FI86181C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (1,2,3,4,4a,10a-hexahydrodibenso/b,e//1,4/-dioxin -4-yloxi) etylammoniumderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (1,2,3,4,4a,10a-hexahydrodibenso/b,e//1,4/-dioxin -4-yloxi) etylammoniumderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86181C FI86181C FI852729A FI852729A FI86181C FI 86181 C FI86181 C FI 86181C FI 852729 A FI852729 A FI 852729A FI 852729 A FI852729 A FI 852729A FI 86181 C FI86181 C FI 86181C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- dioxin
- hexahydrodibenzo
- yloxy
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical class CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- -1 halogen anion Chemical class 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNYCUBSRJHPJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,2,3,4,4a,10a-hexahydrodibenzo-p-dioxin-1-yloxy)ethyl]morpholine Chemical compound C1CCC2OC3=CC=CC=C3OC2C1OCCN1CCOCC1 XNYCUBSRJHPJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N ortho-vanillin Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1O JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- ZCHUUXNASOEJLN-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,10a-hexahydrodibenzo-p-dioxin-1-ol Chemical compound C1=CC=C2OC3C(O)CCCC3OC2=C1 ZCHUUXNASOEJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVBANCSGRQHWLC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohex-2-en-1-yloxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1OC1C=CCCC1 YVBANCSGRQHWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJKDUJRRWLQXHM-UHFFFAOYSA-N 3-bromocyclohexene Chemical compound BrC1CCCC=C1 AJKDUJRRWLQXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWKIAQHKXKVKAA-UHFFFAOYSA-M 4-[2-(1,2,3,4,4a,10a-hexahydrodibenzo-p-dioxin-1-yloxy)ethyl]-4-methylmorpholin-4-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1CCC2OC3=CC=CC=C3OC2C1OCC[N+]1(C)CCOCC1 WWKIAQHKXKVKAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QPDCEYFVXOZJBF-UHFFFAOYSA-M 4-[2-[(6-methoxy-1,2,3,4,4a,10a-hexahydrodibenzo-p-dioxin-1-yl)oxy]ethyl]-4-methylmorpholin-4-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1CCC2OC=3C(OC)=CC=CC=3OC2C1OCC[N+]1(C)CCOCC1 QPDCEYFVXOZJBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HWJCLLBTPJNGAB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(6-methoxy-1,2,3,4,4a,10a-hexahydrodibenzo-p-dioxin-1-yl)oxy]ethyl]morpholine Chemical compound C1CCC2OC=3C(OC)=CC=CC=3OC2C1OCCN1CCOCC1 HWJCLLBTPJNGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBNUFTNUMJCJPO-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,2,3,4,4a,10a-hexahydrodibenzo-p-dioxin-1-ol Chemical compound O1C2C(O)CCCC2OC2=C1C=CC=C2OC ZBNUFTNUMJCJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WYTUPNBUGJHQQP-UHFFFAOYSA-N CCNOC1CCCC2C1OC3=CC=CC=C3O2 Chemical class CCNOC1CCCC2C1OC3=CC=CC=C3O2 WYTUPNBUGJHQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;phenol Chemical compound CCOCC.OC1=CC=CC=C1 LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- IUSXYVRFJVAVOB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-propan-2-ylpropan-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)N(C(C)C)CCCl IUSXYVRFJVAVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRGLHQYTJLSYJH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1,2,3,4,4a,10a-hexahydrodibenzo-p-dioxin-1-yloxy)ethyl]-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC3C(OCCN(C(C)C)C(C)C)CCCC3OC2=C1 JRGLHQYTJLSYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/24—[b,e]-condensed with two six-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 86181
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1,2,3,4,4a,10a-heksahydrodibentso[b,e][1,4]-dioksin-4- yylioksi)etyyliammoniumjohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää antispasmodisesti käyt tökelpoisten kaavan I mukaisten (1,2,3,4,4a,10a-heksahyd-rodibentso[b,e][1,4]dioksin-4-yylioksi)etyyliammoniumjohdannaisten valmistamiseksi 10 Rj (I) 1 1 O R2 o-ch2ch2-n — R3 X" 15 ^ CH3 jossa
Ri tarkoittaa vetyä tai metoksia; R2 ja R3 tarkoittavat isopropyyliä, tai R2 ja R3 muodostavat 20 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, morfoliinirenkaan; ja X" on anioni, edullisesti halogeenianioni.
Halogeenianioni voi olla Cl", Br" tai I", joista bromidi on suositeltavin.
25 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kaa van III mukaisen amiinin reaktiolla f _ / ° (111)
30 J
.· · ^r2
0-CH,CH,-N
35 muotoa X-CH3 olevan yhdisteen kanssa tavanomaisissa olosuhteissa, X:n tarkoittaessa sellaista ryhmää, joka muodostaa 2 86181 reaktion jälkeen anionin X'; X:n ollessa mieluiten halogeeni .
Jos halutaan, yhdisteen näin saatu anioni X" voidaan vaihtaa johonkin sopivaan anioniin (X') sinänsä tunnetuilla 5 menetelmillä, joita löytyy alan kirjallisuudesta.
Kaavan I mukaisilla kvaternäärisillä ammoniumyhdis-teillä on farmakologista aktiivisuutta, erityisesti voimakas lihaskouristuksia laukaiseva vaikutus.
Kaavan I mukaisten kvaternääristen ammoniumyhdis-10 teiden on tavanomaisin in vitro -menetelmin osoitettu vaikuttavan lihaskouristuksia laukaisevasti. Antikolinergisen aktiivisuuden selvittämiseen käytettiin asetyylikoliinia vaikuttajana ja rotan sykkyräsuolta biologisena efektorina.
15 Antihistamiiniaktiivisuutta ja BaCl2:lla indusoitua membraaniläpäisyvyyden inhibitiokykyä tutkittiin histamiinin ja BaCl2:n avulla ja käyttäen marsun tyhjäsuolta biologisena efektorina.
Seuraavassa taulukossa on lueteltu tutkittujen yh-20 disteiden luonteenomaiset pA2-arvot VAN ROSSUMin [Arch.
Int. Pharmacodyn. 143, ss. 299 - 330 (1963)] menetelmällä mitattuna.
’ “ * „ ’
Yhdiste Anti- Anti- Membraani- : i 25 esimerkistä kolinerginen histamiini- läpäisyvyydeh nro aktiivisuus aktiivisuus inhibitio ( i _____i 6 5,45 ± 0,151 5,5 ± 0,24 5,0 ± 0,22 j 30 7 4,6 ± 0,10 inaktiivinen 4,1 (vain pi-j toisuudella toisuudella \ 10'4 M 10'4 M) | 8 6,1 ± 0,12 4,1 ± 0,11 5,3 ± 0,35 . - ί : . ! 3 86181
Edellä esitetyt tulokset osoittavat, että esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on lihaskouristuk-sia laukaiseva kyky, ja yhdisteen nro 6 aktiivisuus kolmeen käytettyyn vaikuttajaan oli huomattava. Lisäksi näi-5 den yhdisteiden toksisuus on hyvin vähäinen. Annoksella 640 mg/kg kuolleita yksilöitä ei havaittu lainkaan kun tämä annos annettiin hiirille oraalisesti; LD50-arvoksi arvioitiin 2 g/kg (oraalisesti annettuna).
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 10 käyttöä ihmisten tai eläinten lääkinnässä voidaan tutkia hoitamalla erityyppisiä lihaskouristustiloja. Yhdisteitä voidaan antaa yhdessä tavanomaisten farmaseuttisten kantaja-aineiden kanssa enteraalisesti tai parenteraalisesti päivittäisannoksina 0,1 - 15 mg/kg ruumiinpainoa, annos-15 tustavasta riippuen. Ihmisille voidaan antaa päivittäisannoksina 10-1 000 mg, jolloin oraalinen annostus on suositeltavin.
Kun kaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden suolat sekoitetaan sopivien apuaineiden kanssa, ja ne voidaan pu-20 ristaa kiinteiksi annostusyksiköiksi, kuten pillereiksi, tableteiksi jne., tai niistä voidaan valmistaa kapseleita. Sopivien nesteiden avulla keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan myös saattaa sellaiseen muotoon, että ne voidaan antaa injektioina tai oraalisesti nestemäisessä, 25 suspensio- tai emulsiomuodossa.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kiraalinen hiiliatomi, joten sekä raseeminen seos tai erilliset optiset isomeerit ovat mahdollisia. Sekä raseeminen seos että kumpikin erillinen optinen isomeeri ovat keksinnön mukaisia 30 yhdisteitä. Erilliset optiset isomeerit voidaan saada ai-• · kaan tavanomaisin menetelmin suoritetulla raseemisen seok sen resoluutiolla tai käyttäen lähtöaineina optisesti aktiivisia yhdisteitä.
Seuraavassa esitetyt esimerkit 1-5 kuvaavat käy-r : 35 tettävien lähtöaineiden valmistusta ja esimerkit 6-9 kuvaavat kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta.
4 86181 Lähtöaineiden valmistus: 1,2,3,4,4a,10a-heksahydrodibentso[b,e][1,4]diok-siini-4-oli 5 ^ ULXj
OH
10 10 litran suuruiseen reaktoriin punnittiin 633,4 g (5,19 mol) salisyylialdehydiä, 5 1 asetonia ja 717,3 g kaliumkarbonaattia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Kun fenolieetteri oli saostunut, lisättiin 836 g (5,19 mol) 3-bromisyklohekseeniä tipoittain nopeasti ja 15 seosta palautusjäähdytettiin 2 1/2 tunnin ajan. Kun epäorgaaniset suolat oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihdutettu pois, jäännös liuotettiin etyylieetteriin, pestiin 10-%:isella NaOH:lla ja sen jälkeen vedellä ja eetterifaasi kuivattiin Na2S04:lla. Suodatuksen ja eetterin 20 poiston jälkeen saatiin 975 g 3-(2-formyylifenoksi)syklo-hekseeniä, joka käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
Toisessa vaiheessa 10 litran suuruiseen, jäähau-teeseen asetettuun reaktoriin punnittiin 2,159 g (12,5 mol) m-klooriperbentsoehappoa ja 5 1 dikloorimetaania ja 25 seokseen lisättiin tipoittain 975 g valmistettua yhdistettä liuotettuna 1 litraan dikloorimetaania ja reaktion annettiin edetä tunnin ajan pitäen lämpötila alle 30 °C:ssa. Muodostunut happo suodatettiin pois ja suodos siirrettiin takaisin reaktoriin; 1 000 g 50 % (12,5 M) 30 NaOH-liuosta lisättiin tipoittain siten, että lämpötila *.· pysyi alle 30 °C:ssa. Kun seosta oli sekoitettu huoneen ·· lämpötilassa tunnin ajan, orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin vedellä, kuivattiin Na2S04:lla ja suodatettiin. Liuotin haihdutettiin pois ja konsentraatti liuotettiin 1 ' _ 35 litraan absoluuttista etanolia ja 0,5 litraan 33-%:ista 5 86181 metyyliamiinin alkoholiliuosta ja seosta palautusjäähdytettiin kolmen tunnin ajan. Tämän jälkeen etanoli haihdutettiin pois, jäännös liuotettiin etyylieetteriin, pestiin vedellä, kuivattiin Na2S04:lla, suodatettiin ja haihdutet-5 tiin kuivaksi. Pentaania lisättäessä saatu, otsikossa nimetty yhdiste kiteytyi. Näin saatiin 587,15 g sulamispisteen 81 - 82 °C omaavaa yhdistettä, jonka alkuaineanalyysi oli seuraavanlainen:
Laskettu: C 69,88 H 6,84 10 Saatu: C 69,84 H 6,85 9-metoksi-l,2,3,4,4a,10a-heksahydrodibentso-[b,e][1,4]dioksiini-4-oli 0CH3 0:¾
OH
20 Edellisen esimerkin mukaisella menetelmällä saatiin käyttäen lähtöaineena 64 g 2-hydroksi-3-metoksibentsal-dehydiä, 29 g otsikossa nimettyä yhdistettä, jonka kiehumispiste oli 225 °C 6,5 Pa:n paineessa, ja jonka alkuaine-analyysi oli seuraavanlainen: 25 Laskettu: C 66,08 H 6,82
Saatu: C 65,99 H 6,83 4-(2-morfolinoetoksi)-l,2,3,4,4a,10a-heksahydrodi-bentso[b,e][1,4]dioksiini 30 kj-' -0 y--\ .-··. 0-CH2-CH2-N o : V 35 6 86181 10 litran reaktoriin punnittiin 6 kg 50-%:ista NaOH-liuosta, 1,150 g (5,576 mol) 1,2,3,4,4a,10a-heksahyd-rodibentso[b,e][1,4]dioksiini-4-olia, 986 g (5,3 mol) 4-(2-kloorietyy-li) morfoliinihydrokloridia ja 0,5 g 18-5 crown-6-(1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklo-oktadekaania) ja seosta sekoitettiin 5 tunnin ajan 120 °C:n lämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen seosta uutettiin eetterillä ja uute pestiin vedellä, kuivattiin Na2S04:lla ja suodatettiin. Liuotin haihdutettiin pois ja tuote tislattiin alipainees-10 sa. Näin saatiin 1,330 g otsikossa nimettyä yhdistettä, jonka kiehumispiste oli 180 °C 65 Pa:n paineessa ja jonka alkuaineanalyysi oli seuraavanlainen:
Laskettu: C 67,69 H 7,89 N 4,38
Saatu: C 67,70 H 8,12 N 4,35 15 4-( 2-morfolinoetoksi )-9-metoksi-l, 2,3,4,4a, 10a-hek- sahydrodibentso[b,e][1,4]dioksiini 0CH3 20 [il 11 o ^ ' /—v o-ch2-ch2-n o
Otsikon mukaista yhdistettä valmistettiin edellisen 25 esimerkin mukaisesti käyttäen lähtöaineina 10 g (0,042 mol) 9-metoksi-l,2,3,4,4a,10a-heksahydrodibentso-[b,e]-: · [1,4]dioksiini-4-olia ja 9 g (0,038 mol) 4-(2-kloorietyy- li)-morfoliinihydrokloridia, saannolla 7,4 g, sulamispis-[ teen ollessa 192 - 195 °C 65 Pa:n paineessa ja alkuaine- 30 analyysin ollessa seuraavanlainen:
Laskettu: C 65,31 H 7,79 N 4,01 .·. : Saatu: C 64,98 H 7,80 N 3,97 • ·. 4-(2-di-isopropyyliaminoetoksi)-l,2,3,4,4a,10a- heksahydrodibentso[b,e][1,4]dioksiini • · li 7 86181 γ^υ°ΥΊ ο / Nch3 o-ch2-ch2-n 5 \ CH3 \ /
CH
CH3
Otsikon mukaista yhdistettä valmistettiin edel-10 lisen esimerkin mukaisesti käyttäen lähtöaineena 12,4 g (0,06 mol) 1,2,3,4,4a,10a-heksahydrodibentso[b,e][1,4]-dioksiini-4-olia ja 10 g (0,05 mol) l-kloori-2-di-isopro-pyyliaminoetaanihydrokloridia, saannon ollessa 13,7 g, sulamispisteen 63,4 °C ja alkuaineanalyysin seuraavan-15 lainen:
Laskettu: C 72,03 H 9,37 N 4,20
Saatu: C 72,04 H 9,31 N 4,19
Lopputuotteiden valmistus: 20 Esimerkki 1 N-{2-( 1,2,3,4,4a, 10a-heksahydrodibentso[b, e] [1,4] dioksiini-4-yylioksi)etyyli}-N-metyylimorfoliniumibromidi 900 g (2,82 mol) 4-(2-morfolinoetoksi)-l,2,3,4,4a,-10a-heksahydrodibentso[b,e][1,4]dioksiinia liuotettiin 3 25 litraan asetonia autoklaavissa ja 535,6 g (5,64 mol) me-tyylibromidia lisättiin. Kun kiteytyminen alkoi, seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kahden tunnin ajan. Kiinteä osa erotettiin suodattamalla ja pestiin asetonilla, lietettiin petrolieetteriin, sekoitettiin, suodatet-- ; 30 tiin, kuivattiin vakuumissa ja uudelleenkiteytettiin mini mimäärästä (7:3) di-isopropyylieetteri/isopropanoliliuo-tinseosta. Näin saatiin 1 000 g otsikossa nimettyä yhdistettä, sulamispisteen ollessa 155 °C ja alkuaineanalyysin ollessa seuraavanlainen: V 35 Laskettu: C 55,07 H 6,81 N 3,38
Saatu: C 55,40 H 6,80 N 3,37 8 86181
Esimerkki 2 N-{2-(9-metoksi-l,2,3,4,4a,10a-heksahydrodibentso-[b, e] [1,4]dioksiini-4-yylioksi )etyyli}-N-metyylimorfoli-niumibromidi 5 Esimerkin 1 mukaisesti valmistettiin otsikossa nimettyä yhdistettä käyttäen lähtöaineena 3,5 g (0,01 mol) 4-( 2-morfolinoetoksi )- 9-metoksi-l ,2,3,4,4a, 10a-heksahyd-rodibentso[b,e][1,4]dioksiinia ja metyylibromidia 3,3 g:n saannolla, sulamispisteen ollessa 167,1 eC ja alkuaineana-10 lyysin seuraavanlainen:
Laskettu: C 54,06 H 6,81 N 3,15
Saatu: C 53,89 H 6,90 N 3,13
Esimerkki 3 N-{2-(1,2,3,4,4a,10a-heksahydrodibentso[b,e][1,4]-15 dioksiini-4-yylioksi )etyyli}-N-metyyli-N,N-di-isopropyyli- ammoniumbromidi
Esimerkin 1 mukaisesti valmistettiin otsikossa nimettyä yhdistettä käyttäen lähtöaineina 5,6 g (0,017 mol) 4- (2-di -isopropyy1iaminoetoksi )-1,2,3,4,4a,10a-hek-20 sahydrodibentso[b,e][1,4]dioksiinia, saannolla 4,5 g, su lamispisteen ollessa 155,5 °C ja alkuaineanalyysin seuraavanlainen:
Laskettu: C 58,87 H 8,00 N 3,27
Saatu: C 58,06 H 8,15 N 3,21 25 Esimerkki 4 N-{2-(1,2,3,4,4a,10a-heksahydrodibentso[b,e][1,4]-dioksiini-4-yylioksi)-etyyli}-N-metyylimorfoliniumijodidi
Otsikossa nimettyä yhdistettä valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti käyttäen lähtöaineina 600 g (1,88 mol) 30 4-( 2-morfolinoetoksi )-l, 2,3,4,4a, 10a-heksahydrodibentso- [b,e][1,4]dioksiinia ja 537,4 g (3,76 mol) metyylijodidia, - saannon ollessa 561 g ja sulamispisteen 162 °C.
« « « * * a • · · ' t t
II
Claims (3)
- 9 86181 Patenttivaatimus Menetelmä antispasmodisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten (1,2,3,4,4a,10a-heksahydrodibentso[b,e][1,4]-5 dioksin-4-yylioksi)etyyliammoniumjohdannaisten valmista miseksi Rl r' ° τ'"’ · U) 10 | ! x^/"- o r2 C>-CH2CH2-N^Lr3 X" ^ ch3 15 jossa R3 tarkoittaa vetyä tai metoksia; R2 ja R3 tarkoittavat isopropyyliä, tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, morfoliinirenkaan; ja 20 X' on anioni, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on X-CH3 saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa : 25 Rx (III) ; . il ! x^^ o r2 o-ch2ch2-n/ 30. r3 jossa Rj, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä ja X tarkoittaa ryhmää, joka reaktion jälkeen muodostaa anionin ’ 35 x~· 10 86181 Förfarande för framställning av antispasmodiskt användbara (1,2,3,4,4a,10a-hexahydrobibenzo [b,e][1,4]di-5 oxin-4-yloxi )etylammoniumderivat med formeln I j1 (I) ί 1 10 r2 o-ch2ch2-n — R3 X' ^ ch3 väri
- 15 Rj betecknar väte eller metoxi; R2 och R3 betecknar isopropyl, eller R2 och R3 bildar till-sammans med den kväveatom tili vilken de Sr bundna, en morfolinring; och X‘ betecknar en anjon, 20 kännetecknat därav, att en förening med formeln X-CH3 bringas att reagera med en amin med formeln III Ri f111» 25 j • : 0 R2
- 0-CH2CH2-N ^ : xr3 30 väri Rx, R2 och R3 betecknar samma som ovan och X betecknar en grupp som efter reaktionen bildar en anjon X". « • · m
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8411174 | 1984-07-13 | ||
| FR8411174A FR2567517B1 (fr) | 1984-07-13 | 1984-07-13 | Sels d'ammonium derives de hexahydrodibenzodioxane, leurs intermediaires, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852729A0 FI852729A0 (fi) | 1985-07-10 |
| FI852729L FI852729L (fi) | 1986-01-14 |
| FI86181B FI86181B (fi) | 1992-04-15 |
| FI86181C true FI86181C (fi) | 1992-07-27 |
Family
ID=9306113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852729A FI86181C (fi) | 1984-07-13 | 1985-07-10 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (1,2,3,4,4a,10a-hexahydrodibenso/b,e//1,4/-dioxin -4-yloxi) etylammoniumderivat. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4631277A (fi) |
| EP (1) | EP0170583B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6156177A (fi) |
| KR (1) | KR940009533B1 (fi) |
| AU (1) | AU574480B2 (fi) |
| CA (1) | CA1255665A (fi) |
| DE (1) | DE3563352D1 (fi) |
| DK (1) | DK166497B1 (fi) |
| ES (1) | ES8609300A1 (fi) |
| FI (1) | FI86181C (fi) |
| FR (1) | FR2567517B1 (fi) |
| HU (1) | HUT39174A (fi) |
| ZA (1) | ZA855132B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080028552A1 (en) * | 2005-12-14 | 2008-02-07 | Nicholas Powley | Single use applicator |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58146579A (ja) * | 1982-02-25 | 1983-09-01 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体 |
-
1984
- 1984-07-13 FR FR8411174A patent/FR2567517B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-07-08 HU HU852636A patent/HUT39174A/hu unknown
- 1985-07-08 ZA ZA855132A patent/ZA855132B/xx unknown
- 1985-07-10 FI FI852729A patent/FI86181C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 DK DK316885A patent/DK166497B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 US US06/753,866 patent/US4631277A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-12 JP JP60153902A patent/JPS6156177A/ja active Granted
- 1985-07-12 ES ES545165A patent/ES8609300A1/es not_active Expired
- 1985-07-12 DE DE8585401420T patent/DE3563352D1/de not_active Expired
- 1985-07-12 AU AU44843/85A patent/AU574480B2/en not_active Ceased
- 1985-07-12 EP EP85401420A patent/EP0170583B1/fr not_active Expired
- 1985-07-12 CA CA000486775A patent/CA1255665A/en not_active Expired
- 1985-07-13 KR KR1019850005006A patent/KR940009533B1/ko not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0550517B2 (fi) | 1993-07-29 |
| ES8609300A1 (es) | 1986-07-16 |
| DK316885D0 (da) | 1985-07-11 |
| FI852729A0 (fi) | 1985-07-10 |
| EP0170583A1 (fr) | 1986-02-05 |
| KR860001091A (ko) | 1986-02-22 |
| KR940009533B1 (ko) | 1994-10-14 |
| AU4484385A (en) | 1986-01-16 |
| DK316885A (da) | 1986-01-14 |
| FI852729L (fi) | 1986-01-14 |
| US4631277A (en) | 1986-12-23 |
| CA1255665A (en) | 1989-06-13 |
| HUT39174A (en) | 1986-08-28 |
| EP0170583B1 (fr) | 1988-06-15 |
| DE3563352D1 (en) | 1988-07-21 |
| AU574480B2 (en) | 1988-07-07 |
| JPS6156177A (ja) | 1986-03-20 |
| ZA855132B (en) | 1986-02-26 |
| FR2567517B1 (fr) | 1986-12-26 |
| ES545165A0 (es) | 1986-07-16 |
| DK166497B1 (da) | 1993-06-01 |
| FR2567517A1 (fr) | 1986-01-17 |
| FI86181B (fi) | 1992-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0054951B1 (en) | Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US4202898A (en) | Method of treating anxiety and depression | |
| KR20000021073A (ko) | 콜레스테롤 생합성 저해제 | |
| US3337554A (en) | Piperazino and homopiperazino-10-11-dihydrobenzo[b, f]-thiepin | |
| AU616753B2 (en) | Stereospecific method for preparing enantiomers of furo(3,4-c)pyridine, compounds so obtained and therapeutic compositions based on said compounds | |
| IE912492A1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| CA1253159A (en) | 4-hydroxymethyl-pyrrolidinones substituted in the one position, processes for preparing them, pharmaceutical compositions and intermediate products for preparing them, pharmaceutical compositions and intermediate products | |
| FI86181C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (1,2,3,4,4a,10a-hexahydrodibenso/b,e//1,4/-dioxin -4-yloxi) etylammoniumderivat. | |
| EP0383318B1 (en) | Aralkylamine compounds | |
| US4536503A (en) | Naphthoxyalkylamines and related compounds as antiinflammatory agents | |
| US3953448A (en) | Piperazino-anilido compounds | |
| CA1080219A (en) | Piperazine derivatives and a process for the preparation thereof | |
| BG63917B1 (bg) | 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-они с дизаместен аминов остатък на 4-място, с антиконвулсивно действие и метод за получаването им | |
| CH627175A5 (fi) | ||
| US4562211A (en) | Pharmaceutically active 2-substituted-1-(omega-aminoalkoxy)benzenes | |
| NL8201969A (nl) | 1-aminoderivaten van 1-(3',4-methyleendioxyfenyl)propan-2-ol, alsmede werkwijze voor hun bereiding. | |
| US3838123A (en) | Dibenzocycloheptadioxolan derivatives | |
| US3917833A (en) | Amino-substituted benzocycloheptenones for inducing sleep | |
| NO146744B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme (omega-aminoalkoksy)-dibenzyl derivater | |
| US3725411A (en) | {8 4-(10,11-DIHYDRODIBENZ{8 b,f{9 OXEPIN-10-YL)-1-PIPERAZINYL{9 -ALKYL{9 -3-ALKYL-2-IMIDAZOLI-DINONES AS CNS-DEPRESSANTS | |
| US3651087A (en) | Dibenzothiazepine ether intermediates | |
| KR850001038B1 (ko) | 알로파노일 피페라진 화합물의 제조방법 | |
| FI63227B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(2-(2-furyl)-etyl)-aminderivat | |
| AT265281B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten sowie von ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren | |
| JPH024740A (ja) | 三環式アミン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RIOM LABORATOIRES - C.E.R.M. |