DE2446758B2 - 2-(2-Fluor-6-trifluormethylphenylaminoMmidazolidin, dessen Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie - Google Patents

2-(2-Fluor-6-trifluormethylphenylaminoMmidazolidin, dessen Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie

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Description

I")
2-Phenylimino-imidazolidine beanspruchen wegen ihrer hervorragenden pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften seit langem ein starkes Interesse. Verbindungen dieses Typs sind daher in der Literatur vielfach beschrieben worden und z. B. in den BE-PS 6 23 305,6 53 933,6 87 656,4 87 657 und 7 05 944 offenbart. In diesen Schrifttumstellen sind auch die wesentlichen Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyliminoimidazolidinen angegeben.
Auf Grund neuer Untersuchungen wurde festgestellt, daß unter den für eine zentrale, «-adrenerge Stimulierung erforderlichen Strukturmerkmalen bei 2-Phenylimino-imidazolidinen der Konformation eine entscheidende Bedeutung zukommt Auf Grund von Struktur-Wirkungs-Betrachtungen wurde gefunden, daß nur solche Derivate eine gute blutdrucksenkende Wirkung zeigen, deren Phenyl- und Imidazolidinring eine aplanare Konformation zueinander einnehmen. In diesem Fall ist die freie Drehbarkeit des Phenylrings um die C-N-Einfachbindung gehindert und die beiden Ringe
so Sperrige Atome bzw. Atomgruppen in diesen Stellungen hindern die frei Drehbarkeit des Phenylrings um die C-N-Einfachbindung und damit die Möglichkeit einer koplanaren Einstellung der beiden Ringe zueinander.
Clonidin ist ein Vertreter der Verbindungsklasse und besitzt eine sehr starke blutdrucksenkende Wirksamkeit Es ist jedoch mit einer Reihe unerwünschter Nebenwirkungen behaftet. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen dieses Typs, die neben einer starken hypontensiven Wirkung ein verbessertes Wirkungsprofil aufweisen.
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Umsetzung nach Anspruch 2 erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 200° C. Als Lösungsmittel können polare protische, polare aprotische oder unpolare verwendet werden. Die Umsetzung kann aber auch ohne Anwendung von Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur erfolgen. Es empfiehlt sich, ein säurebindendes Mittel bei der Reaktion zu verwenden. Die Reaktionszeit richtet sich nach der Reaktivität der eingesetzten Komponenten ur.d schwankt zwischen einigen Minuten und mehreren Stunden.
Die Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten neuen 2-Fluor-6-trifluormethylanilins erfolgt nach dem nachstehend schematisch aufgeführten Reaktionsweg:
+ CO2
— 60 bis — FC X=.
Bei diesem Syntheseweg fallen außer den gewünschten Benzoesäuren gewöhnlich auch deren Isomere an, die am besten sihilenchromatographisch abgetrennt werden (Kieselgel).
Das entsprechende Isocyaniddichlorid läßt sich aus dem Anilin wie folgt darstellen:
1. + HCOOH 2. + SO2Cl2/SOCl2
Cl
N=C
Cl
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthanphosphorsäure oder 8-Chlortheophyllin.
Die erfindungsgemäße Verbindung sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische und insbesondere blutdrucksenkende Eigenschaften und können daher bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen der Hypertonie Anwendung finden. Verbindungen der allgemeinen Formel I können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung Hegt bei 0,1 bis 80 mg, vorzugsweise 0,5 bis 30 mg.
Die Verbindung der Formel I und ihre Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermitteln oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.
Die erfindungsgemäße Verbindung und Clonidin wurden bezüglich ihrer blutdrucksenkenden Eigenschaften am Kaninchen in Urethan/Nembutal-Narkose untersucht. Der Blutdruck wurde direkt aus der Arteria Carotis gemessen. Die ED5O ist diejenige Dosis, die eine nachhaltige Senkung des Blutdrucks um 20 mm Hg bewirkt.
Verbindung
ED20
(Blutdruck)
mg/kg
LD50, i.V.
mg/kg
2-(2-Fluor-6-trifluormethyl- 0,023 44
phenylimino)imidazolidin
Clonidin 0,010 18
Beide Verbindungen wurden auf ihre Beeinflussung der Magensekretion an Ratten nach der Anordnung von S h a y untersucht. Die EDso gibt die Dosis an, die eine Verminderung des Magensaftvolumens und der Acidität des Magensaftes um 50% bewirkt.
Verbindung
ED50, Ratte mg/kg
2-(2-Fluor-6-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin
Clonidin
0,163
0,039
Beide Verbindungen zeigen eine narkosepotenzierende Wirkung an Mäusen. Die durch Hexobarbital-Natrium induzierte Schlafzeit wird gegenüber einer Kontrollgruppe verlängert. Du» ist die Dosis, welche eine Schlafzeitverdoppelung bewirkt.
Verbindung
D100, Maus mg/kg
2-(2-Fluor-6-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin
Clonidin
0,082
0,0093
Die folgenden Werte beziehen sich auf die Lokomotions- und Explorationshemmung im Lochbrettversuch an der Maus.
Verbindung
Loko- Explorationsmotions- hemmung, hemmung, Maus ED50, Maus ED50,
mg/kg mg/kg
2-(2-Fluor-6-trifluormethyl- 18 3,5
phenylamino)-imidazolidin
Clonidin 0,36 0,25
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung und Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Herstellungsbeispiel
2-(2-Fluor-6-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin-hydrochlorid
9 g N-(2-Fluor-6-trifluormethylphenyl)-isocyaniddichlorid [hergestellt aus 3-Fluor-benzotrifluorid über die Stufen 2-Fiuor-6-trifluormethyl-benzoesäure (Fp. 81-84°C), 2-Fluor-6-trifluormethyl-anilin (ölig) und 2-Fiuor-6-trifluormethylformanilid (Fp.= 116-118"C)] werden zusammen mit 21,6 ml Äthylendiamin (lOfacher Überschuß) bei 1O0C unter Rühren in 100 ml absolutem Äther umgesetzt. Nach 30minütiger Reaktionsdauer
wird die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne eingeengt und das zurückbleibende öl in verdünnter Salzsäure gelöst Nach 2maliger Ätherextraktion wird die wäßrige Phase abgetrennt und mi'i Aktivkohle behandelt Sodann wird bei aufsteigenden pH-Werten fraktioniert mit Äther extrahiert (Alkalisieren mit Natronlauge). Die dünnschichtchromatographisch reinen Ätherfraktionen werden vereinigt getrocknet und zur Fällung des Imidazolidin-hydrochlorids mit ätherischer Salzsäure die zur kongosauren Reaktion versetzt Ausbeute an reinem 2-(2-Fluor-6-trifluonnethylphenylimino)-imidazolidinhydrochlorid = 435 g entsprechend 44,9% der Theorie. Der Schmelzpunkt beträgt 262-264° C. Die weiße kristalline Substanz löst sich in Wasser und niederen Alkoholen.
Verwendungsbeispiele Beispiel A
Tabletten
2-(2-Fluor-6-trifluormethylphenyI-
imino)-imidazolidin
Maisstärke
sek. Calciumphosphat
Magnesiumstearat
Beispiel B Gelatinekapseln
Der Inhalt der Kapseln setzt sich wie folgt zusammen: 2-(2-Fluor-6-trifluormethyIphenylimino)-imidazolidin 25 mg
Maisstärke 175 mg
insgesamt 200 mg
15 mg
160 mg
250 mg
5 mg
insgesamt 430 mg
Herstellung
Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert. Das Granulat wird zu Tabletten von 430 mg Gewicht verpreßt, von denen jede 15 mg Wirkstoff enthält.
Herstellung
Die Bestandteile des Kapselinhalts werden intensiv vermischt und 200 mg Portionen der Mischung in Gelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt Jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffs.
Beispiel C Injektionslösung
Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
2-(2-Fluor-6-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin 1,5 Teile
Natriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäiire 0,2 Teile
dest Wasser ad 100,0 Teile
Herstellung
jo Der Wirkstoff und das Natriumsalz der Äthylendiamin-tetraessigsäure werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird von suspendierten Partikeln filtriert und in 2-ml-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 20 mg Wirkstoff.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 2-(2- Fluor-6-trifluormethylphenylamino)-imidazolidin und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Fluor-6-trifluormethylphenylisocyaniddichlorid mit Äthylendiamin umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt
3. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung der Hypertonie.
stehen senirjecht bzw. annähernd senkrecht zueinander. Aplanarität läßt sich bei 2-Phenylimino-imidazolidinen dadurch erreichen, daß man die ortho-Positionen des aromatischen Molekülteils substituiert:
DE2446758A 1974-10-01 1974-10-01 2-(2-Fluor-6-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin, dessen Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie Expired DE2446758C3 (de)

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