PL98984B1 - Sposob wytwarzania nowych 2,6-dwupodstawionych 2-fenyloimino-imidazolidyn - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, 2,6-podstawionych 2-fenyloimino-imi¬ dazolidyn o ogólnym wzorze 1, w którym Z ozna¬ cza grupe 2-etylo-6-metylofenylowa, 2,6-dwufluoro- fenylowa, 2-chloro-6-fluorofenylowa, 2,6-dwumeto- ksyfenylowa, 2,6-dwuhydroksyfenylowa, 2,6-dwu- trójfluorometylofenylowa, 2-bromo-6-metylofenylo- wa, 2-bromo-6-chlorofenylowa, 2-chloro-6-trójfluo- rometylofenylowa lub 2-fluoro-6-trójfluorometylo- fenylowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami. 2-fenyloimino-imidazolidyny charakteryzuja sie znakomitymi wlasciwosciami farmakologicznymi i terapeutycznymi. Stad tez zwiazki tego typu zo¬ staly wielokrotnie opisane w literaturze fachowej i np. ujawnione w belgijskich opisach patentowych nr 623 305, nr 653 933, nr 687 656, nr 687 657 i nr 705 944. W tych pozycjach literaturowych podane sa tez istotniejsze sposoby wytwarzania 2-fenylo¬ imino-imidazolidyn.Na podstawie nowszych badan ustalono, ze mie¬ dzy niezbednymi dla osrodkowego stymulowania a-adrenergicznego cechami strukturalnymi u 2-fe¬ nyloimino-imidazolidyn ma decydujace znaczenie konformacja. W oparciu o rozwazania struktura— dzialanie stwierdzono, ze tylko takie pochodne wy¬ kazuja silne dzialanie obnizajace cisnienie krwi, których pierscien fenylowy i imidazolidynowy przyjmuja wzajemnie konformacje aplanarna.W tym przypadku swobodny obrót pierscienia 2f 2 fenylowego dookola pojedynczego wiazania C—N jest utrudniony a oba pierscienie ustawiaja sie wzajem prostopadle lub w' przyblizeniu prosto¬ padle.W przypadku 2-fenyloimino-imidazolidyn osiaga sie aplanarnosc w ten sposób, ze podstawia sie orto-polozenia aromatycznej czesci czasteczki, tak jak w zwiazku o wzorze 4. Blokujace atomy lub grupy atomów w tych polozeniach utrudniaja swo¬ bodny obrót pierscienia fenylowego wokól pojedyn¬ czego wiazania C—N a tym samym eliminuja moz¬ liwosc koplanarnego ustawienia obu pierscieni.Nowe, dwupodstawione w polozeniach orto- i orto'2-fenyloimino-imidazolidyny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym symbol Z ma wyzej podane zna¬ czenie, oraz ich farmakologicznie dopuszczalne so¬ le addycyjne z kwasami, wykazuja cenne wlasci¬ wosci terapeutyczne, a zwlaszcza dzialanie prze¬ ciw nadcisnieniu.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje aniliny o wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3, w którym R" oznacza grupe da¬ jaca sie wymienic nukleofilowo, taka jak atom chlorowca, korzystnie atom chloru, grupa metylotio, metoksylowa lub hydroksylowa, a R'" oznacza atom wodoru lub alifatyczny rodnik acylowy.Jezeli R" stanowi grupe hydroksylowa, to ko¬ rzystne jest, jezeli R'" oznacza rodnik acylowy, np. rodnik aoetylowy. Zachodzaca w tym przypadku 98 984 n ¦_/(/98 984 3 reakcja miedzy anilina o wzorze 2 a 1-acyloimida- zolidynonem-2 prowadzi sie celowo w obecnosci tlenochlorku fosforu w lagodnej temperaturze oko¬ lo 50°C. Reakcja trwa korzystnie od kilku godzin do 1 doby. W celu wytworzenia zwiazków o wzo¬ rze 1 jest nastepnie potrzebne hydrolityczne od- szczepienie rodnika acylowego, co zachodzi najle¬ piej za pomoca nizszych alkoholi, np. za pomoca metanolu, w których 1-acylo-zwiazek ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Reakcja anilin o wzorze 2 z 2-metylotio-imidazo- linenami-(2) lub 2-chloroimidazolinenami-(2) wy¬ maga stosowania podwyzszonej temperatury rzedu 100—180°C. Rozpuszczalniki nie sa potrzebne, lecz moga byc stosowane, a zaliczaja sie do nich przede wszystkim polarne rozpuszczalniki aprotonowe.Stosowane jako substrat, nowe 2,6-dwupodsta- wione aniliny o wzorze 2 wytwarza sie zazwyczaj w reakcjach wedlug schematu 1 lub schematu 2.W przypadku syntezy wedlug schematu 1 otrzy¬ muje sie oprócz kwasów benzoesowych zwykle takze ich izomery, które najlepiej oddziela sie na drodze chromatografii kolumnowej na zelu krze¬ mionkowym.Synteza 2,6-dwutrójfluorometylofenylo-litu, jed¬ nego ze zwiazków posrednich przy wytwarzaniu 2,6-dwutrójfluorometyloaniliny, jest opisana np. przez G. Hallas i wspólpracowników w J. Soc.Dyers and Colourists 1970, 86, 200.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku 2-fe- nyloimino-imidazolidyny o wzorze 1 mozna w zna¬ ny sposób przeprowadzic w ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowied¬ nimi do tworzenia soli sa np. kwas solny, bromo- wodorowy, jodowodorowy, fluorowodorowy, siarko¬ wy, fosforowy, azotowy, octowy, propionowy, ma¬ slowy, kapronowy, walerianowy, szczawiowy, ma- lonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mle¬ kowy, winowy, cytrynowy, jablkowy, benzoesowy, jp-hydroksybenzoesowy, p-aminobenzoesowy, ftalo¬ wy, cynamonowy, salicylowy, askorbinowy, meta- nosulfonowy, etanofosforowy, 8-chloroteofilina i im podobne.Nowe zwiazki oraz ich sole addycyjne z kwasami wykazuja cenne wlasciwosci terapeutyczne, a zwla¬ szcza wlasciwosci obnizajace cisnienie krwi, stad tez moga znalezc zastosowanie do leczenia róznych postaci objawów nadcisnienia. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna stosowac dojelitowo lub tez po¬ zajelitowo, przy czym dawka wynosi 0,1—80 mg, korzystnie 0,5—30 mg.Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwasami mozna wprowadzic do uzytku takze la¬ cznie z innego rodzaju substancjami czynnymi.Odpowiednimi, galenowymi postaciami preparatów 55 sa np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory lub za¬ sypki, przy czym do ich wytwarzania mozna sto¬ sowac rozpowszechnione, galenowe substancje po¬ mocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace i poslizgo¬ we lub substancje powodujace przedluzone dziala¬ nie.Podany nizej przyklad wyjasnia blizej sposób wedlug wynalazku. 40 45 50 60 a) l-acetylo-2-(2-chloro-6-fluorofenylo-imino-imo- dazolidyna ,0 g 2-chloro-6-fluoroaniliny (0,069 mola) ogrze¬ wa sie z 9,6 g (= 0,075 mola) 1-acetylo-imidazoli- dynonu-2 w 100 ccm tlenochlorku fosforu przez 36,5 godziny, podczas mieszania do temperatury 50—55°C, poczym odciaga sie tlenochlorek fosforu w prózni. Pozostalosc nastepnie miesza sie z okolo 350 ml lodowatej wody. Po odsaczeniu przesacz zadaje sie chlodzac lodem 5 n NaOH, przy czym wytraca sie l-acetylo-2-(2-chloro-6-fluorofenyloimi- no)-imidazolidyna, która odciaga sie, przemywa sie do odczynu obojetnego i suszy. Wydajnosc: 13,0 g, co odpowiada 73,7(0/o wydajnosci teoretycznej. Tem¬ peratura topnienia 126—129°C. b) 2-(2-chloro-6-fluorofenyloimino)-imidazolidyna ,0 g l-acetylo-2-(2-chloro-6-fluorofenyloimino)- -imidazolidyny (=0,039 mola) ogrzewa sie z 3 ml stezonego kwasu solnego w 150 ccm metanolu pod¬ czas mieszania, przez 12 godzin pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna zateza sie w prózni i pozostalosc rozpuszcza w wodzie. Po odsaczeniu czesci nierozpuszczalnych, roztwór ekstrahuje sie frakcjonowo eterem przy wzrastajacych wartos¬ ciach pH (alkalizuje sie n NaOH). Jednorodne w cienkowarstwowym chromaitogramie frakcje eks¬ traktu eterowego laczy sie, suszy nad Na2S04 i za¬ teza w prózni. Pozostaje 0,6 g (co odpowiada 7,2°/o wydajnosci teoretycznej) 2-(2-chloro-6-fluoro- fenyloimino)-imidazolidyny, o temperaturze topnie¬ nia 134—138°C.Analogicznie wytwarza sie nastepujace zwiazki: Zwiazek 0 wzorze 1 Z = grupa: 2-etylo-6-metylo-fenylowa 236-dwufluorofenylowa 2,6-dwumetoksyfenylowa 2,6-dwuhydroksyfenylowa 1 2i6-dwu-(trójfluorometylo)- -fenylowa 2-bromo-6-metylo-fenylowa 2-bromo-6-chlorofenylowa 1 2-chloro-6-trójfluoromety- lo-fenylowa 2-fluoro-6-trójfluorometylo- fenylowa ,k Teramperatu topnienia 1 °C 134—136 | 170 248—250 (chlorowodorek) 155—157 207—208 (chlorowodorek) 208 (bromowodorek) f 177—178 \ 142^144 | 297—300 (chlorowodorek) [ 277—279 (chlorowodorek)! 262—264 (chlorowodorek) Przyklad, -imidazolidyna 2-(2-chloro-6-fluorofenyloimino)- 65 C.Z — NH, R,R' ^ Br.R" WZÓR 2 N- - O R"' WZÓR 3 V H . WZÓR U R ^i-COOH R' R' NH„ lub R q^NH2 R' sZ-NH, SCHEMAT 198 984 R COOH SCHEMAT 2 WZGraf. Z-d Nr 2, zam. 1207/78, A4, 95 Cena 45 zl PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 2,6-dwupodstawio- mych 2-fenyioiimin)0-imidazolidyn o ogólnymi wzorze 1. , w którym Z oznacza grupe 2-etylo-6-metylofe- nylowa, 2,6-dwufluorofenyIowa, 2-chloro-6-fluoro- fenylowa, 2,6-dwumetyloksyfenylowa, 2,6-dwuhy- droksyfenylowa, 2,6-dwutrójfluorometylofenylowa, 2. -bromo-6-metylofenylowa, 2-bromo-6-chlorofenylo- wa, 2^chloro-6-trójfluoirojmetylofenyloiwalub
2. 2-fluo- ro-6-trójfluorometylofenylowa, oraz ich soli addy-98 984 cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze aniline o wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna imidazolinowa o wzorze 3, w którym R" oznacza grupe dajaca sie wymienic nukleofilowo, taka jak atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub grupa metylotio, meto- ksylowa, a R'" oznacza atom wodoru lub alifa¬ tyczny rodnik acylowy i w otrzymanym zwiazku ewentualnie odszczepia sie hydrolitycznie rodnik acylowy i zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. H Z-N-<] H WZÓR 1 O-" + co. -60* do-70* PL