AT362787B - Verfahren zur herstellung von neuen n-cycloalkylmethyl-2-phenylamino-imidazolinen-(2) und ihren saeureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2-Phenylamino-   - imidazolinen- (Z)   der allgemeinen Formel 
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 sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften. 



   In der Formel (I) bedeuten   R I'R 2 und R.,   die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, oder ein Fluor- oder Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe und n die Zahlen 2,3, 4 oder 5. 



   Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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 Die Position der Substituenten lässt sich ausser durch diese Synthese auch durch die NMR-Spektroskopie festlegen [vgl. H. Stähle und K.-H. Pook, Liebigs Ann. Chem. 751,159 ff (1971)]. 



   Bei dem Verfahren ist es erforderlich, bei erhöhter Temperatur, zweckmässig zwischen 60 und   180 C,   zu arbeiten. Lösungsmittel sind nicht erforderlich. Es ist zweckmässig, das als Reaktionspartner verwendete Äthylendiamin bzw. dessen Säureadditionssalz, im Überschuss anzuwenden. 



   Verbindungen der Formel (II) erhält man ausgehend von Anilinen, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel 
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 worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und n die obige Bedeutung hat, und nachfolgende Reaktion der dabei entstehenden sekundären Amine, mit Cyanaten oder Thiocyanaten, wobei Harnstoffe bzw. Thioharnstoffe gebildet werden. Harnstoffe und Thioharnstoffe können dann weiter mit Alkylierungsmitteln in entsprechende Isouroniumsalze bzw. Isothiuroniumsalze überführt werden. 



  Aus diesen Säureadditionsverbindungen lassen sich mit Basen die entsprechenden Isoharnstoffe bzw. 
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 unter Bildung von Guanidinen angelagert werden kann. 



   Ausgangsverbindungen der Formel (III) lassen sich durch Halogenierung der zugrundeliegen- den primären Alkohole darstellen. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren   2-Phenylamino-imidazoline- (2)   der allgemeinen Formel (I) können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasser- stoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propion- säure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäu- re, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoe- säure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure,
8-Chlortheophyllin u. dgl. 



   Die neuen Verbindungen sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle analgetische Eigenschaften und können daher bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen von Schmerzzuständen, wie z. B. Migräne, Anwendung finden. Die analgetische Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurde an Mäusen nach dem Writhing-Test [Blumberg, Wolf und Dayton, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 118 (1965), 763] und dem Hot-Plate-Test [Woolfe und MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther. 80 (1944), 300] geprüft, wobei sich zeigte, dass die neuen 2-Phenylamino-imidazoline eine bis zu 100fache Wirkung des Morpholins besitzen. Gegenüber den in der DE-OS 1958201 offenbarten   N-Allyl-2-phenylamino-imidazolinen- (2)   ist gleichfalls eine Wirkungssteigerung um das Hundertfache für die neuen Verbindungen festzustellen. 



   Die Dosierung liegt bei 0, 1 bis 80 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg. 



   Die Verbindungen der Formel   (I) bzw.   ihre Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver ; hiebei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 



   Beispiel   l : 2- [N- (Cyclopropylmethyl)-N- (2, 6-dichlorphenyl)-amino]-imidazolin  
7, 65 g   N- (Cyclopropylmethyl)-N- (2, 6-dichlorphenyl)-guanidin,   hergestellt durch Umsetzung von   N- (2, 6-Dichlorphenyl)-guanidin   mit Chlormethylcyclopropan, werden zusammen mit 1, 7 ml Äthylendiamin in 65 ml Amylalkohol unter kräftiger Rührung 20 h lang am Rückfluss erhitzt. Sodann wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in zirka In   Hel   gelöst. Durch stufenweises Alkalisieren mit 2n Natronlauge und jeweiliges Extrahieren mit Äther erhält man bei aufsteigenden pH-Werten 10 Ätherfraktionen, von denen die DC-einheitlichen vereinigt, über   MgSO..   getrocknet und im Vakuum eingeengt werden.

   Den Rückstand bringt man durch Verrühren mit wenig absolutem Äther zur Kristallisation. Nach Absaugen und Trocknen erhält man eine Ausbeute von 0, 3 g entsprechend 4, 0% der Theorie   2 - [ N- (Cyclopropylmethyl) -N- ( 2, 6-dichlorphenyl) -amino ] -imidazolin   vom Schmelzpunkt 120 bis 123 C. 



   Beispiel 2   : 2- [N- (Cyclopropylmethyl)-N- (2, 6-dichlorphenyl)-amino]-imidazolin   
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 stellten Imidazolinderivat (DC-Kontrolle in den Systemen A, B und C. Sichtbarmachung : Kaliumjodplatinat)
A = sek. Butanol/85% ige Ameisensäure/Wasser   (75 : 15 :   10) 
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Claims (1)

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