NO146744B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme (omega-aminoalkoksy)-dibenzyl derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme (omega-aminoalkoksy)-dibenzyl derivater Download PDF

Info

Publication number
NO146744B
NO146744B NO78783399A NO783399A NO146744B NO 146744 B NO146744 B NO 146744B NO 78783399 A NO78783399 A NO 78783399A NO 783399 A NO783399 A NO 783399A NO 146744 B NO146744 B NO 146744B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
dibenzyl
formula
solution
hydrogen
Prior art date
Application number
NO78783399A
Other languages
English (en)
Other versions
NO783399L (no
NO146744C (no
Inventor
Ryoji Kikomoto
Kunihiro Ninomiya
Harukazu Fukami
Hiroto Hara
Original Assignee
Mitsubishi Chem Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP52120710A external-priority patent/JPS6021578B2/ja
Priority claimed from JP8583378A external-priority patent/JPS5513222A/ja
Priority claimed from JP9404478A external-priority patent/JPS5520740A/ja
Application filed by Mitsubishi Chem Ind filed Critical Mitsubishi Chem Ind
Publication of NO783399L publication Critical patent/NO783399L/no
Publication of NO146744B publication Critical patent/NO146744B/no
Publication of NO146744C publication Critical patent/NO146744C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/25—Web or sheet containing structurally defined element or component and including a second component containing structurally defined particles
    • Y10T428/258—Alkali metal or alkaline earth metal or compound thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel (I):
hvor R er hvor R^ og R2 som er like eller forskjellige velges fra gruppen bestående av hydrogen, C,-CQ alkyl og c^-cg hydroksyalkyl eller
U
hvor A er en
to-verdig rest som består av to eller flere grupper valgt fra
hvor R3 er C^- C^ alkyl, karboksyl, C^- C^ alkoksykarbonyl, hydroksyl eller hvor R, og R_, er 6 7 hydrogen eller C^_ C^ alkyl, og null eller en gruppe valgt fra -0-, hvor Rg er C^- C^ alkyl eller C^-Cg hydroksyalkyl, Y er halogen eller C,-C_ alkoksy og Y<1->res-tene er hydrogen, halogen, C,-C alkyl, hydroksyl, C -C ul u5 alkoksy, karboksyl, C2-Cg-alkoksykarbonyl eller
hvor Rg og R^q er hydrogen eller C^-C^ alkyl, n er
et heltall på 2 til 8 og m' er 1 eller 2 eller syreaddisjonssaltene av disse.
Forbindelsenes nummereringssystem er som følger:
(1) I tilfelle R er velges R^ og R2 som er like eller forskjellige fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med 1-8 (fortrinnsvis 1-5) karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl eller lignende, og hydroksyalkyl med 1-8 (fortrinnsvis 1-5) karbonatomer, slik som hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl og 5-hydroksypentyl. (2) I tilfelle R er er A en to-verdig rest som består av to -eller flere grupper valgt fra hvor R^ er alkyl med 1-5 (fortrinnsvis 1-3) karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl eller butyl, karboksyl, alkoksykarbonyl med 2-6 (fortrinnsvis 2-4) karbonatomer, slik som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksy-karbonyl eller butoksykarbonol, hydroksyl eller
hvor Ro , og R_ 7 er hydrogen eller alkyl med 1-5 (fortrinnsvis
1-3) karbonatomer, slik som karbamoyl, metylkarbamoyl, di-metylkarbamoyl, dietylkarbamoyl, propylkarbamoyl, butylkarba-moyl,
og null eller en eller flere enn en gruppe valgt fra
hvor Rg er alkyl med 1-5 (fortrinnsvis 1-3) karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl eller butyl, eller hydroksyalkyl med 1-5 (fortrinnsvis 1-?) karbonatomer, slik som hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl eller 3-hydroksypropyl. Den foretrukne gruppe kan beskrives ved formelen (II):
hvor Z velges fra gruppen bestående av -CE^-, -0-, -NH-, -N-alkyl, hvor nevnte alkyl inneholder 1 til 5 (fortrinnsvis 1 til 3) karbonatomer og -N- hydroksyalkyl, hvor nevnte hydroksyalkyl inneholder 1 til 5 (fortrinnsvis 1 til 3) karbonatomer, og R-^2 velges fra gruppen bestående av alkyl med 1-5 (fortrinnsvis 1-3) karbonatomer, karboksyl, alkoksykarbonyl med 2-6 (fortrinnsvis 2-4) karbonatomer, hydroksyl og - C0NCTo6 , hvor Rg og R^ er hydrogen eller alkyl med 1-5 (fortrinnsvis 1-3) karbonatomer, og r og r<1> hver er heltall på 1, 2 eller 3 (fortrinnsvis er r + r' 3 eller 4).
De mest foretrukne R grupper er de følgende:
1. Hvis R er
C^Cg alkylamino, <C>2<->Cg dialkylamino, C-^-C^ <- U -hydroksyalkylamino, C2~Cg N-(co-hydroksyalkyl)-N-alkylamino og C2~Cg bis (ttHiydroksy-alkyl)amino.
Hvis R er
1-pyrrolidinyl, piperidino, morfolino, Cg-Cg 4-alkyl-l-pipera-zinyl og Cg-Cg 4-u;-hydroksyalkyl-l-piperazinyl hvorav hver er usubstituert eller substituert med en eller to grupper valgt
karboksyl, C^-C^ alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^-Cg N,N-dialkylkarbamoyl, C^ C-^ N-alkylkarbamoyl, C-^-^ alkyl og hydroksyl.
I den ovennevnte formel (I) er n et heltall på 2 til 8, fortrinnsvis 2 til 6, og helst 2 til 4 og rn' er 1 eller 2.
Blant forbindelsene fremstilt ifølge nærværende oppfinnelse er følgende forbindelser foretrukne på grunn av deres sterke evne til å inhibere blodplateaggregering.
2- (2-dimetylaminoetoksy)dibenzyl
2-(4-dimetylaminobutoksy)dibenzyl
2- fl-[4-(2-hydroksyetyl)-l-piperazinyl]butoksy7dibenzyl 2-(4-dietylaminobutoksy)dibenzyl
2-[4-(4-karbamoylpiperidino)butoksy]dibenzyl 2-(4-dimetylaminobutoksy)-3'-metoksydibenzyl 2-(4-piperidinobutoksy)-2<1->klorodibenzyl 2-[4-(4-karbamoylpiperidino)butoksy]-4'-fluordibenzyl 2-(3-dimetylaminopropoksy)-4'-dimetylaminodibenzyl 2-(3-dimetylaminopropoksy)-5-klordibenzyl
For fremstilling ifølge nærværende op<p>finnelse av forbindelsene kan forskjellige metoder anvendes avhengig av de spesiel-le utgangsmaterialer og/eller mellom<p>rodukter som inngår. Fordelaktig fremstilling av disse forbindelser er mulig ved hjelp av forskjellige syntetiske veier som beskrives neden-for.
Forbindelsene fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse
ved å omsette et (to -halogenalkoksy) dibenzyl med formelen
(III) :
hvor X er halogen, og Y,Y', m<1> og n er som ovenfor definert, med et amin med formelen (IV): hvor R er som ovenfor definert. ( u) -halo<g>enalkoks<y>)dibenz<y>l-utgangsmaterialene som er angitt ved formelen III foran kan fremstilles ved å omsette et hydroksydibenzyl med formelen (V): hvor Y, Y<1>, og m1 er som forut definert, med et a,iV-dihalogen-alkan med formelen (VI):
hvor X er halogen, og n er som ovenfor definert, i nærvær av et alkali.
Hydroksydibenzylet som kan angis med formelen (V) fremstilles ved hydrogenolyse av en karbinol erholdt ved Grignard-reaksjon mellom et benzylklorid med formelen (VII): hvor Y' og m<1> er som ovenfor angitt, og et hydroksybenzaldehyd med formelen (VIII):
hvor Y er som ovenfor definert (se Ann. 433 237 (1923)
og Bull, Chem. Soc. Japan 33 681 (1960)).
Hydrogenolysen utføres i nærvær av en syre og en katalysator, f.eks. palladium på karbonkatalysator.
Den alternative veien som fører til hydroksydibenzylet omfatter å hydrogenere i nærvær av en palladiumkatalysator et stilben erholdt ved Wittig-reaksjon mellom et substituert benzaldehyd med formelen (IX):
hvor Y og m er som ovenfor definert, og et trifenylfosfonium-salt av benzylkloridet med formelen (VII) (se J. Med. Chem. 20 1557 (1977) og Chem.. Pharm. Bull. 2J3 706 (1977)) .
Aminet (IV) reagerer med den ekvimolare mengde av. (o)-nalogen-alkoksy)dibenzylet (III). Imidlertid aksellerer bruken av over-skytende amin reaksjonen.
Normalt ligger den anvendte mengde av aminet i områder fra 1 til 100 mol pr. mol (tu -halogenalkoksy) dibenzylet.
Reaksjonen kan utføres uten tilsetning av løsningsmiddel. Imidlertid muliggjør bruken av et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen en homogen reaksjon. Eksempler på slike løs-ningsmidler er vann, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, lavere alifatiske alkoholer og blandinger derav. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, men ligger normalt fra romtemperatur til 150°C. Reaksjonstiden varierer sterkt med reaksjonstemperaturen og reaktiviteten for utgangsmaterialene, men ligger normalt i området fra 10 minutter til 40 timer.
Nærværet av baser som nøytraliserer et hydrogenhalogenid som er dannet i løpet av reaksjonen aksellererer reaksjonen.
Eksempler på slike baser er uorganiske baser slik som kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumkarbonat og lignende, og tertiære aminer slik som pyridin, trietylamin og lignende.
Mengde av base som anvendes ligger normalt i området 1 til 5 mol pr. mol (U>-halogenalkoksy)dibenzyl. Når basen ikke er til-stede reagerer ( u>-aminoalkoksy)dibenzylet videre med et hydrogenhalogenid som er dannet under reaksjonen, og omdannes til syreaddisjonssaltene derav.
Et ønsket syreaddisjonssalt kan lett fremstilles ved å fjerne overskuddet av amin og løsningsmidlet, idet et syreaddisjonssalt av et (uv-aminoalkoksy) dibenzyl overføres til dens frie form ved tilsetningen av en vandig løsning av en sterk base som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller lignende, og eks-trahere dette med et løsningsmiddel som eter, kloroform, benzen eller lignende, og deretter nøytralisere dette med en ønsket syre. En alternativ vei som fører til et ønsket syre-addis jonssalt omfatter avsaltning av et salt av et karboksyl-syrederivat ved behandling med en ionebytterharpiks, oppløse det i en lavere alkohol, f.eks. metanol og etanol, og deretter tilsette en ønsket syre.
En annen metode for fremstilling av ifølge denne Oppfinnelse av forbindelsene ligger i å omsette et alkalimetallsalt av et hydroksydibenzyl med formelen (X):
hvor M er et alkalimetall, og Y, Y', m' er' som foran definert, med et u;-halogenalkylamin med formelen (XI):
hvor X er halogen, og R og n er som foran definert.
Reaksjonen kan utføres i et hydrokarbonoppløsningsmiddel som toluen, xylen eller lignende eller et aprotisk løsningsmiddel som dimetylformamid ved en temperatur opp til løsningsmidlets kokepunkt.
Mengden u) -halogenalkylamin (XI) som anvendes ligger i området
fra 1 til 5 mol pr. mol hydroksydibenzyl (V). Reaksjonstiden varierer med reaksjonstemperaturen, men ligger normalt i området 5 til 120 minutter.
Den samme etterbehandling som ved forannevnte metode gir (ty-aminoalkoksy)dibenzyl eller syreaddisjonsalter derav, som kan renses ved omkrystallisering fra et passende løsningsmiddel slik som alkohol-eter.
Et ( lu-aminoalkoksy) dibenzyl, hvor R3 , er alkoksy-
karbonyl fremstilles ved forestring av det tilsvarende ( ai -aminoalkoksy )difenyl, hvor R^, er karboksyl ved en tempe-
ratur på 50 til 150°C i ca. 1 til 10 timer i en alkohol (R30H,
under anvendelse av en sur katalysator.
Et [ uj -aminoalkoksy)dibenzyl, hvor R3 er karboksyl
omdannes til det tilsvarende syrehalogenid ved bruk av et halo-generingsmiddel, f.eks. tionylklorid eller fosforpentaklorid, enten i fravær eller nærvær av et løsningsmiddel, f.eks. fos-
foroksyklorid, ved en temperatur fra 20 til 100°C. Amidering av syrehalogenidet med et amin med formelen (XII):
hvor Rg og R^ er som foran definert, utføres i et løsningsmid-del, f.eks. vann, tetrahydrofuran, dioksan eller kloroform i nærvær av en basisk katalysator ved en temperatur på -20°C til 50°C i 0,5 til 5 timer.
Farmakologiske forsøk med (CU -aminoalkoksy) dibenzyler fremstilt ifølc foreliggende oppfinnelse har vist at de besitter anti-koagule-ringsvirkning, spesielt virkning mot blodplateaggregering, og er egnet for bruk ved kurering og forhindring av thrombose.
Deres virkning mot blodplateaggregering kan vises ved en øk-
ning eller minskning i blodplateaggregeringsverdien som opp-
står ved administrering av forbindelsene ifølge nærværende oppfinnelse til kaniner.
Evaluering av forbindelsene fremstilt ifølge op<p>finnelsen méd hensyn til deres aktivitet overfor plateplateaggregering ble utført ifølge en turbidometrisk metode beskrevet av G.V.R. Born, Natur 194,
927 (1962) . Blodplateaggregering ble målt ved å bruke blodpla-te-rikt plasma fremstilt fra citratbehandlet blod som ble sam-let fra en karotid-arterie fra hvite hannkaniner av japansk type. En suspensjon av kollagen (bovin Achilles-sene-kollagen, Sigma) i koksaltløsning ble brukt for å fremkalle blodplateaggregering. Aggregeringen av kaninblodplater ble indusert ved å tilsette kollagensuspensjonen, hvilket ga 10 til 15 ug kollagen pr. ml. På dette tidspunkt ble forsøk utført ved 37°C med konsentrasjoner på 4 x 10 5 plater pr. mm 3. En løsning av forbindelser ifølge denne oppfinnelse i koksaltløsning ble satt til det blodplaterike plasma. Etter 3 minutters forinku-bering med det platerike plasma tilsattes kollagen for å be-virke blodplateaggregering. Prosent inhibering ble beregnet ved sammenligning med kontroller.
Ved bruk av ovennevnte fremgangsmåte ble forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelsen sammenlignet med aspirin.
Konsentrasjonen av forbindelsen i mikromol som inhiberte blodplateaggregering med 50 % (I5Q) og LD<_0 som ble beregnet ved Litch-field-Wilcoxon-metoden er vist i tabell 1.
Forbindelsene som fremstilles ifølge, oppfinnelsen kan administreres
ved hjelp av hvilke som helst midler som bevirker inhibering av blodplateaggregering hos varmblodige dyr.
F.eks. kan administrering være parenteral, subkutan, intravenøs, intramuskulær eller intraperitoneal. Alternativt eller samtidig kan administreringen være av oral vei. Den administrerte dosering vil være avhengig av alder, helse og vekt hos mottageren, type av samtidig behandling hvis sådan foreligger, behandlin-gens hyppighet og typen av ønsket virkning. Generelt vil en dag-lig dosering av aktiv ingrediensforbindelse ligge fra ca. 0,5 til 50 mg pr. kg. legemsvekt. Normalt er fra 1 til 30 mg pr.
kg pr. dag ved en eller flere applikasjoner pr. dag effektiv for å oppnå det ønskede resultat.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan anvendes
i doseringsformer som tabletter, kapsler, pulverpakker eller flytende løsninger eller eliksirer, for oral administrering eller sterile flytende formuleringer som løsninger eller sus-pensjoner for parenteralt bruk. I slike komposisjoner vil kom-posisjonen ved siden av aktiv bestanddel ifølge oppfinnelsen inneholde et fast eller flytende ikke-toksisk farmasøytisk bæremiddel for den aktive bestanddel. I én utførelsesform av en komposisjon kan det faste bæremiddel være en kapsel av ordinær gelatintype. I en annen utførelsesform kan den aktive bestanddel være tablettert med eller uten hjelpestoffer, eller anbragt i pulverpakker. Disse kapsler, tabletter og pulve-re vil generelt utgjøre fra ca. 5 til ca. 95 vekts% og fortrinnsvis fra 25 til 90 vekts% aktiv bestanddel. Disse doseringsformer inneholder fortrinnsvis fra ca. 5 til 500 mg ak-
tiv bestanddél, hvorfra ca. 25 til ca. 250 mg er mest fore-trukket.
Det farmasøytiske bæremiddel kan være en steril væske som vann eller oljer, omfattende sådanne som petroleum, animalsk, vege-tabilsk eller syntetisk av opprinnelse, som peanøtt-olje, soyabønneolje, mineralolje, sesamolje og lignende.
Generelt er vandig koksalt, vandig dekstrose og beslektede sukkerløsninger og glykoler slik som propylenglykol og polyety-lenglykol foretrukne flytende bæremidler, og spesielt vil inji-serbare oppløsninger slik som koksaltløsning normalt inneholde fra ca. 05% til 20% og fortrinnsvis ca. 1 til 10 vekts% av den aktive bestanddel.
Som ovenfor nevnte kan oral administrering foregå en i egnet suspensjon eller sirup, hvori den aktive bestanddel normalt vil utgjøres av fra ca. 0,5 til 10 vekts%. Det farmasøytiske bæremiddel i slike komposisjoner kan være et vandig hjelpe-middel som aromatisk vann, en sirup eller en farmasøytisk grøt.
Etter den generelle beskrivelse av oppfinnelsen kan en mere fullstendig forståelse oppnåes under henvisning til visse spe-sifikke eksempler som er medtatt.
EKSEMPEL 1
En løsning av 3,19 g 2-(3-brompropoksy)dibenzyl. i 60 ml
etanol og 30 ml 50%' s dimetyihamin vandig løsning fikk stå ved romtemperatur i 20 timer. Etanol og overskudd av dimetyl-amin ble destillert av i vakuum, 2N-Na0H vandig oppløsning ble tilsatt, og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med isopropyl-eter. Isopropyleterløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og derpå ble 20%'ig hydrogenkloridløsning tilsatt. Den resulterende felling ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol-eter, hvilket ga 2,88 g (90% utbytte) 2-(3-dimetylaminopropoksy)dibenzylhydroklorid, smp. 134-136°C. Analyse: beregnet for C H N0"HC1 (%): C, 71,34;
19 25
H, 8,19; N, 4,38.
funnet (%): C, 71,20; H, 8,23; N, 4,30
EKSEMPEL 2
En løsning av 3,33 g 2-(4-brombutoksy)dibenzyl og 6 g piperazin i 20 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 10 timer. Etanol og overskudd av piperazin ble destillert av i vakuum, 2N-NaOH vandig løsning ble tilsatt, og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med benzen. Benzenoppløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og destillert i vakuum. Resten ble oppløst i etyleter og derpå ble 20%'ig etanolisk hydrogenkloridløsning tilsatt. Det resulterende presipitat ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol-eter, hvilket ga 3,09 g (75 %'s utbytte) av 2-[4-(1-piperazinyl)butoksy]dibenzyl-dihydroklorid, smp. 134-140°C.
Analyse: beregnet for C22H3Q<N>20 -2HC1(%): C, 64,23;
H, 7,84; N, 6,81
funnet (%): C, 63,99; H, 7,51; N, 6,77
EKSEMPEL 3
Til en suspensjon av 1,0 g litiumhydrid i 30 ml toluen ble dråpevis tilsatt en løsning av 3,9 6 g 2-hydroksydibenzyl i 30 ml toluen ved romtemperatur i løpet av 5 minutter. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter, en oppløsning av 6,45 g 2-klor-N,N-dimetyletylamin i 20 ml toluen ble tilsatt dråpevis under tilbakeløp i løpet av 5 minutter, og deretter
ble tilbakeløpskoking fortsatt i ytterligere
timer. Reaksjonsblandingen ble kjølt til romtemperatur, og denne ble tilsatt 50 ml vann. Toluensjiktet ble skilt fra, vasket to ganger med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og derpå ble toluenet avdestillert i vakuum. Resten ble oppløst i etyleter, og deretter ble 20%<1>ig etanolisk hydrogenkloridløs-ning tilsatt. Den resulterende felling ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol-eter, hvilket ga 5,81 g (95% utbytte) av 2-(2-dimetylaminoetoksy)dibenzylhydroklorid, smp. 172-173°C.
Analyse: beregnet for C18H23N0«HC1 (%): C, 70,69;
H, 7,91; N, 4,58.
funnet (%): C, 70,49; H, 7,68; N, 4,62.
EKSEMPEL 4
Til en løsning av 1,9 g 4-piperidinkarboksylsyre og 1,2 g natriumhydroksyd i 50 ml etanol ble dråpevis tilsatt 5 g 2-(4-brombutoksy)dibenzyl under tilbakeløp. Tilbakeløpskoking ble fortsatt ytterligere 30 minutter og deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert i våkum for å fjerne løsnings-midlet. Resten ble tilsatt vann og så ble blandingen just-ert til pH 2 - 3 med 2N-saltsyre. Produktet ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet fra kloroform ble vasket med mettet natriumkloridløsning og tørket over vannfri natrium-sulf at. Løsningsmidlet ble avdestillert i våkum hvilket gav 4,8 g (77% utbytte) 2-[4-(4-karboksypiperidino)butoksy] dibenzylhydroklorid, smp. 155-162°C
Analyse: beregnet for C,4H31N03.HC1 (%): C,68,97;
H, 7,72; N, 3,35;
funnet (%): C, 68,69; H, 7,83; N, 3,11
EKSEMPEL 5
En oppløsning av 2 g 2-(2-brometoksy)dibenzyl og 1,7 g 4-piperidinkarboksamid i 20 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann ble rørt ved 7 0°C i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble tilsatt IN vandig NaOH oppløsning.
De resulterende krystaller ble filtrert, vasket godt med
vann og så omkrystallisert fra etanol hvilket ga 1,9 g (82% utbytte) 2-[2-(4-karbamoylpiperidino)etoksy]dibenzyl,
smp. 60-63°C.
Analyse: beregnet for C22H28N2°2 C' 74'97?
H, 8,01; N, 7,95;
funnet (%): C, 74,81, H, 7,90; N, 7,91
EKSEMPEL 6
En oppløsning av 3 g 2-[4-(4-karboksypiperidino)butoksy]dibenzylhydroklorid i 30 ml etanol ble dråpevis tilsatt 0,9 g tionylklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt 1 time, oppvarmet under tilbakeløp 3 0 minutter, konsentrert i våkum og så omkrystallisert fra etanol-eter hvilket ga 2,8 g (87% utbytte) 2-[4-(4-etoksykarbonylpiperidino)butoksy]dibenzylhydroklorid, smp. 84-87°C.
Analyse: beregnet for C26H35N03 •HC1 ^ : C' 70-01' H' 8,14;
N, 3,14
funnet (%): C, 69,82; H, 8,01; N, 3,33
EKSEMPEL 7
6,0 g 2-[4-(4-karboksypiperidino)butoksy]dibenzylhydroklorid ble dråpevis tilsatt 15 ml tionylklorid under røring. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter-som reaksjonen skred frem ble reaksjonsblandingen homogen. Ved fullstendig reaksjon ble vannfri eter tilsatt og det resulterende oljeaktige produkt vasket godt 2 eller 3 ganger med vannfri eter. Den vaskede oljen ble tilsatt vannfri eter og blandingen fikk så stå hvilket ga krystallinsk. 2-[ 4-(4-klor-karbonylpiperidino)butoksy]dibenzylhydroklorid som var tilstrekkelig tørket for bruk i den etterfølgende reaksjon. En oppløsning av 10 ml 50-%'ig vandig dimetylaminløsning og 10 ml tetrahydrofuran som var kjølet i et is-saltbad ble raskt tilsatt 1,5 g krystallinsk 2-[4-(4-klorkarbonylpiperidino) butoksy]dibenzylhydroklorid under røring. Blandingen fikk reagere 1,5 time og ble så konsentrert. Konsentratet ble tilsatt 2N vandig NaOH-oppløsning og produktet ble ekstrahert med eter. Ekstraktet fra eteren ble vasket med mettet nat-riumkloridløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Eterløsningen ble tilsatt 20% etanolisk hydrogenklorid hvilket ga et presipitat. Omkrystallisering fra eter-etanol ga 1,2 g (78% utbytte) 2-[4-(4-dimetylkarbamoylpiperidino]-
butoksy]dibenzylhydroklorid, smp. 159-160 oC.
Analyse: beregnet for C26H N^.HCl (%): C, 70,17; H, 8,83;
N, 6,29
funnet (%): C, 69,79; H, 8,23; N, 6,41
EKSEMPEL 8
En oppløsning av 3,0 g 2-(4-brombutoksy)-2<1->klordibenzyl i 15 ml 50% vandig dimetylaminløsning og 15 ml tetrahydrofuran ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert og konsentratet ble tilsatt 2N NaOH-løsning. Produktet ble ekstrahert med eter, vasket godt med mettet nat-riumkloridløsning og så tørket over vannfri natriumsulfat. Hver løsning ble tilsatt 20% etanolisk hydrogenklorid hvilket ga hvite krystaller. Omkrystallisering fra etanol-eter ga 2,8 g (93% utbytte) 2-(4-dimetylaminobutoksy)-2'-klordibenzyl-hydroklorid, smp. 122-123°C.
Analyse: beregnet for C20H2<gN>ClO'HCl (%): C, 65,22; H,7,39;
N, 3,80
funnet (%): C, 65,51; H, 7,09; N, 3,81
EKSEMPEL 9
En løsning av 3,0 g 2-(4-brometoksy)-2'-metoksydibenzyl og
2,3 g 4-(2-hydroksyetyl) piperazin i 30 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann ble rørt ved 70° 'i 8 timer. Da reaksjonen var slutt, ble samme behandling som i eksempel 8 utført. Omkrystallisering fra etanol-eter ga 2,7 g (72% utbytte) 2-4-[4-(2-hydroksyetyl)-1-piperazinyl]butoksy-2<1->metoksydibenzyl-dihydroklorid, smp. 188-191°C.
Analyse: beregnet for C25H36N2<0>3•<2>HC1 (%): C, 61,85:
H,7,89; N, 5,77
funnet (%): C, 61,94; H, 8,19; N, 5,61
EKSEMPEL 10
En løsning av 2,5 g 2-hydroksy-3',4'-diklordibenzyl i 10 ml dimetylformamid ble tilsatt 0,23 g natriumhydrid under kjøling. Blandingen ble rørt 30 minutter og tilsatt dråpevis 2,2 g 3-dimetylaminopropylklorid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til ca. 60°C og så rørt i 5 timer. Etter ferdig reaksjon ble 2N vandig NaOH-løsning tilsatt, og produktet ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket godt med mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så destillert i våkum for tilstrekkelig å fjerne eter og en liten mengde gjenværende 3-dimetylaminopropylklorid. Den resulterende resten ble oppløst i eter og deretter ble 20% etanolisk hydrogenklorid tilsatt for å gi en felling. Omkrystallisering fra etanol-eter ga 2,6 g (71% utbytte) 2-(3-dimetylaminopropoksy)-3'-4'-diklordibenzylhydroklorid smp. 136-137°C.
Analyse: beregnet for C19H23<N>C120.HC1 (%) C, 58,70;
H, 6,22; N, 3,60
funnet (%): C, 58,65; H, 6,11; N, 3,53
Forskjellige andre (w-aminoalkoksy) dibenzyler ble syn-tetisert ifølge fremgangsmåtene i ovennevnte eksempler. Re-sultatene innbefattende dem fra dé foregående eksempler, er sammensattet i tabell 1.
Etterat at oppfinnelsen nå er fullstendig beskrevet vil det være åpenbart for en fagmann at mange forandringer og modi-fikasjoner kan gjøres av denne uten at man derved fjerner seg fra oppfinnelsestanken.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I hvor R er (1)
    hvor R-^ og R2 som er like eller for- skjellige velges fra gruppen hydrogen, C-,-C„ alkyl og C-.-C, hydroksyalkyl eller (2)
    hvor A er en toverdig rest som består av to eller flere grupper valgt fra hvor R^ er C^~C5 alkyl, karboksyl, C2-C6 alkoksykarbonyl, hydroksyl eller
    hvor R^_ og R_, er hydrogen eller C^-Cj. alkyl, og null eller en gruppe valgt fra -0-,
    hvor Rg er C^-Cg alkyl eller C-^-C,. hydroksyalkyl , Y er halogen eller C-L-C,--alkoksy, Y'-restene er hydrogen, halogen, C-^-C^ alkyl, hydroksyl, C-^-C^ alkoksy, karboksyl, C2-Cg alkoksykarbonyl eller
    hvor Rg og R1Q er hydrogen eller C^-Cjj alkyl, n er et heltall fra 2 til 8, og m' er 1 eller 2, eller syreaddisjonssalter derav karakterisert ved at man a) omsetter en (omega-halogenalkoksy)dibenzylforbindelse
    med formel
    hvor X er.halogen; og Y, Y'f m' og n er som ovenfor angitt, med et amin med formel
    hvor R er som ovenfor angitt eller b) omsetter et alkalimetallsalt av fen hydroksydibenzyl-forbindelse med formel 9M
    hvor M er et alkalimetall; og Y, Y' og m' er som ovenfor angitt med et omega-halogenalkylamin med formel
    hvor X er halogen og R og n er som ovenfor angitt.
NO78783399A 1977-10-07 1978-10-06 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme (omega-aminoalkoksy)-dibenzyl derivater NO146744C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP52120710A JPS6021578B2 (ja) 1977-10-07 1977-10-07 （オメガ−アミノアルコキシ）ビベンジル類
JP8583378A JPS5513222A (en) 1978-07-14 1978-07-14 Aminoalkoxybibenzyl and its acid addition salt
JP9404478A JPS5520740A (en) 1978-08-01 1978-08-01 Aminoalkoxybibenzyl and its acid addition salt

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO783399L NO783399L (no) 1979-04-10
NO146744B true NO146744B (no) 1982-08-23
NO146744C NO146744C (no) 1982-12-01

Family

ID=27304972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO78783399A NO146744C (no) 1977-10-07 1978-10-06 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme (omega-aminoalkoksy)-dibenzyl derivater

Country Status (13)

Country Link
US (2) US4220603A (no)
EP (1) EP0001759B1 (no)
CA (1) CA1105931A (no)
CS (1) CS209918B2 (no)
DD (1) DD139255A5 (no)
DE (1) DE2861477D1 (no)
DK (1) DK152040C (no)
ES (2) ES474575A1 (no)
FI (1) FI69840C (no)
HU (1) HU178306B (no)
IT (1) IT1099778B (no)
NO (1) NO146744C (no)
SU (1) SU786883A3 (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5832847A (ja) * 1981-08-20 1983-02-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd （３−アミノプロポキシ）ビベンジル類
JPH02304022A (ja) * 1989-05-18 1990-12-17 Mitsubishi Kasei Corp セロトニン拮抗剤
CA2110251A1 (en) * 1992-11-30 1994-05-31 Koichi Fujimoto Alpha, omega-diarylalkane derivatives, their preparation and their use in the treatment and prevention of circulatory diseases and psychosis
AU713236B2 (en) 1996-02-15 1999-11-25 Sankyo Company Limited Diarly alkane derivatives containing an alicyclic group, their preparation and their theraputic and prophylactic uses
KR101653816B1 (ko) 2014-06-25 2016-09-06 주식회사 대희화학 결정형 사포그릴레이트 옥살산염 일수화물 또는 이의 무수물

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3164607A (en) * 1961-01-10 1965-01-05 Upjohn Co 2-phenyl-3-(tertiary amino alkoxy) phenyl-indenes
US3077472A (en) * 1961-03-21 1963-02-12 Univ Kansas Res Foundation 3-[4-(aminoalkoxy)-phenyl]-4-(4-oxyphenyl)-alkanes and alkenes
GB945864A (en) * 1961-08-18 1964-01-08 Richardson Merrell Inc Substituted triphenylethane
GB1063744A (en) * 1964-05-25 1967-03-30 American Cyanamid Co 4-substituted-4'-tertiary aminoalkoxy biphenyls
US3476767A (en) * 1965-10-11 1969-11-04 Ciba Geigy Corp 1,2-diaryl - 6 - tertiary amino lower-alkoxy-3,4-dihydro naphthalenes
BE754405A (fr) * 1969-08-05 1971-02-04 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux beta-aryl-2-aminoalcoxystyrenes
CH623301A5 (en) * 1975-06-19 1981-05-29 Mitsubishi Chem Ind Process for the preparation of ortho-substituted phenoxyalkylamino compounds
US4024282A (en) * 1975-11-25 1977-05-17 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. Pharmaceutically active 2-(3-alkylaminopropoxy)diphenylmethanes
JPS598265B2 (ja) * 1975-06-19 1984-02-23 三菱化学株式会社 オメガ − アミノアルコキシビフエニルルイ マタハ ソノサンフカエンノセイゾウホウ
US4001216A (en) * 1975-10-30 1977-01-04 American Home Products Corporation Aminoalkyl ethers of 2,2'- and 3,3'-dihydroxydesoxybenzoin

Also Published As

Publication number Publication date
US4220603A (en) 1980-09-02
DE2861477D1 (en) 1982-02-18
NO783399L (no) 1979-04-10
IT7828531A0 (it) 1978-10-06
FI69840B (fi) 1985-12-31
EP0001759A1 (en) 1979-05-16
HU178306B (en) 1982-04-28
EP0001759B1 (en) 1981-12-30
DD139255A5 (de) 1979-12-19
ES480091A1 (es) 1980-04-01
FI69840C (fi) 1986-05-26
SU786883A3 (ru) 1980-12-07
ES474575A1 (es) 1980-01-16
US4323568A (en) 1982-04-06
CS209918B2 (en) 1981-12-31
NO146744C (no) 1982-12-01
IT1099778B (it) 1985-09-28
DK441878A (da) 1979-04-08
DK152040B (da) 1988-01-25
FI783049A (fi) 1979-04-08
CA1105931A (en) 1981-07-28
DK152040C (da) 1988-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1628854A3 (ru) Способ получени четвертичных органических аммониевых соединений или их фармакологически приемлемых солей
HU178652B (en) Process for producing pharmaceutically active 2-bracket-amino-butoxy-bracket closed stylbenes
JPS595577B2 (ja) チカンサレテイル サンカンシキアミノアルコ−ルノ セイホウ
NO146744B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme (omega-aminoalkoksy)-dibenzyl derivater
US3557127A (en) Substituted cyclohexenes,derivatives thereof and processes for obtaining same
JPH089580B2 (ja) アミノアルコ−ル、その製造法およびその用途
EP0383318A2 (en) Aralkylamine compounds
US2776282A (en) Cyclic amides of alpha-toluic acids and derivatives thereof
CA1207774A (en) 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
IE921319A1 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their¹preparation and their application in therapy
CS217979B2 (en) Method of making the cycloalcanonoximether
JPS6120536B2 (no)
US4071559A (en) Pharmaceutically active 2-omega-aminoalkoxydiphenyls
US3334115A (en) Basically substituted ureas and salts thereof
DK146851B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylaminer eller deres syreadditionssalte af en- eller flerbasiske, fysiologisk acceptable syrer
CS196399B2 (en) Process for preparing 2-substituted 1-/omega-amino-alkoxy/-benzenes
FI60863C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt
US3701786A (en) Dibenzofuranyl-aminoalcohols
US2618640A (en) Certain amino hydrocarbon sulfones and process of preparation
US4843085A (en) Pyridine derivatives, process for production thereof and pharmaceutical compositions useful as anti-arhytmics
JPH0517443A (ja) ピペリジン誘導体
US2934538A (en) Bis quaternary ammonium compounds of beta amino ethyl beta&#39;-amino-alpha-methylpropionates
EP0266549A1 (en) Cinnamyl amines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CS273602B2 (en) Method of azabicyclo-/3,3,1/ nonane&#39;s new derivatives preparation
EP0174085A2 (en) Bisarylamides of N,N&#39;-di-[1-aminoalkyl-2]-alkylene diamines having a cardiovascular activity