KR870001268B1 - 크산틴 유도체의 제조 방법 - Google Patents

크산틴 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

크산틴 유도체의 제조 방법
본 발명은 다음 일반식(I)을 갖는 크산틴 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R1은 수소원자 및 C1내지 C5를 갖는 직쇄 및 측쇄알킬기로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고 :
R2는 C6이하를 함유하는 직쇄 및 측쇄 탄화수소기로서 이들 탄화수소기는 이중결합 페닐 및 벤질기를 포함하며 :
R3는 수소원자, C1내지 C5를 갖는 알킬, 히드록시알킬 및 디히드록시알킬로 구성된 그룹에서 선택되고 :
R4는 다음식의 기로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고 :
Figure kpo00002
(여기서 Y는 각각 수소원자, 할로겐원자, C1내지 C5를 갖는 알킬 및 알콕시기와 히드록시기로 구성된 그룹에서 선택한 치환기임) :
Z는 메틸렌기, C2내지 C5를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소기 및 히드록시기로 치환된 이러한 탄화수소기로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고 : 그리고 A는 다음식으로 구성되는 그륩으로 부터 선택된 아미노잔기이다 :
Figure kpo00003
상기식에서,
p는 2 및 3에서 선택한 정수이고,
q는 1 및 2에서 선택한 정수이고,
X는 단일결합, 산소원자 및
Figure kpo00004
기로서 구성되는 그룹에서 선택한 것이며 여기서 R5는 수소원자 및 C1내지 C5를 각각 갖는 알킬 및 알킬렌기로 구성된 그룹에서 선택한 것이며,
m는 2 내지 6의 정수이고 R6는 C1내지 C5를 갖는 알킬로 구성된 그룹에서 선택한 것이다.
본 발명은 다음 일반식(II)의 할로 화합물을 다음 일반식(III)의 아미노 화합물과 축합시켜 상기 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공하는 것이다 :
Figure kpo00005
HA-R4(Ⅲ)
상기식에서
R1,R2,R3,R4,Z 및 A는 상기한바와 같고 Hal은 염소 및 브롬원자로 구성된 그룹에서 선택된 것이다.
축합은 5탄소원자 까지 함유하는, 예를들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올과 같은 C5이하를 함유하는 알코올류로 부터 선택된 용매중에서 바람직하게 수행된다. 반응은 반응도중에 형성한 수소산의 수용체의 존재하에 64내지 130℃의 온도에서 수행하는 것이 유리하다.
이러한 수용체로는 탄산나트륨 및 칼륨과 같은 탄산알칼리 트리에틸아민과 같은 3차 아민 또는 반응에 사용된 과량의 일반식(III)의 아미노화합물로 부터 선택될 수 있다.
일반식(II)의 출발물질은 다음 반응도식에 따라 제조된다 :
Figure kpo00006
일반식(III)의 출발물질은 공지의 생성물이다.
본 발명은 또한 다음 일반식(II')의 화합물을 다음 일반식(III')의 할로화합물과 축합시켜 다음 일반식(I')의 화합물을 제조하기 위한 방법도 제공한다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
R'3-X (III´)
상기식에서 R2,R4,Z 및 A는 상기에 정의한바와 같고 R'1는 C1내지 C5를 가는 직쇄 및 측쇄알킬기로 구성된 그룹에서 선택되고,
R'3는 C1내지 C5를 갖는 각각의 알킬, 히드록시 알킬 및 디히드록시알킬기로 구성된 그룹에서 선택되고,
X는 염소 또는 브롬원자이다.
축합은 반응도중에 형성된 수소산의 수용체의 존재하에 80 및 120℃ 사이의 온도에서 디메틸 포름아미드와 같은 적당한 용매중에서 바람직하게 수행된다.
일반식(I)의 신규화합물은 산부가염으로 전환될수 있다. 이들 염의 형성을 위해 사용할 수 있는 산으로서 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산과 같은 무기산 : 아세트산, 프로피온산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 벤조산, 메탄술폰산 및 이제티온산(isethionic acid, HOCH2CH2SO3H)과 같은 유기산들을 언급할 수 있다.
이들 신규의 화합물들은 결정법 또는 크로마토그라피와 같은 물리적 방법에 의해 또는 산으로 부가염의 형성 및 알칼리성 약제에 의해 이들 염의 분해와 같은 화학적 방법에 의해 정제할 수 있다.
일반식(I)의 화합물들과 그것의 생리학적으로 내성을 갖는 염들은 유용한 약물학적 및 치료성질들, 특히 기관지-확장, 항-알레르지 및 포스포디에스테라제 저해 성질들을 갖고 있다. 이들의 특성은 약하며, 새양쥐에 대하여 결정한 그것의 LD50치는 복강내경로로 투여하여 100mg/kg 이상이고, 경구 경로로 투여하여 800mg/kg 이상이다.
기관지-확장 활성은 다음 문헌에 기재된 방법으로 기니아피그를 이용하여 연구되었다[H. KONZETT 및 R. ROSSLER, Arch. Exp. U. Pharm. 195, 71(1940)]. 1 내지 5mg/kg의 화합물을 변화하는 투여량으로 정맥내 투여하여 본 발명의 화합물은 히스타민 또는 세로토닌의 정맥내투여에 의해, 그리고 아세틸콜린 및 반응완화물질의 부분적인 효과에 의해 유발된 기관지 경련을 완전히 억제함을 관찰하였다.
에이. 케이 아르미테이지(A.K. Armitage)의 시험 [Brit J. Pharmacol. 17,196(1961)]에 따라, 화합물에 의존하여 0.5 내지 10mg/kg의 투여량으로 경구경로에 의해 투여한 본 발명에 따른 화합물들은 4%의 히스타민 에어로졸에 의해 기니아피그에 대해 얻어진 효과를 50% 까지 억제한다. 이중의 어떤 화합물의 경우 그 효과는 경구투여 48시간후에도 매우 강하였다.
더우기 본 발명의 어떤 화합물은 치료효과의 특이성을 일으킬 수 있는 중심 및 주변 퓨리너진(purinergic)수용체의 A1 및/또는 A2 형에 대한 특이한 길항작용을 나타낸다.
제한되지 않는 실시예의 형태로 실시예 1의 화합물 5mg/kg의 경구투여로 4%에서 히스타민 에어로졸로 인한 기관지-경련을 48시간 이상 저지하였다. 덧붙여 본 화합물을 경구경로에 의해 20mg/kg의 단일투여한 쥐에 과민성 피부반응의 감소가 관찰되었다.
실시예 1의 이러한 화합물이 A1 수용체(IC 50〉100μm) 보다 A2 수용체(IC 60=15μm)에 대하여 더욱 길항작용을 나타낸다.
일반식(I)의 화합물 및 그것의 생리학적으로 내성을 갖는 염들의상기 제시한 약물학적 성질들뿐만 아니라 약한 독성은 예를 들어 자기-면역 알레르기성 및 염증과같은 항원-항체 반응과 특히 경련의 형태로 예를들어 천식성 호흡곤란 및 만성 폐색성 기관지-폐염과 같이 기관지-확장효과가 요구되는 증세를 억제하는 데 필요한 모든 증상의 치료제로서 사용할 수 있다. 활성의 장기간 지속으로 발작성증상의 치료뿐만 아니라 간단하거나 또는 복잡한 천식증상의 치료를 가능하게한다. 아울러 항경련성은 신장 및 간산통(liver colics)의 치료 가능성을 나타낸다.
본 발명은 또한 활성성분으로 일반식(I)의 화합물과 그것의 생리적으로 내성을 갖는 염들의 하나를 함유하는 적당한 약제학적 부형제와 혼합 또는 화합시킨 약제학적 조성물들의 제조를 목적으로 한다. 이들 조성물들은 단위 투여량 투여에 유리하며 25 내지 250mg의 활성성분을 함유할 수 있다. 그렇게 얻어진 약제학적 조성물은 예를들어 정제, 당의정, 캡슐, 글로젯 설하투여에 적당한 생약제제, 좌제, 주사제 또는 음료용 용액뿐만 아니라 에어로졸에 의해 투여하기에 적당한 형태의 여러가지 형태로 유리하게 조제할 수 있다.
이들은 하루에 1 또는 2회로 활성성분의 25 내지 250mg의 투여량으로 경구, 직장 또는 비경구 경로로 투여할 수 있다.
다음 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이고 제한하는 것은 아니다. 다른 언급이 없는 한 융점은 퀵플러 열판에 의해 결정하였다.
[실시예 1] :
1-메틸-3-이소부틸-8-[2-(4-디페닐메틸-피페라지닐)-에틸] 크산틴
Figure kpo00009
200㎖의 에탄올중의 12.2g의 1-메틸-3-이소부틸-8-브로모에틸크산틴 및 23g의 벤즈히드릴피페라진의 현탁액을 환류 가열시킨다. 서서히 용해되는 것이 관찰되며 가열을 20-24시간 계속한다. 이 용액을 증발건조 시킨후, 잔류물에 10%의 중탄산 나트륨 용액을 가하고, CH2Cl2로 여러번 추출한다음 Na2SO4으로 수분을 제거하고 농축건조시킨다. 유상잔류물을 처음에는 초산에틸로 그 다음에는 초산에틸 및 메탄올 (95/5)의 혼합물로 용출시켜 실리카(0.04-0.064mm)의 1kg 상위에서 즉시 크로마토 그래피한다. 얻어진 용출액을 증발건조 시켜 융점 200-202℃을 갖는 순수 생성물 14g을 얻는다.
융점 210℃인 출발물질 1-메틸-3-이소부틸-8-브로모에틸 크산틴은 융점 163℃인 상응하는 8-메톡시에틸 유도체를 48% HBr로 브롬화시켜 제조되며, 그 자체는 융점 200℃인 1-이소부틸-3-메틸2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5-(3-메톡시 프로피온아미도)-6-아미도피리미딘을 NaOH로 고리화시켜 제조되며, 그 자체는 3-메톡시프로피온산을 5,6-디아미노-1-이소부틸-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 피리미딘으로 축합시켜 제조되며, 그 자체는 6 기압의 수소압 하에서 촉매로써 라니니켈의 존재하에 융점 228℃와 상응하는 5-니트로소 유도체를 환원시켜 제조되며, 그 자체는 1-이소부틸-3-메틸-2,4-디옥소-6-아미노-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 NaNO2/CH3COOH를 니트로화하여 제조된다.
[실시예 2-30] :
다음의 유도체들은 실시예 1에 기재한 방법에 따라 제조된다 :
2) 1,3-디메틸8-[(4-디페닐메틸 피페라지닐)메틸)]-크산틸, 융점 : 241℃(메탄올).
3) 1,3-디메틸-8-[(2-(4-디페닐메틸-피페라지닐)에틸)]-크산틴, 융점(모세관) : 103-106℃(염화메틸렌).
4) 1,3-디메틸-8-[3-(4-디페닐메틸-피페라지닐)프로필]-크산틴, 상응하는 이염산염. 1/2수화물의 융점(모세관) : 249-250℃(에탄올).
5) 1-메틸-3-이소부틸-8-[3-(4-디페닐-메틸피페라지닐)-프로필] 크산틴, 상응하는 이염산염. 1 수화물의 융점(모세관) : 217-220℃(에탄올).
6) 1,3,7-트리메틸-8-[3-(4-디페닐메틸 피페라지닐)-프로필] 크산틴, 상응하는 푸마레이트의 융점 : 198℃(에탄올).
7)1,7-디메틸-3-이소부틸-8-[3-(4-디페닐메틸피페라지닐)프로필]크산틴, 상응하는 푸마레이트의 융점 : 182℃(에탄올/에테르).
8) 1,7-디메틸-3-이소부틸-8-[2-(4-디페닐메틸피페라지닐)에틸] 크산틴, 상응하는 이염산염의 융점(모세관) : 214-218℃ (n-프로판올/에테르).
9) 1,7-디메틸-3-페닐-8-[3-(4-디페닐메틸피페라지닐)프로필] 크산틴, 융점 : 150℃(이소프로판올).
10) 1-메틸-3-이소부틸-8-[2-(4-디 [파라플루오로페닐]-메틸피페라지닐)에틸] 크산틴, 융점 : 184℃(초산에틸).
11) 1,7-디메틸-3-이소부틸-8-[2-(4-디 [파라플루오로페닐]-메틸 피페라지닐)에틸] 크산틴, 상응하는 디말레이트의 융점 : 174℃(n-프로판올).
12) 1,7-디메틸-3-이소부틸-8-[3-(4-디 [파라플루오로페닐]-메틸 피페라지닐)프로필] 크산틴, 상응하는 푸마레이트의 융점 : 180℃(에탄올).
13) 1-메틸-3-이소부틸-8-[2-(N-[2-N´-디페닐메틸-N´-에틸아미노)에틸]-N-에틸아미노)에틸] 크산틴, 상응하는 이염산염의 융점(모세관) : 135-140℃(이소프로판올/에테르).
14) 1,7-디메틸-3-이소부틸-8-[2-(N-[2-(N´-디페닐메틸-N´-에틸아미노)에틸]-N-에틸아미노)에틸] 크산틴, 상응하는 이염산염의 융점(모세관) : 130-140℃(이소프로판올/에테르).
15) 1,7-디메틸-3-이소부틸-8-[3-(N-[2-(N´-디페닐메틸-N´-에틸아미노)에틸)]-N-에틸아미노)프로필] 크산틴, 상응하는 이 염산염의 융점(모세관) : 125-135℃.
16) 1,7-디메틸-3-n-프로필-8-[3-(4-디페닐-메틸피페라지닐)프로필] 크산틴, 상응하는 푸마레이트의 융점 : 200℃(에탄올).
17) 1-메틸-3-이소부틸-8-[2-(4-디페닐-메틸옥시피페리디노)에틸] 크산틴, 상응하는 이 염산염의 융점(모세관) : 163-167℃(이소프로판올/에테르).
18) 1,7-디메틸-3-이소부틸-8-[2-(4-디페닐-메틸옥시-피페리디노)에틸] 크산틴, 상응하는 푸마레이트의 융점(모세관) : 173-177℃(n-프로판올).
19) 1,7-디메틸-3-이소부틸-8-[3-(4-디페닐메틸옥사피페리디노)프로필] 크산틴, 상응하는 푸마레이트의 융점 : 194℃(에탄올).
20) 1-메틸-3-이소부틸-8-[(4-디페닐메틸피페라지닐)-메틸] 크산틴, 융점 : 182℃.
21) 1-메틸-3-이소부틸-8-[2-(4-디 [파라-플루오로페닐[-메틸피페라지닐)에틸] 크산틴, 융점 : 200℃.
22) 1-메틸-3-이소부틸-8-[2-신나밀-피페라지닐)에틸[크산틴, 융점 : 140℃(염화메틸렌).
23) 1-에틸-3-이소부틸-8-[3-(4-디페닐메틸-피페라지닐)프로필] 크산틴, 상응하는 푸마레이트의 융점(모세관) : 201-205℃ (n-프로판올).
24) 1-에틸-3-이소부틸-7-메틸-8-[3-디페닐메틸-피페라지닐)프로필] 크산틴, 상응하는 말레이트의 융점 : 193℃(n-프로판올).
25) 3-이소부틸-8-[2-(4-디페닐메틸-피페라지닐)에틸] 크산틴, 융점 : 240℃(초산에틸).
26) 3-벤질-8-[2-(4-디페닐메틸-피페라지닐)에틸] 크산틴, 융점(모세관) : 232-235℃(초산에틸).
27) 1-메틸-3-이소부틸-7-(2,3-디히드록시-프로필)-8-[2-(4-디페닐메틸피페라지닐)에틸] 크산틴, 상응하는 이염산염의 융점(모세관) : 145-150℃ (이소프로판올/에테르).
28) 1-메틸-3-이소부틸-7-(2-히드록시에틸)-8-[2-(4-디페닐메틸피페라지닐)에틸] 크산틴, 상응하는 이염산염의 융점(모세관) : 190-200℃ (이소프로판올 / 에테르).
29) 1-R,S 메틸-3-이소부틸-8-[1-히드록시-2-(4-디페닐메틸피톡라지닐)에틸] 크산틴, 융점:212℃ (에테르).
30) 3-이소부틸-8-[1-히드록시-2-[4-디페닐-메틸 피페라지닐)에틸] 크산틴, 융점 : 234℃ 분해(초산에틸).
실시예 2-30의 목적이 되는 생성물들은 다음＜표 A＞에 요약한 특징을 지닌 일반식(IIa)의 화합물로부터 출발하여 제조된다. 일반식(IIa)의 이들 생성물들은 다음 표B,C 및 D에 용약한 특징을 지닌 화합물로부터 출발하여 상기한 반응도식에 따라 그 자체로 제조되었다.
[표 A]
Figure kpo00010
Figure kpo00011
상기의 화합물*는 다음 도식에 따라 참고문헌 [G. EHRHART 및 als, Arch. der.Pharm. 289, 453-59(1956).]과 유사한방 법으로 제조하였다.
Figure kpo00012
[표 B]
Figure kpo00013
[표 C]
Figure kpo00014
[표 D]
Figure kpo00015
*상기의 3-프로필화합물은 촉매로서 니켈은 존재하에 606.103Pa(N/m2)의 수소 압력하에서 해당하는 3-알릴화합물을 환원시켜 제조한다.
일반식(VI)의 화합물은 다음 도식에 의해 제조된다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
G.N. KRUTOVSKIKH 및 als, Pharmaceutical Chemistry Journal (1977) 11 (2), 224 의 방법과 유사.
Figure kpo00018
[실시예 31] :
1-메틸-3-이소부틸-7-(2-화드록시에틸)-8-[2-(4-디페닐메틸 피페라지닐] 크산틴.
Figure kpo00019
10g의 1-메틸-3-이소부틸-8-[2-(4-디페닐메틸피페라지닐)에틸] 크산틴 및 37.6g의 탄산 칼륨염을 200㎖의 디메틸포름아미드 중에서 교반하고 그 다음 100℃까지 가열한다. 10㎖의 글리콜클로로히드린을 즉시 첨가하고 혼합물을 1시간동안 110℃에서 교반한다. 여기에 20g의 글리콜 클로로히드린을 즉시가하고 110℃에서 1시간 교반한다. 다음 40g의 탄산 칼륨염과 그 다음에 20㎖의 글리콜 클로로히드린을 가한다. 혼합물을 3시간반 동안 110℃에 유지시키고 그다음 실온에서 72시간 유지시킨다. 혼합물을 건조농축시킨다. 얻어진 잔류물을 염화메틸렌과 물의 혼합물로 추출한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 건조농축시킨다. 750g의 실리카(0.04-0.063mm)상에서 크로마토그라피를 실시한다. 처음에는 순수한 초산에틸로 그 다음에는 초산에틸-메탄올(95-5)의 혼합물로 마지막으로 초산에틸-메탄올(90-10)의 혼합물로 용출을 실시한다. 8.6g의 염기를 얻고 그것을 50m
Figure kpo00020
의 이소프로판을 중에 용해시킨다. 에테르 염산염을 매질이 약간 산이될때까지 가한다. 기대하는 생성물의 염산염이 과량의 무수에테르와 함께 침지된다. 그것을 흡입여과하고 에테르로 세척시킨다. 0.6mmHg의 압력하에 115℃에서 건조후 8.7g의 1-메틸-3-이소부틸-7-(2-히드록시에틸)-8-[2-(4-디페닐메틸피페라지닐)에틸] 크산틴이염산염을 얻는다 : 융점(모세관) 190-200℃(이소프로판올/에테르) : 수율 : 71%
[실시예 32]
다음 화합물이 유사한 방법으로 얻어진다:
1-메틸-3-이소부틸-7-(2,3-디히드록시프로필)-8-[2-(4-디페닐메틸피페라지닐)에틸] 크산틴, 상응하는 이염산염의 융점(모세관) : 145-155℃(이소프로판올/에테르).

Claims (2)

  1. 다음 일반식(II)의 할로 화합물을 다음 일반식(III)의 아미노 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 크산틴화합물 및 생리학적으로 내성을 갖는 그의 산부가염의 제조방법 :
    Figure kpo00021
    H-A-R4(Ⅲ)
    상기식에서,
    R1은 수소원자 및 C1내지 C5를 갖는 직쇄 및 측쇄알킬기를 나타내고 :
    R2는 C6이하를 갖는 직쇄 및 측쇄탄화수소기로서 이들 탄화수소기는 이중결합, 페닐 벤 벤질기를 포함하고 :
    R3는 수소원자 및 C1내지 C5를 갖는 알킬, 히드록시알킬 및 디히드록시알킬을 나타내고 :
    R4는 다음 구조식으로 구성되는그룹으로부터 선택되고 :
    Figure kpo00022
    (식중, Y는 수소, 할로겐, C1내지 C5를 갖는 알킬 및 알콕시기, 및 히드록실기를 나타냄)
    Z는 히드록실기로 치환될 수 있는,C2내지 C5를 갖는 탄화 수소기, 및 메틸렌기를 나타내고 :
    A는다음 구조식의 아미노잔기로 구성되는 그룹으로부터 선택되고 :
    Figure kpo00023
    [식중,p,q 및 m은 2의 정수이고 : X는 단일결합산소 및
    Figure kpo00024
    (여기서, R5는 수소원자 및 C1내지 C5를 갖는 알킬 및 알콕시기를 나타냄)로 구성되는 그룹으로부터 선택되고 : 그리고 R6는 C1내지 C5를 갖는 알킬기를 나타냄] 그리고, Hal은 염소 및 브롬원자를 나타낸다.
  2. 다음 일반식(II´)의 화합물을 다음 일반식(III´)의 할로 화합물과 축합시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I´)의 화합물 및 생리학적으로 내성을 갖는 그의 산부 가염의 제조 방법 :
    Figure kpo00025
    R'3-X (Ⅲ')
    상기식에서,
    R´1은 C1내지 C5를 갖는 직쇄 및 측쇄알킬기를 나타내고 :
    R2는 C6이하를 갖는 직쇄 및 측쇄탄화수소기로서, 이들 탄화수소기는 이중결합, 페닐 및 벤질기를 포함하고 :
    R´3는 C1내지 C5를 갖는 알킬, 히드록시알킬 및 디히드록시 알킬기를 나타내고 :
    R4는 다음 구조식으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고 :
    Figure kpo00026
    (식중, Y는 수소, 할로겐, C1내지 C5를 갖는 알킬 및 알콕시기, 및 히드록실기를 나타냄)
    Z는 히드록실기로 치환될 수 있는,C2내지 C5를 갖는 탄화수소기, 및 메틸렌기를 나타내고 :
    A는 다음 구조식의 아미노잔기로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고 :
    Figure kpo00027
    [식중, p,q 및 m은 2의 정수이고 : X는 단일결합산소 및
    Figure kpo00028
    (여기서, R5는 수소원자 및 C1내지 C5를 갖는 알킬 및 알콕시기를 나타냄)로 구성되는 그룹으로부터 선택되고 : 그리고 R6는 C1내지 C5를 갖는 알킬기를 나타냄] 그리고, X는 염소 및 브롬원자를 나타낸다.
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