CH497432A

CH497432A - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Arylhydrazino-imidazolinen-(2)

Info

Publication number: CH497432A
Application number: CH370570A
Authority: CH
Inventors: Helmut Dr Staehle; Werner Dr Kummer; Herbert Dr Koeppe; Zeile Karl Dr Prof
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1966-08-05
Filing date: 1967-08-04
Publication date: 1970-10-15
Also published as: GB1180794A; FI48082C; CH489502A; DK118607B; US3480630A; CH505111A; IL28433A; YU76573A; FR1550151A; YU153867A; YU73377A; AT284115B; YU32176B; YU33864B; FR7322M; FI48082B

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   2-Arylhydrazino-iinidazolinen-(2)   
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 2 -Arylhydrazino-imidazolinen-(2) der Formel I
EMI1.1     
 und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit wertvollen therapeutischen, insbesondere blutdrucksenkenden und magensekretionshemmenden Eigenschaften. In dieser Formel bedeutet Ar einen unsubstituierten Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest oder einen ein- oder mehrfach, vorzugsweise ein- bis dreifach, mit den gleichen oder voneinander verschiedenen Substituenten substituierten Phenyl-, Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest, wobei die Substituenten Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Nitrilgruppen od.



  niedere Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind.



   Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt, indem man ein Arylhydrazin der Formel II
Ar-NH-NH2 II mit   N,N'-Bis-(imidazolidinyl- 1 -on-2)-phosphorsäurechlo-    rid in Form des rohen Reaktionsgemisches, wie man es durch Umsetzung von Äthylenharnstoff mit Phosphorpentachlorid erhält, umsetzt.



   Ein analoges Verfahren ist in Bull. Soc. Chim. France 1961, S. 2114 beschrieben.



   Die Hydrazine der Formel II können dabei gemäss einer Vorschrift in J. Am. Chem. Soc. 81, S. 4673 (1959) dargestellt werden.



   Die erfindungsgemäss herstellbaren 2-Arylhydrazino -imidazoline-(2) der Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophylin usw.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Forml I haben wertvolle blutdrucksenkende Eigenschaften und können daher beispielsweise bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen der Hypertonie Verwendung finden. Als besonders wertvoll haben sich dabei solche Verbindungen der Formel I herausgestellt, bei denen Ar einen in o-Stellung ein- oder zweifach mit Halogen, Nitril, Trifluormethyl- und/oder Methyl substituierten Arylrest bedeutet, wobei gegebenenfalls noch zusätzliche Substituenten vorhanden sein können.



   Wertvolle Verbindungen ergeben sich insbesondere dann, wenn Ar einen in der vorstehenden Weise substituierten Phenylrest bedeutet; so beispielsweise das 2-(2,6 -Dichlorphenylhydrazino)-imidazolin-(2), das 2-(2,4-Dichlorphenylhydrazino)-imidazolin-(2), das 2-(2,4,6-Trichlorphenylhydrazino)-imidazolin-(2) und das 2-(2-Me   thyl-5-chlorphenylhydrazino)-imidazolin-(2).   



   Verbindungen der Formel I sowie ihre Säureadditionssalze können oral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei 0,5-80, vorzugsweise zwischen 3 und 30 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, beispielsweise Benzothiadiazinen, oder auch mit andersartigen Wirkstoffen, z.B. Spasmolytika, zum Einsatz gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln,   Zäpfchen,    Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden. Die Herstellung solcher   Anwendungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Alle Temperaturangaben erfolgen in   oft .   



   Beispiel    2-(2-Bromphenylldraz?no)-ünidazolin-(2)   
2,5 g (0,016 Mol) o-Bromphenylhydrazin und 1 g (0,004 Mol)   N,N'-Bis-(imidazolidinyl-1-on-2-)-phosphor-    säure-chlorid (hergestellt nach Bull. Soc. Chim. France 1961, S. 2114, aus Äthylenharnstoff und Phosphorpentachlorid in Chloroform) werden in 12 ml Xylol 4 Stunden bis zum Rückfluss des Lösungsmittels erhitzt. Es scheidet sich dabei eine rotbraun gefärbte Masse ab. Man löst diese in Methanol, gibt Chlorwasserstoff zu und fällt mit Äther aus. Die Fällung enthält 2-(2-Bromphenylhydrazino) -imidazolin-(2)-hydrochlorid.



   Analog der im vorhergehenden Beispiel beschriebenen   Arbeitsweise    können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:   2-o-Tolylhydrazino-imidazolin-(2)-hydrojodid,    Schmelzpunkt   238-241 0C;      2-(2,6-Dichlor-phenylhydrazino) -imidazolin-(2) -hydro-    jodid, Schmelzpunkt   2540C;      2-(2,4-Dibromphenylhydrnzino)-imidazolin-(2)    -hydrojodid, Schmelzpunkt   238-2400C;      2-(2,4,6-Trichlorphenylhydrazino)-imidazolin-(2)-hydro-    chlorid, Zersetzungstemperatur   257-261 0C;      2-(2-Methyl-5-chlorphenylhydrazino)-imidazolill-(2) -    -hydrojodid, Schmelzpunkt   225-2260C;

  ;    2-(2-Chlor-4-methyl-phenylhydrazino)-imidazolin-(2) -hydrochlorid, Schmelzpunkt   238-241 0C;      2-(p-Tolylhydrazino)-A2-imidazolin-oxalat,    Schmelzpunkt   169-1700C;    2-(4-Chlorphenylhydrazino) -A2-imidazolin-oxalat, Schmelzpunkt   192-1 930C;      2-(2,4-Dichlorphenylhydrazino)-imidazolin-(2)-oxalat,    Schmelzpunkt   178-1 800C;      2-(2'-Bromphenylhydrazino)-imidazolin-(2)-tosylat,    Schmelzpunkt   131-1320C    (aus n-Propanol);   2-(2-Methyl-3 -chlor-phenylhydrazino)-imidazolin- (2) -    -tosylat, Schmelzpunkt 220-2220C;

   2-(2,6-Dimethyl-phenylhydrazino)-imidazolin-(2) -hydrojodid, Schmelzpunkt 224-2260C;   2-(2, 6-Diäthyl-phenylhydrazino)-imidazolin-(2) hydro-    jodid, Schmelzpunkt   155- 1560C;      2-(4-Chlor-phenylhydrazino) -imidazolin-(2) -hydrojodid,    Schmelzpunkt   183-1850C;      2-(3,4-Dich1or-phenylhydrazino)-imidazolin- (2)-hydro-    jodid, Schmelzpunkt   197-1980C;      2-(2-Chlor-phenylhydrazino)-imidazolin-(2-hydrojodid,    Schmelzpunkt   236-2380C;    2-(2-Brom-phenylhydrazino) -imidazolin-(2) -hydrojodid, Schmelzpunkt   222-223 0C;    2-(2,4-Dichlor-phenylhydrazino) -imidazolin-(2)-hydrojodid, Schmelzpunkt   223-2250C; 

  ;      2- (5 -Trifluormethyl-phenylhydrazino) -imidazolin-(2) -    -oxalat, Schmelzpunkt 169-1700C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 2-Arylhydrazinoimidazolinen-(2- der Formel I EMI2.1 worin Ar einen unsubstituierten Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Indanyfrest oder einen ein- oder mehrfach mit den gleichen oder voneinander verschiedenen Substituenten substituierten Phenyl-, Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest bedeutet, wobei die Substituenten Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Nitrilgruppen oder niedere Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Arylhydrazin der Formel II Ar-NH-NH2 (11) mit N,N'-Bis-(imidazolidinyl- l-on- 2)phosphorsäurechlo rid in Form des rohen Reaktionsgemisches, wie man es durch Umsetzung von Äthylharnstoff mit Phosphorpentachlorid erhält, umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Ar einen ein- bis dreifach substituierten Phenyl-, Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest bedeutet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.