PL97003B1 - Sposob wytwarzania nowych 2,6-dwupodstawionych 2-fenyloimino-imidazolidyn - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest Siposób wytwarza¬ nia nowych 2,6-dwuipodsitawionych 2-fenyloimino- -imidazolidyn o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza grupe 2-etylo-6-Tnetylofenylowa, 2,6-dwu- fluorofenylowa, 2-chloro-6-fluorofenylowa, 2,6- -dwumatoksyfenylowa, 2,6-dwuhydroksyfenylowa, 2,6-dwutrójfluorametylofenylowa, 2-broimo-6-mety- lofenylowa, 2-bromo-6-chlorofenyloiwa, 2-chloro-6- -trójfluorometylofenylowa lub 2-fluoro-6-rtrójfluo- rometylofenylowa, oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalnych sold addycyjnych z kwasami. e-fenyloimino-imidazolidyny od dawna budza zywe zainteresowanie ze wzgledu na swe znako¬ mite wlasciwosci farmakologiczne i terapeutyczne Stad tez zwiazki tego typu zostaly wielokrotnie opisane iw literaturze fachowej i np. ujawnione w belgijskich opisach patentowych nr nr 623 305, nr 653 933, nr 687 656, nr 687 657 i nr 705 944.W tych pozycjach" literaturowych podane sa tez istotniejsze sposoby wytwarzania 2-fenyloimino- imidazolidyn.Na podstawie nowszych badan ustalono, ze mie¬ dzy niezbednymi dla osrodkowego stymulowania a-adrenergicznego cechami strukturalnymi u 2-fe- nyloimino-iimidazolidyn ma decydujace znaczenie konformacja.W oparciu o rozwazania struktura —dzialanie stwierdzono, ze tylko takie pochodne wykazuja silne dzialanie obnizajace cisnienie krwi, których pierscien fenyIowy i rmidazolidynowy przyjmuja wzajemnie konformacje aplanarna. W tym przy¬ padku swobodny obrót pierscienia fenylowego dookola pojedynczego wiazania C-N jest utrud¬ niony, a oba pierscienie ustawiaja sie wzajem pro¬ stopadle lub w przyblizeniu prostopadle.W przypadku 2-fenyloimino-imidazolidyn osiaga sie aplanarnosc w ten sposób, ze podstawia sie orto-polozenie aromatycznej czesci czasteczki, tak jak w zwiazku o wzorze 4. Blokujace atomy lub grupy atomów w tych polozeniach utrudniaja swo¬ bodny obrót pierscienia fenylowego wokól poje¬ dynczego wiazania C-N, a tym samym eliminuja mozliwosc koplanarnego ustawienia Obu pierscieni.Nowe, dwupodstawione w polozeniach orto i orto' 2-fenyloi'mino-imi4azolidyny o ogólnym wzorze 1, w którym symbol Z ma wyzej podane znaczenie, oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami, wykazuja cenne wlasciwosci te¬ rapeutyczne, a zwlaszcza dzialanie przeciw nad¬ cisnieniu. iWedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarza sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie a X i Y stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom chlorowca, korzystnie atom chlo¬ ru, grupe merkapto, alkilotio, alkoksylowa, hydro¬ ksylowa, aminowa lub nitroaminowa, przy czym rodniki alkilowe zawieraja 1—4 atomów wegla, z etylenodwuamina lub jej solaimi. 97 00397 003 3 Do substratów o wzorze 2 zaliczaja sie np. dwu- halogenki izonitrylu, zwlaszcza dwuchlorki izoni- trylu, tiomoczniki, O-alkilomoczniki, lub ich sole addycyjne z kwasami, S-alkilotiomoczniki, lub ich sole addycyjne z kwasami, przy czym w obu ostatnich klasach zwiazków rodniki alkilowe za¬ wieraja 1—4 atomów wegla, guanidyny, równiez w postaci soli addycyjnych z kwasami, estry kwa¬ su karbaiminowego, chlorki kwasu tiokarbamino- wego, chlorki kwasów alkilotiokarbaminowych lub nitroguanidyny.Reakcja zachodzi w temperaturze 0—200°C, za¬ leznie od rodników X i Y. Jako rozpuszczalniki mozna stosowac polarne rozpuszczalniki protonowe, polarne rozpuszczalniki aprotonowe lub rozpusz¬ czalniki niepolairne.W zaleznosci od rodników X i Y mozna reakcje prowadzic tez bez stosowania rozpuszczalnika w podwyzszonej temperaturze. Jesli jeden lub oba rodniki X i Y oznaczaja atom chlorowca, to zaleca sie stosowanie w reakcji srodków wiazacych kwas.Czas trwania reakcji zalezy od reaktywnosci wpro¬ wadzonych skladników d waha sie od paru minut do kilku godzin.Stosowane jako substrat, nowe 2,6-dwupodsta- wione aniliny o wzorze 3 wytwarza sie zazwyczaj w reakcjach wedlug schematu 1 lub schematu 2.IW przypadku syntezy wedlug schematu 1 otrzy¬ muje sie oprócz kwasów benzoesowych zwykle takze ich izomery, które najlepiej oddziela sie na drodze chromatografii kolumnowej na zelu krze¬ mionkowym.Synteza 2,6-dwutrójfluorometylofenylo-litu, jed¬ nego ze zwiazków posrednich przy wytwarzaniu 2,6-dwiutrójfluoronfietyloaniliny, jest opisana np. przez G, Hallas i wspólpracowników w J. Soc.Dyers and Colourists 1970, 86, 200.Substraty lub produkty posrednie poszczególnych ?sposobów wywodza sie wszystkie z tak wytworzo¬ nych anilin o wzorze 3 i sa dostepne wedlug metod znanych z literatury fachowej. I tak np. objete wzorem 2 dwuchlorki izonitrylu wytwarza sie z anilin o wzorze 3 w reakcji wedlug schematu 3.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku 2-fe- nyloimino-imidazolidyny o wzorze 1 mozna w zna¬ ny sposób przeprowadzac w ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpo¬ wiednimi do tworzenia soli sa np. kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, fluorowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, octowy, propionowy, maslowy Jkapronowy, walerianowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, jablkowy, benzoeso¬ wy, p-hyhroksybenzoesowy, p-aminobenzoesowy, ftalowy, cynamonowy, salicylowy, askorbinowy, metanosulfonowy, etanofosforowy, 8-chloroteofilina i im podobne.Nowie zwiazki oraz ich sole addycyjne z kwasami wykazuja cenne wlasciwosci terapeutyczne a zwlaszcza wlasciwosci obnizajace cisnienie krwi, stad tez 'moga znalezc zastosowanie do leczenia róz¬ nych postaci objawów nadcisnienia. Zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1 mozna stosowac dojelitowo lub tez pozajelitowo, przy czym dawka wynosi 0,1—80 mg, korzystnie 0,5—30 mg. 4 Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwasami mozna wprowadzac do uzytku takze lacznie z*' innego rodzaju substancjami czynnymi.Odpowiednimi, galenowymi postaciami preparatów sa np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory lub za¬ sypki, przy czym do ich wytwarzania mozna sto¬ sowac rozpowszechnione, galenowe substancje po¬ mocnicze, nosniki, srodki rozkiruszajace i posliz¬ gowe lub substancje powodujace przedluzone dzia¬ lo lanie.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 2-(2-etylo-6-metylofenyloimino)- -imidazolidyna o wzorze 5. 322 g (0,96 mola) jodowodorku N-<2-etylo-6-me- tylofenylo)-5-metyloizotiuroniowego mieszajac ogrze¬ wa sie z 96 ml etylenodwuaminy na lazni wodnej w ciagu 20 minut w temperaturze 150°C, po czym nadmiar etylenodwuaminy odpedza sie pod próz- nia. Lepka pozostalosc rozpuszcza sie w niewiel¬ kiej ilosci metanolu a surowa zasade straca sie za pomoca 50P/o lugu potasowego wobec równoczes¬ nego dodania wiody. W tym celu niezbedne jest chlodzenie w lodzie. Po zlaniu warstwy wodnej rozpuszcza sie oleista zasade w chloroformie, roz¬ twór chloroformowy suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu i zateza pod próznia. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w rozcienczonym kwasie - solnym a tak otrzymany roztwór, frakcjonowany przy róznych wartosciach pH {dodatek rozcienczo¬ nego lugu sodowego) ekstrahuje sie eterem.Czyste wedlug chromatografii cienkowarstwowej frakcje laczy sie i zateza pod próznia do sucha.W celu dalszego oczyszczenia produkt chromato- grafuje sie na Al2 Os (za pomoca chloroformu jako eluenta). Otrzymuje sie 32,4 g zasady imidazolidy- nowej o wysokim stopniu czystosci i o temperatu¬ rze topnienia 134—136°C, co odpowiada 16,6% wy¬ dajnosci teoretycznej. 40 Przyklad II. 2-(2,6-dwufluorofenyloimino)- -imidazolidyna o wzorze 6. ,8 g tiomocznika o temperaturze topnienia 148—149°C, wytworzonego z 2,6-dwufluoroaniliny 45 [J. ot Medicinal Chemistry 11/4, 814 1(1968)] ogrzewa sie w 30 ml absolutnego -metanolu razem z 2,8 ml jodku metylu w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3 godzin. Tak otrzymany jodowodorek N-(2,6-dwufluorofenylo)-S-metyloizo- 50 tiuroniowy o temperaturze topnienia 150°C (wy¬ dajnosc ilosciowa) mieszajac ogrzewa sie z 3,1 ml etylenodwuaminy (150%) na lazni olejowej w tem¬ peraturze 155—160°C, przy czym ulatuje metylotiol i amoniak. Po uplywie 15 minut produkt reakcji re rozpuszcza sie w 20 cm3 imetanolu i oczyszcza z weglem aktywnym. Po przesaczeniu klarowny, jasnozólty roztwór alkalizuje sie 50,°/o lugiem po¬ tasowym a wytracona stala zasade iimidazolinowa odsacza sie p®d zmniejszonym cisnieniem. 61 Po przemyciu woda i osuszeniu otrzymuje sie 1,3 g (21,4% wydajnosci teoretycznej) zasady o temperaturze topnienia 169—170°C, czystej wed¬ lug chromatogramu cienkowarstwowego. Chlorowo¬ dorek 2-i(2,6-dwufluorofenyloimino)-imidazolidyny 65 wykazuje temperature topnienia 248'—250°C. Jest97 003 on bialo zabarwiony i latwo rozpuszcza sie w wo¬ dzie i alkoholach.Przyklad III. 2-(2-chloro-6-fluor PL

Claims (1)

1.