CH640230A5

CH640230A5 - Substituierte 2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben.

Info

Publication number: CH640230A5
Application number: CH142879A
Authority: CH
Inventors: Helmut Dr Staehle; Herbert Dr Koeppe; Werner Dr Kummer; Wolfgang Dr Hoefke; Wolfram Dr Gaida; Ludwig Dr Pichler
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1978-02-17
Filing date: 1979-02-14
Publication date: 1983-12-30
Also published as: IL56678A; NO790523L; FR2417502A1; ES477784A1; NL7901241A; PL116527B1; IL56678A0; HU180430B; PL115759B1; YU36779A; GB2014575A; GB2014575B; AU4432579A; FI69301C; ATA101579A; GR67626B; PT69239A; DK69479A; GR69232B; IT7948010A0

Description

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Substituierte 2-Phenylimino-imidazolidine der allgemeinen Formel I

R-N=<

H

X\-

VN-H

(I),

düngen dieses Typs sind daher in der Literatur vielfach beschrieben worden und z.B. in den belgischen Patentschriften Nr. 623 305,653 933,687 656,687 657 und 705 944 offenbart. In diesen Schrifttumsstellen sind auch die wesent-s liehen Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylimino-imida-zolidinen angegeben.

Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte 2-Phe-nylimino-imidazolidine der allgemeinen Formel I

10

worin R einen 2-Brom-4,5-dihydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl-, 4-Brom-2,5-dihydroxyphenyl-, 3,5-Dihy-droxyphenyl-, 5-Chlor-2,4-dihydroxyphenyl-, 3-Hydroxy-4-methylphenyl-, 2,6-Dibrom-4-hydroxymethylphenyl-, 3,5-Dibrom-4-aminophenyl, 3-Methylmercaptophenyl-, 3,4,5-Trihydroxyphenyl- oder 3-Brom-4-fluorphenylrest bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Phenyl-imino-imidazolidinen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

R-N=C

H

/*-

"N

H

(I),

R-N=C

-R1

-NH2

(ii),

worin R die oben genannte Bedeutung besitzt und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder deren Säureadditionssalze, mit Äthylendiamin oder dessen Säureadditionssalzen umsetzt und dass man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Phenyl-imino-imidazolidinen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R einen 2-Brom-4,5-dihydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl-, 4-Brom-2,5-dihydroxyphenyl-, 3,5-Dihydroxyphenyl-, 5-Chlor-2,4-dihydroxyphenyl-, 3-Hydroxy-4-methylphenyl- oder 3,4,5-Trihydroxyphenyl-rest bedeutet, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

(iii),

worin R2 einen 2-Brom-4,5-dimethoxyphenyl-, 3-Chlor-4-methoxyphenyl-, 4-Brom-2,5-dimethoxyphenyl-, 3,5-Dime-thoxyphenyl-, 5-Chlor-2,4-dimethoxyphenyl-, 3-Methoxy-4-methylphenyl- oder 3,4,5-Trimethoxyphenylrest bedeutet, mit einer starken Säure der Ätherspaltung unterwirft und dass man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

4. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder deren Säureadditionssalze neben Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.

worin R einen 2-Brom-4,5-dihydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl-, 4-Brom-2,5-dihydroxyphenyl-, 3,5-Dihy-droxyphenyl-, 5-Chlor-2,4-dihydroxyphenyl-, 3-Hydroxy-4-methylphenyl-, 2,6-Dibrom-4-hydroxymethylphenyl-, 20 3,5-Dibrom-4-aminophenyl, 3-Methylmercaptophenyl-, 3,4,5-Trihydroxyphenyl- oder 3-Brom-4-fluorphenylrest bedeutet sowie deren Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften.

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach 25 einem der folgenden Verfahren:

a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

30 ^S-R1

R-N=C<^

^NH2

(ii),

worin R die oben genannte Bedeutung besitzt und R1 ein 35 Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder deren Säureadditionssalzen, mit Äthylendiamin oder dessen Säureadditionssalzen.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C. Als Lösungsmittel können im aligero meinen polare protische, polare aprotische oder unpolare verwendet werden. Die Umsetzung kann aber auch ohne Anwendung von Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur erfolgen. Die Reaktionszeit richtet sich nach der Reaktivität der eingesetzten Komponenten und schwankt zwischen 45 einigen Minuten und mehreren Stunden.

b) Die Herstellung der in Anspruch 3 angegebenen 2-Phe-nylimino-imidazolidinen der allgemeinen Formel I, die im Phenylkern durch Hydroxygruppen substituiert sind, erfolgt so durch Ätherspaltung von Verbindungen der allgemeinen Formel III

( iii)

2-Phenylimino-imidazolidine beanspruchen wegen ihrer hervorragenden pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften seit langem ein starkes Interesse. Verbin-

h

- 2

h

60

worin R2 einen 2-Brom-4,5-dimethoxyphenyl-, 3-Chlor-4-methoxyphenyl-, 4-Brom-2,5-dimethoxyphenyl-, 3,5-Dime-thoxyphenyl-, 5-Chlor-2,4-dimethoxyphenyl-, 3-Methoxy-4-methylphenyl- oder 3,4,5-Trimethoxyphenylrest bedeutet, 65 mittels starker Säuren.

Die Ätherspaltungen werden am besten in konzentrierter Brom wasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Sie können auch durch Einwirkung von Lewis-Säuren

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unter anderen Bedingungen, wie sie aus der Literatur bekannt sind, erfolgen.

Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II können die entsprechenden Aniline mit Thiocyanat in die Thioharnstoffe überführt werden. Die Thioharnstoffe können dann durch Alkylierungsmittel in Isothiuromium-salze überführt werden. Aus diesen Säureadditionsverbindungen lassen sich mit Basen die entsprechenden Isothio-harnstoffe gewinnen.

Verbindungen der Formel III können durch Umsetzung von Isothioharnstoffen der allgemeinen Formel

R:-N=Cc

.S-R1

•*NHa

(IV),

worin R1 und R: die oben genannten Bedeutungen besitzen, oder deren Säureadditionssalzen, mit Äthylendiamin oder dessen Säureadditionssalzen hergestellt werden.

Die erfindungsgemässen 2-Phenylimino-imidazolidine der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure. Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capron-säure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure,

Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoe-säure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Sali-cylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, 8-Chlortheo-phyllin und dergleichen.

s Die neuen 2-Phenylimino-imidazolidine der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie wirken stark bradykard und sind daher zur Therapie von Coronarerkrankungen geeignet. Die Beeinflussung der Herzfrequenz wurde an Kaninchen 10 sowie Spinalkatzen untersucht. Die Verbindungen der Formel I können enterai oder parenteral angewandt werden. Die Dosierung liegt in der Regel bei etwa 0,1 bis 80 mg, vorzugsweise 0,5 bis 30 mg.

Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditions-ls salze können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger, 20 Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

25

Beispiel 1

2-(2-Brom-4,5-dihydroxy-phenylimino)-imidazolidin-hydrobromid

H3C0N . NH-CH,

N NH-CH.

Br

HBr

A

-» HO.

X VS-N-C

NH-CH,

xHBr

NH-CH,

3,60 g 2-(2-Brom-4,5-dimethoxy-phenylimino)-imidazolidin-base (0,012 Mol) werden zusammen mit 100 ml 48%iger HBr im Ölbad unter Führen 8 Stunden am Rückfluss gekocht.

Hierauf wird die HBr im Vakuum abgezogen und der Rückstand in CH3OH gelöst. Nach Reinigung mittels Aktivkohle und Filtration wird mit Äther gefällt. Hierbei scheiden sich weisse Kristalle aus. Isolation und Trocknung ergeben 2,95 g Ausbeute entsprechend 90,35% der Theorie, Fp. 203-205°C, RF-Wert 0,4 im Fliessmittel 75 sec. Butanol, 15 Amei-

40 sensäure, 10 Wasser.

Träger: Kieselgel, Sichtbarmachung: Jodplatinat. Die Herstellung der Ausgangsverbindung erfolgt durch Bromierung von 2-(3,4-Dimethoxyphenylimino)-imidazo-lidin.

45

Beispiel 2

2-(3-Chlor-4-hydroxy-phenylimino)-imidazolidin-hydro-bromid

Cl

\ / NH-CH,

/NH~ÇH2 HBr

NH-CH,

x HBr

8 g 2-(3-Chlor-4-methoxy-phenylimino)-imidazolidin-hydro-bromid (0,026 Mol) werden zusammen mit 125 ml 48%iger HBr im Ölbad unter Rühren 5 Stunden am Rückfluss erhitzt.

Hierauf wird die HBr im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Methanol gelöst. Nach Reinigung mit Aktivkohle und Filtration wird mit Äther gefällt. Hierbei scheidet ein amorphes Produkt aus. Nach Isolation und Trocknung ergeben sich 5,60 g Ausbeute entsprechend 73,6% der

Theorie, Fp.: 224-225°C, RF-Wert 0,4 im Fliessmittel 75 sec. Butanol, 15 Ameisensäure, 10 Wasser

Träger: Kieselgel, Sichtbarmachung: UV-Licht oder Kali-umjodplatinat.

65

Die Ausgangsverbindung wird durch Umsetzung von 3-Chlor-4-methoxyanilin zum Isothiuroniumsalz und dessen Umsetzung mit Äthylendiamin gewonnen.

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Beispiel 3

2-(4-Brom-2,5-dihydroxy-phenylimino)-imidazolidinhydrobromid

HBr

A

OCH-

x HBr

->Br-

x HBr

6 g 2-(4-Brom-2,5-dimethoxy-phenylimino)-imidazolidin-hydrobromid (0,0157 Mol) werden zusammen mit 100 ml 48%iger HBr im Ölbad 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Hierauf wird die klare, homogene Reaktionsmischung über Nacht im Eisschrank kaltgestellt, ausgeschiedene Kristalle werden abgesaugt und mit Äther gewaschen. Nach der Trocknung lag eine Ausbeute von 0,95 g entsprechend 17,15% der Theorie vor. Fp. 219-220°C, RF-Wert 0,5 im Fliessmittel 75

sec. Butanol, 15 Ameisensäure, 10 Wasser.

Träger: Kieselgel, Sichtbarmachung: Kaliumjodplatinat. is Die Ausgangsverbindung wird durch Bromierung von 2-(2,5-Dimethoxyphenylimino)-imidazolidin hergestellt.

Beispiel 4

2-(3,5-Dihydroxy-phenyIimino)-imidazolidin-hydro-20 bromid

,N=C

NH.

NH-

x HBr

-N=C

NH.

\

NH

x HBr

6,05 g 2-(3,5-Dimethoxy-phenylimino)-imidazolidin-hydro-bromid (0,02 Mol) wurden zusammen mit 100 ml 48%iger HBr unter Rühren 2'/> Stunden am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird die HBr im Vakuum abgezogen. Zur Isolation der Fest- 35 substanz wird mit Äther angerührt, abgesaugt und nach nochmaligem Waschen mit Äther getrocknet. Die Ausbeute ergab 4,9 g entsprechend 89,37% der Theorie. Fp.: I27-128°C. RF-Wert: 0,5 im Fliessmittel 75 sec. Butanol, 15 Ameisensäure, 10 Wasser. 40 Träger: Kieselgel G mit Leuchtpigment ZS. Sichtbarmachung: UV-Licht und Kaliumjodplatinat.

Die Ausgangsverbindung wird durch Umsetzung von 3,5-Dimethoxyanilin mit Ammoniumthiocyanat, Methylie-rung zum S-Methyl-isothiuroniumsalz und dessen Kondensation mit Äthylendiamin hergestellt.

Beispiel 5

2-(5-Chlor-2,4-dihydroxy-phenylimino)-imidazolidin-hydrobromid

0CH3^/NH. H3co-^ \^-N=C

NH-

HBr x HBr

/M

A

vo-S/

NH-

Cl

"^NH-

x HBr

10 g 2-(5-Chlor-2,4-dimethoxy-phenylimino)-imidazolidin Träger: Kieselgel, Sichtbarmachung: Kaliumjodplatinat.

(0,03 Mol) werden in 150 ml 48%iger HBr 6 Stunen am Rück- Die Ausgangsverbindung ist durch Umsetzung N-(5-

fluss erwärmt. Die homogene, klare Reaktionsmischung wird Chlor-2,4-dimethoxyphenyl)-S-methyl-isothiuroniumjodid

über Nacht im Eisschrank belassen, die kristalline Ausschei- 55 mit Äthylendiamin zugänglich.

dung abgesaugt und mit Äther gewaschen. Nach Trocknung erhält man eine Ausbeute von 5,6 g entsprechend 60,5% der

Theorie. Beispiel 6

RF-Wert 0,5 im Fliessmittel 75 sec. Butanol 15 Ameisen- 2-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylimino)-imidazolidin-

säure, 10 Wasser. 60 hydrobromid

V \V-N=C

^NH.

HO

HBr

\

NH-

A

-> h3c

N=C

x HBr

\

NH-

5

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6,61 g 2-(3-Methoxy-4-methyl-phenylimino)-imidazolidin-base (0,032 Mol) wurden zusammen mit 100 ml 48%ige HBr unter Rühren 12 Stunden am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird die HBr im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Methanol gelöst. Nach Filtration wird mit Äther gefällt. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute ergibt 4,85 g entsprechend 55,65%

der Theorie. Fp.: 164-165°C, RF-Wert: 0,4 im Fliessmittel 75 lidin-hydrochlorid sec. Butanol, 15 Ameisensäure, 10 Wasser.

Träger: Kieselgel G mit Leuchtpigment ZS. Sichtbarmachung: UV-Licht und Kaliumjodplatinat.

Beispiel 7

2-(2,6-Dibrom-4-hydroxymethyl-phenylimino)-imidazo-

hoch2

sch3 h2n-ch2

nh x HJ

h2n-ch2

* hoch\

35,5 g 2-(2,6-Dibrom-4-hydroxymethylphenyl)-S-methyl-isothiuroniumjodid (0,0735 Mol) werden mit 7,5 ml Äthylendiamin in 75 ml Butanol 8 Stunden am Rückfluss gekocht und das organische Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 2N HCL gelöst, die wässrige Lösung mit Äther extrahiert (Ätherextrakte verworfen). Die Wasser-phas wird dann mit 2N NaOH aufsteigend alkalisiert und fraktioniert mit Essigester extrahiert. Die einheitlichen Fraktionen werden im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Methanol gelöst, mit Salzsäure kongosauer gestellt und die klare Lösung mit Äther versetzt. Die amorphe Ausscheidung wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Nach der Trocknung

25

30

ergaben sich 1,60 g, entsprechend 5,60% der Theorie, Fp.: 267-268°C. RF-Wert 0,6 im Fliessmittel Benzol 50, Dioxan 40, Äthanol 5, konz. wässriger NH4OH 5.

Träger: Kieselgel, Sichtbarmachung: Kaliumjodplatinat.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 2,6-Dibrom-4-hydroxy-methylanilin wurde durch Bromierung von 4-Amino-benzoesäuremethylester und Reduktion des Zwischenproduktes mit Lithiumaluminiumhydrid gewonnen.

Beispiel 8

2-(4-Amino-3,5-dibromphenylimino)-imidazolidin-hydrochlorid

^sch3

H„N_/^ ^-NH-C +

^NH

x HJ

hon ch,

h2n ch2

A

^,NH CH2

nh ch,

x HCl

30,35 2-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-S-methyl-isothiuro-nium-hydrojodid (0,065 Mol) werden mit 6,5 ml Äthylendiamin in 65 ml Methanol 10 Stunden am Rückfluss erhitzt. Danach wird das Methanol im Vakuum abgedampft und der viskose Rückstand in Methanol gelöst. Die Lösung wird filtriert und mit 50%iger KOH unter Zusatz von Eis alkalisiert. Hierbei scheidet sich die Imidazolidin-Base aus, die nach Ausrührung mit Äther kristallisiert. Fp: Imidazolin-Base 203-205°C. Zur Salzherstellung wird die Base in wenig CH3OH gelöst mit Äther x HCl bis zur kongosauren Reaktion versetzt, um anschliessend mit Äther gefällt zu werden.

Nach Isolation und Trocknung ergab sich eine Ausbeute von 3,20 g, entsprechend 13,3% der Theorie, Fp.: 234-236°C, RFWert 0,4 im Fliessmittel Benzol 50, Dioxan 40, Äthanol 5, konz. NH4OH 5,

i Träger: Kieselgel, Sichtbarmachung: UV-Licht, Kaliumjodplatinat.

Beispiel 9

1 2-(3-Methylmercaptophenyl-imino)-imidazolidin-hydro-bromid sch-

.sch, h2n ch,

// Vnh-C^ 3 ♦

^NHxHJ H-N CH. NaOH

sch x HBr

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6

42,50 g 2-(3-Methylmercaptophenyl)-S-methyl-isothiuroni-umjodid (0,125 Mol) werden in 125 ml CH3OH zusammen mit 12,5 ml Äthylendiamin 6 Stunden am Rückfluss gekocht, anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird in wenig CPhOH gelöst und mit 50%iger KOH unter Zusatz von Eis gefällt. Die freie Base wird wieder in 2 N HCl gelöst und mit Äther extrahiet. Die sauren Extrakte werden verworfen, anschliessend wird aufsteigend alkalisiert und fraktioniert mit Äther extrahiert. Die einheitlichen Ätherextrakte v/erden vereinigt, mit MgSOt getrocknet und über Aktivkohle gereinigt. Die organische Phase wird mit 65%iger HBr kongosauer gestellt. Hierbei scheidet sich ein weisses, amorphes Pulver aus. Isolation und Trocknung ergaben eine Ausbeute von 6 g, entsprechend 16,7% der Theorie. Fp.: I47-148°C, RF-Wert 0,3; Fliessmittel Benzol 50, Dioxan 40, Äthanol 5, konz. NH-tOH 5, Sichtbarmachung: UV-Licht Kaliumjodplatinat.

Beispiel 10

10 2-(3,4,5-Trihydroxy-phenylimino)-imidazolidin-hydro-bromid

H,CO

^ V

CH2

'NH CH,

HBr

A

H0>_ JH.

H0-V7 \>-N=C

x HBr

8 g 2-(3,4,5-Trimethoxy-phenylimino)-imidazolidin-base (0,032 Mol) werden zusammen mit 150 ml 48%iger HBr im Ölbad 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird die Reaktionsmischung im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt. Nachdem über Nacht im Eisschrank gekühlt wird, tritt eine amorphe Ausscheidung ein. Isolation und Trocknung ergaben eine Ausbeute von 7,3 g, entsprechend 78,6% der Theorie, Fp.: 204-206°C; RF-Wert 0,3 im Fliessmittel 75 sec. Butanol, 15 Ameisensäure, 10 Wasser; Sichtbarmachung:

Kaliumjodplatinat; Träger: Kieselgel G. 25 Die Ausgangsverbindung erhält man durch Umsetzung von N-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-S-methyl-isothioharnstoff mitÄthylendiaminmono-p-toluolsulfonat.

Beispiel 11

2-(3-Brom-4-fluor-phenylimino)-imidazolidin-hydro-chlorid

NaOH

10,75 g 2-(4-Fluor-phenylimino)-imidazolidin-base (0,06 Hierbei fällt das weisse Hydrochlorid aus. Es wird abgesaugt, Mol) werden in 210 ml Chloroform gelöst und unter guter mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4,12 g, entRührung bei 10°C tropfenweise mit Brom versetzt. Es fällt sprechend 23,3% der Theorie. Fp.: 182,5°C, RF-Wert: 0,7 im dabei eine Festsubstanz aus. Nachdem 30 Minuten bei 10°C fi0 Fliessmittel Benzol 50, Dioxan 40, konz. Ammoniak 5, nachgerührt wurde, wird abgesaugt, gut mit Äther gewaschen Äthanol 5, Träger: Kieselgel G mit Leuchtpigment ZS. Sicht-und getrocknet. Da das vorliegende Imidazolidinhydro- barmachung: UV-Licht und Kaliumplatinat.

bromid, Fp.: 137-139°C, noch verunreinigt ist, wird es in

H2O gelöst und die Lösung bei aufsteigenden pH-Werten Formulierungsbeispiele

(stufenweises Alkalisieren mit 2 N Natronlauge) fraktioniert 65

mit Äther extrahiert. Die DC-einheitlichen Ätherextrakte Beispiel A: Tabletten werden vereinigt, über MgS04 getrocknet, filtriert und mit Wirkstoff gemäss Erfindung 5 mg

ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Milchzucker 65 mg

7

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Maisstärke

130 mg

Beispiel B: Ampullen

sek. Calciumphosphat

40 mg

Wirkstoff gemäss Erfindung

1,0 mg lösliche Stärke

3 mg

Natriumchlorid

18,0 mg

M agnesiumstearat

3 mg dest. Wasser ad 2,0 ml kolloidale Kieselsäure

4 mg

5

insgesamt

250 mg

Herstellung:

Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst

Herstellung:

und unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt.

Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe ver

mischt, intensiv mit einer wässrigen Lösung der löslichen

10

Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines

Beispiel C: Tropfen

Siebes granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfs

Wirkstoff gemäss Erfindung

0,02 g stoffe vermischt und zu Dragéekernen von 250 mg Gewicht p-Hydroxybenzoesäuremethylester

0,07 g verpresst, die dann in üblicher Weise mit Hilfe von Zucker,

p-Hydroxybenzoesäurepropylester

0,03 g

Talkum und Gummi arabicum dragiert werden.

15 entmineralisiertes Wasser ad 100 ml