基である特許請求の 範囲第１項に記載の化合物。 ５ R₄がメチル基である特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ６ X^-がBr^-である特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 ７ 式 （式中、R₁はＨであるかまたは直鎖もしくは分
   枝鎖C₁〜C₃アルコキシまたはアルキル基であり、
   R₂，R₃およびR₄は別個に直鎖もしくは分枝鎖C₁
   〜C₄アルキル基であるかまたはR₂およびR₃がR₂
   およびR₃が結合している窒素原子と共にモルホ
   リノ、ピペリジノもしくはピロリジノ基を形成
   し、Ｚは直鎖もしくは分枝鎖C₁〜C₆アルキレン
   基であり、X^-はアニオン好ましくはハロゲンイ
   オンである）を有する化合物の少なくとも１種
   を、慣用の薬学的補助剤の１種もしくはそれ以上
   とともに含むことを特徴とする鎮痙性薬剤組成
   物。 ８ 活性成分として式 の化合物を含む特許請求の範囲第７項に記載の薬
   剤組成物。 ９ 式 （式中、R₁はＨであるかまたは直鎖もしくは分
   枝鎖C₁〜C₃アルコキシまたはアルキル基であり、
   R₂，R₃およびR₄は別個に直鎖もしくは分枝鎖C₁
   〜C₄アルキル基であるかまたはR₂およびR₃がR₂
   およびR₃が結合している窒素原子と共にモルホ
   リノ、ピペリジノもしくはピロリジノ基を形成
   し、Ｚは直鎖もしくは分枝鎖C₁〜C₆アルキレン
   基であり、X^-はアニオン好ましくはハロゲンイ
   オンである）を有する化合物の製造方法であつ
   て、式 （式中、R₁は前記と同義である）のアルコール
   を、式 （式中、R₂，R₃およびＺは前記と同義であり、
   Halはハロゲンを表わす）のハロアルキルアミン
   と好ましくは塩基の存在下で処理して式 のアミンを得た後、このアミンを式 Ｘ−R₄ （式中、Ｘは反応後アニオンX^-を形成する基好
   ましくはハロゲンを表わし、R₄は前記と同義で
   ある）の化合物と反応させることを特徴とする方
   法。