JPS6021578B2

JPS6021578B2 - （オメガ−アミノアルコキシ）ビベンジル類

Info

Publication number: JPS6021578B2
Application number: JP52120710A
Authority: JP
Inventors: 亮二菊本; 邦博二宮; 治一深見; 啓人原
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1977-10-07
Filing date: 1977-10-07
Publication date: 1985-05-28
Also published as: JPS5455556A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は（オメガーアミノアルコキシ）ビベンジル類に
関する。

さらに詳しくは、本発明は抗血液凝固作用、特に血小板
凝集阻害作用を有し、血栓症の治療及び予防効果を有す
る（オメガーアミノアルコキシ）ビベンジル類に関する
。

本発明を要約すると、本発明化合物である（オメガーア
ミノアルコキシ）ピベンジル類は下記一般式（１）で表
わされる。

上記一般式（１）中で、Ｒは式（式中、Ｒ，及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ，
〜Ｃ４のアルキル基又はヒドロキシル基が置換したＣ，
〜Ｃ４のアルキル基を表わす。

ただし、Ｒ，およびＲ２が同時に水素原子である場合を
除く。）、１ーピロリジニル基、ピベリジ／基、４−ヒ
ドロキシピベリジ／基、モルホリノ基、１ーピベラジニ
ル基又はＣ，〜Ｃ４のヒドロキシアルキル基で置換され
た１ーピベラジニル基を表わす。Ｒの具体例としては、
メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミ／基、
ジェチルアミ／基、ジプロピルアミノ基、ジィソプロピ
ルアミ／基、１−ピロリジニル基、ピベリジノ基、４ー
ヒドロキシピベリジノ基、モルホリノ基、１−ピベラジ
ニル基、４ーヒドロキシエチル−１ーピベラジニル基、
４−（２−ヒドロキシェチル）ピベリジ／基等が挙げら
れる。上記一般式（１）中で、ｎ‘ま２〜８（好まくは
２〜６）の整数を表わし、またオメガーアミノアルコキ
シ基の置換位置としては、２・３及び４一位が含まれる
。

次に本発明化合物の具体例を以下に挙げる。

２−（４−メチルアミノブトキシ）ビベンジル２一（２
−ジメチルアミノエトキシ）ビベンジ′レ２一（３ージ
メチルアミノプロボキシ）ビベンジル２一（４ージメチ
ルアミノプトキシ）ビベンジノレ２−（５ージメチルア
ミノベンチルオキシ）ビノ＜・ンジ′レ２一（６−ジメ
チルアミ／へキシルオキシ）ビベンジル２一（２ージヱ
チルアミノエトキシ）ピベンジ′レ２−（３−ジエチル
アミノプロポキシ）ビベンジ′レ２一（４ージエチルア
ミノブトキシ）ビベンジ′レ２一（５ージエチルアミノ
ベンチルオキシ）ビベンジ′レ２−（６ージエチルアミ
ノヘキシルオキシ）ビベンジル２−〔４一（Ｎ−メチル
一Ｎープチルアミノ）ブトキシ〕ビベンジル２一〔４−
｛ＮーメチルーＮ一（２−ヒドロキシエチル）アミ／｝
ブトキシ〕ビベンジル２一〔４ービス（２−ヒドロキシ
エチル）アミノブトキシ〕ビベンジル４一（３ージメチ
ルアミノプロピキシ）ビベンジ／し４−（４ージメチル
アミノブトキシ）ビベンジ′レ２−〔４一（１ーピロリ
ジニル）プトキシ〕ビノくンジノレ２一（４−ピベリジ
ノブトキシ）ビベンジル２−〔４−（４一ヒドロキシピ
ベリジノ）ブトキシ〕ビベンジル２一（４ーモルホリノ
ブトキシ）ビベンジル２−〔４一（４ーヒドロキシピベ
リジ／）ブトキシ〕ビベンジル２−〔４一．（１−ピベ
ラジニル）ブトキシ〕ビベンジル２−〔４一｛４−（２
ーヒドロキシエチル）−１−ビベラジニル｝ブトキシ〕
ビベンジル又、上記化合物の薬剤的に許容され得る酸付
加塩も本発明の範囲に包含される。

上記の酸付加塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロ
ピオン酸、酒石酸、マレィン酸、複酸、クエン酸、安息
香酸、トルェンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸の
付加塩が挙げられる。

なお、上述した化合物は、本発明化合物である（オメガ
ーアミノアルコキシ）ビベンジル類の代表例であり、本
発明に包含される化合物は上記化合物に限定されるもの
ではない。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物である（オメガーアミ／アルコキシ）ビベ
ンジル類は下記一般式（ｍ）（上記一般式中で、ｎは上
記一般式（１）で定義されているとおりであり、Ｘはハ
ロゲン原子を表わす。

）で表わされる（オメガーハロゲノアルコキシ）ビベン
ジル類と下記一般式（Ｗ）Ｒ一日（Ｗ）（上記一般式中で、Ｒは上記一般式（１）で定義されて
いるとおりである。

）で表わされるアミン類とを反応させて製造されうる。

上記製造法を詳細に説明すると、原料の１つである（オ
メガーハロゲノアルコキシ）ビベンジル類は下記一般式
（Ｖ）で表わされるヒドロキシビベンジルと１・３ージ
ハロゲノプロパン、１・４ージハロゲノブタン、１・５
ージハロゲ／ペンタン等のＱ・の−ジハロゲノアルカン
をアルカリの存在下反応させて得られる。

（オメガーハロゲ／アルコキシ）ビベンジル類（ｍ）と
アミン類（Ｗ）との反応で消費されるアミン類は（オメ
ガーハロゲノアルコキシ）ビベンジル類に対し当モルで
ある。

過剰のアミン類を使用すればさらに反応速度を高めるこ
とができる。通常、アミン類は（オメガーハロゲノアル
コキシ）ビベンジル類１モルに対し１〜１００モル使用
される。反応は無溶媒中でも十分進行するが、反応を均
一系で行うために不活性溶媒を用いてもよい。

溶媒としては、水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメチルスルホキシド、低級アルコール又はこれら２種
以上の溶媒の混合物が用いられる。反応温度は特に限定
されないが、通常室温から１５０ｑ○である。反応時間
は、反応温度及び原料の反応性により−異なるが、通常
１０分から４加持間の範囲にある。

又、反応により生ずるハロゲン化水素を補集して反応を
促進させるために塩基類を添加してもよい。塩基類とし
ては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、トリェ
チルアミン等の第三級アミン類が使用される。塩基類の
使用量は（オメガーハロゲノアルコキシ）ビベンジル類
１モルに対し通常１〜５モルである。上記した塩基類を
添加しない場合には、（オメガーアミノアルコキシ）ビ
ベンジル類は、反応で生成するハロゲン化水素とさらに
反応してその醗付加塩に変化する。

望ましい駿付加塩を得るためには過剰のアミン類及び溶
媒を蟹去し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強
塩基水溶液を加えて、（オメガーアミノアルコキシ）ビ
ベンジル類の酸付加塩を遊離の（オメガーアミノアルコ
キシ）ビベンジル類とし、エーテル、クロロホルム、ベ
ンゼン等の溶媒でこれを抽出する。さらに望ましい酸を
加えて中和すると、目的とする（オメガーアミノアルコ
キシ）ビベンジル類の酸付加塩を得ることができる。又
、本発明化合物は下記一般式（Ｗ）（上記一般式中でＭはアルカリ金属である。

）で表わされるヒドロキシピベンジルのアルカリ金属塩
と下記一般式（肌）Ｘ−（Ｃ比）ｎ−Ｒ（肌
）（上記一般式中でＸはハロゲン原子であり、Ｒ及びＭま
上記一般式（１）で定義されているとおりである。

）で表わされるオメガーハロゲノアルキルアミン類を反
応させることによっても製造され得る。

上記反応はトルェン、キシレン等の炭化水素溶媒中で溶
媒の沸点まで加熱することによって行われる。オメガー
ハロゲノアルキルアミン類（皿）はヒドロキシビベンジ
ルのアルカリ金属塩（Ｗ）１モルに対し１〜５モル使用
される。

反応時間は反応温度により異なるが５〜１２０分程度で
十分である。

後処理は前記方法とほぼ同様にすればよく、得られた（
オメガーアミノアルコキシ）ビベンジル類及びその酸付
加塩はアルコールーェーテル等の適当な溶媒を用いて再
結晶をすることにより精製される。

次に本発明化合物である（オメガーアミノアルコキシ）
ビベンジル類及びその酸化加塩の薬理効果について説明
する。

（オメガーアミノアルコキシ）ビベンジル類は抗血液凝
固作用、特に血小板凝集阻害作用を有し、血栓症の治療
及び予防に有用である。

本発明化合物の皿づ・板凝集阻害作用は、本発明化合物
投与による家兎の血小板凝集値の増減によって示される
。

血小板凝集の測定雄性の日本在釆白色種家兎の頚動脈より採血したクェン
酸加血より調製した多血小坂血酸を用い欧ｒｎの濁度法
（Ｇ．Ｖ．Ｒ．Ｂｏｍ；Ｎａｔｕｒｅ、１９４、９２７
（１９６２））に準じて血小板凝集を測定した。

血小板凝集開始物質としてコラーゲン（牛アキレス脇コ
ラーゲン、Ｓｉｇｍａ）を生理食塩水に懸濁したものを
用い、１０〜１５一タコラーゲン／泌になる様に加え、
血小板凝集を開始させた。この時の血小板数は４×１び
血小板／風３、温度は３７℃で実験を行った。被検化合
物は生理食塩水に溶解しコラーゲンを加える３分前より
多血小坂血数に加えてプレインキュべ−ションした。３
分後にコラーゲンを加えて血小板凝集を開始させその時
の凝集最大値を対照実験の値と比較して阻害％を求めた
。

血づ・板凝集を５０％阻害する本発明化合物の濃度を下
記表−１に示す。ＬＤ５ｏはＬｉにｈｆｉｅｌｅｄ−Ｗ
ｉｌｃｏ刈ｎ法で求めた。

本発明化合物のＬＤ５。（雌／ｋ９ｉｎｍｉｃｅ
ｌｐ．）は１００〜２５０の範囲にあり、例えば２−（
４ージメチルアミノブトキシ）ピベンジルのＬＤ５０は
１２０である。次に実施例にて本願発明化合物の製造法
を具体的に説明する。

実施例１２一（３ーフロモプロポキシ）ピベンジル３．１９夕を
エタノール６０の‘に溶解し、５０％ジメチルアミン水
溶液３０の【を加え、室温で２餌時間反応させ、エタノ
ール及び過剰のジメチルアミンを減圧蟹去する。

残造に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、イソプロ
ピルェーテルで抽出する。イソプロピルェーテル溶液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、２０％塩化水素エタノー
ル溶液を加え、生ずる２一（３ージメチルアミノプロポ
キシ）ビベソジル塩酸塩を炉取し、エタノールーェチ
ルェーブルより再結晶する。収量２．雛夕（収率９０％
）、融点１３４〜１３がＣ元素分析：Ｃ，沢２５Ｎ０・
ＨＣＩとしてＣ日Ｎ計算値燐７１．３４８．１９４３８実験値燐
７１．２０８．２３４．３０実施例２２−（４
ープロモブトキシ）ビベンジル３．３３夕、ピベラジン
６夕をエタノール２０の‘にとかし、加熱還流下１畑時
間反応させる。

エタノールと過剰のピベラジンを減圧蟹去し、残澄に州
水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ベンゼンで抽出する
。ベンゼン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ベンゼ
ンを減圧蟹去し、銭澄をエチルエーテルに溶かす。２０
％塩化水素エタノール溶液を加え、生じる２−（４一ピ
ベラジニルプトキシ）ビベンジル２塩酸塩を炉取し、ェ
タ／ールーェチルェーナルから再結晶する。

収量３．０９夕（収率７５％）元素分析：Ｃ２２日３州２０・がＣＩとしてＣ日Ｎ
計算値燐６４．２３７．８４６．８１実験値鰍
）６３．９９７．５１６．７７実施例３リチ
ウムハイドライド１．０夕をトルエン３０の‘に懸濁さ
せ、２一ヒドロキシビベンジル３．９６夕をトルェン３
０のＺに溶かした溶液を室温で５分間で滴下する。

３０分間加熱還流した後、２ークロロ−Ｎ・Ｎ−ジメチ
ルエチルアミン６．４５夕をトルエン２０の‘に溶かし
た溶液を、加熱還流下に、５分間で滴下し、さらに２時
間加熱還流する。室温まで放冷後、水５０の‘を加え、
分液する。トルェン層をさらに２回水洗後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、トルェンを減圧留去する。残糟をエ
チルエーテルに溶かし、２０％塩化水素エタノール溶液
を加え、生じる２一（２ージメチルアミノェトキシ）ビ
ベンジル、塩酸塩を炉取し、ェタノ−ルーェチルェーテ
ルより再結晶する。

収量５．８１夕（収率９５％）、融点１７２〜１７３℃
元素分析：Ｃ，８日２３Ｎ０・ＨＣＩとしてＣ日Ｎ
計算値燐７０．６９７．９１４．５８実験値■
７０．４９７．６８４．６２上記実施例１、
２及び３の方法に従って種々の（オメガーアミノアルコ
キシ）ビベンジル類を合成した。

結果を実施例の結果と併せて下記表一１に示す。■ 船

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記一般式（I）中で、Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ独立して、水素原子、
Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基又はヒドロキシル基が置換
したＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基を表わす。ただしＲ＿１及びＲ＿２が同時に水素原子である場合を
除く。）、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、４−ヒ
ドロキシピペリジノ基、モルホリノ基、１−ピペラジニ
ル基又はＣ＿１〜Ｃ＿４のヒドロキシアルキル基で置換
された１−ピペラジニル基を表わし、ｎは２〜８の整数
を表わす。）で表わされる（オメガ−アミノアルコキシ
）ビベンジル又は薬剤として許容され得るその酸付加塩
。