Verfahren zur Herstellung von neuen Guanylhydrazonen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Guanylhydrazonen der allgemeinen Formel
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worin R einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest und Ph einen Phenylenrest bedeutet, und ihren Salzen.
Der Phenylenrest Ph ist vorzugsweise ein m-Phenylenrest, vor allem aber ein p-Phenntlenrest. Er kann unsubstituiert sein oder einen, zwei oder mehr gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten kommen vorzugsweise Alkylreste, Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluoromethylreste in Betracht.
Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest R ist beispielsweise ein Arylrest, ein Aralkylrest oder ein gesättigter Kohlenwasserstoffrest.
Ein Aralkylrest ist vor allem ein Phenylniederalkylrest, wie ein 1- oder 2-Phenyläthyl- oder Benzylrest. Ein Arylrest ist vor allem ein Phenylrest. Die genannten Aryl- und Aralkylreste können unsubstituiert sein oder im aromatischen Ring ein, zwei oder mehr gleiche oder vercchiedene Substituenten tragen. Als Substituenten kommen vorzugsweise Alkylreste, Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluoromethylreste in Betracht.
Ein gesättigter Kohlenwasserstoffrest R ist insbe sondere ein nie derer gesättigter Kohlenwasserstoffrest, wie z. B. ein Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder Alkylrest.
Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylreste sind vor allem solche mit 3 bis 7 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste oder Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-methyl-äthyl-, oder -propylreste.
Alkylreste sind vor allem niedere Alkylreste, vorzugsweise solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B.
Methylgruppen, Athylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butylreste, Pentylreste oder Hexylreste.
Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, z. B. solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B.
Methoxygruppen, Athoxygruppen,
Propoxygruppen, Isopropoxygruppen, gerade oder verzweigte Butoxygruppen, Pentoxygruppen oder Hexoxygruppen.
Als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome in Betracht.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Wirkung auf den Blutkreislauf. So bewirken sie eine Erhöhung der Kontraktionskraft des Herzmuskels, wie sich am isolierten Papillarmuskel der Katze und am isolierten Meerschweinchen-Vorhof bei Konzentrationen von 1 bis 100 y/ml zeigt. Eine besonders gute positiv inotrope Wirkung zeigen diejenigen Verbindungen, in denen R einen Arylrest bedeutet, wie im Tierversuch, z. B. an der Katze bei i. v. Gabe in Dosen von 0,3 bis 10 mg/kg durch Messung der Kontraktionskraft mittels auf der linken Herzkammer befestigten Dehnungsmessstreifen gezeigt werden kann. Diejenigen Verbindungen, in denen R einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest, wie einen Alkylrest bedeutet, weisen neben der genannten Wirkung vor allem eine gute antihypertensive Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.
B. an renal-hypertonischen Ratten bei oraler Gabe von 10-200 mg/kg zeigt. Ferner besitzen sie eine entleerende Wirkung auf die Catecholaminspeicher, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe an der Ratte von 0,3-100 mg/kg zeigt. Die neuen Verbindungen besitzen eine niedere Toxizität.
Entsprechend ihren Wirkungen können die neuen Verbindungen zur Behandlung der Herzinsuffizienz bzw. als antihypertensive Mittel Verwendung finden.
Daneben besitzen sie auch eine antiphlogistische Wirkung. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin die Guanylhydrazongruppierung ortho- oder insbesondere meta- oder para-ständig ist und R1 einen niederen gesättigten Kohlenwasserstoffrest, z. B. einen der oben genannten, insbesondere einen niederen Alkylrest bedeutet, und vor allem die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R einen niederen Alkylrest bedeutet.
Ganz besonders hervorzuheben wegen ihrer antihypertensiven Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin die Guanylhydrazongruppierung ortho- oder insbesondere meta- oder para-ständig ist und vor allem das p-(N'-Methyl-ureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon der allgemeinen Formel
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das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids an renal hypertonischen Ratten bei oraler Gabe in Dosen von 10-60 mg/kg eine deutliche antihypertensive Wirkung aufweist.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer positiv inotropen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin RQ einen niederen Alkylrest, vor allem Methyl, einen niederen Alkoxyrest, vor allem Methoxy, ein Halogenatom, vor allem Chlor, oder ein Wasserstoffatom bedeutet und insbesondere das p-[N'-(o-Tolyl)-ureido] benzaldehyd-guanyl-hydrazon, sowie das p-(N'-Phanylureido)-benzaldehyd-guanyl-hydrazon, welches beicpielsweise in Form seines Hydrochlorids bei i. v. Gabe an der Katze in Dosen von 0,3 bis 1 mgZkg eine deutliche positiv inotrope Wirkung be sitzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin Ph die angegebene Bedeutung hat und Z ein verätherter
N'-R-Isoureido- oder N'-R-Isothioureidorest oder ein N'-R-Thioureidorest ist, wobei R die ange gebene Bedeutung hat, oder in einem Salz davon, Z durch Hydrolyse in eine N'-R-Ureidogruppe überführt.
Ein verätherter
N'-R-Isoureido- oder N'-R-Isothioureidorest ist z. B. ein S- bzw. O-alkylierter oder -aralkylierter N'-R-Irothioureido- oder N'-R-Isoureidorest.
Die Hydrolyse des Restes Z in eine N'-R-Ureido gruppe erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit Wasser, gegebenenfalls in Anwesenheit von ge eigneten Katalysatoren, wie Säuren, z. B. Salzsäure, oder
Basen, z. B. Natronlauge, und, wenn erwünscht, in An wesenheit von Salzen oder Oxyden von Schwermetallen, die schwerlösliche Mercaptide bilden, wie Blei- oder
Quecksilbersalzen oder Blei- oder Quecksilberoxyd oder von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffsuperoxyd oder salpetriger Säure.
Die genannte Umsetzung wird in üblicher Weise, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei ge wöhnlicher, erniedrigter oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt.
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z.B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls die erhaltenen freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z.B.
Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, SAmino-salicyl- säure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure,
Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Embonsäure,
Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Z-Benzaldehyd- guanylhydrazone können z.B. erhalten werden, wenn man einen ZBenzaldehyd mit Guanylhydrazin oder einem Salz davon umsetzt.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche das aktive Material in freier Form oder in Form seiner therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearyl alkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykol, Vaseline, oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emul ionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/ oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die pharmazeutischen Präparate, vor allem diejenigen zur Blutdrucksenkung für enterale, z. B. orale Applikation enthalten vorteilhaft ungefähr 1-60 % an aktivem Wirkstoff oder ungefähr 5-150 mg, insbesondere 20-60 mg des aktiven Wirkstoffes pro Dosierungseinheit.
Die Menge des Trägermaterials kann sich innerhalb weiter Grenzen bewegen und hängt hauptsächlich von der Art der Verabreichungsform ab.
Die tägliche Dosis hängt von der Applikationsform und vom individuellen Bedürfnis des Patienten ab. Sie kann leicht durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Beispielsweise beträgt sie 1-3 Einzeldosen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
5,7 g (0,02 Mol) p-(N'-Methyl-thioureido)-benzaldehyd- guanylhydrazon-hydrochlorid werden in 200 ml 2-n Natronlauge suspendiert, wobei sich rasch die Base abscheidet. Unter Rühren werden 35 ml 30 % iges Wasserstoffsuperoxyd bei 400 zugetropft und weitere 3 Stunden bei 400 gehalten. Man erhitzt für 5 Minuten auf 700, kühlt, nutscht die Kristalle ab und wäscht sie mit Wasser und Athanol. Die so erhaltene rohe Base (F. etwa 2050) wird in wenig 50 % igem Äthanol suspendiert und mit einigen Tropfen Methansulfosäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Man versetzt mit mehr Äthanol, engt auf etwa 25 ml ein und versetzt erneut mit 30 ml Äthanol, worauf Kristallisation eintritt.
Man erhält so das p-(N'-Methyl-ureido) -benzaldehyd guanylhydrazon-methansulfonat der Formel
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in kristallwasserfreiem Zustand, F. 206-2080. Der
Schmelzpunkt bleibt beim Umkristallisieren aus Alkohol unverändert.
Aus dem Methansulfonat kann in wässriger Lösung mit 2-n Natronlauge die freie Base gefällt werden.
Wird die Lösung der Base in Dimethylformamid mit der berechneten Menge D-Weinsäure in Äthanol versetzt, so kristallisiert das entsprechende saure TartratvomF. 198-2000 aus.
Das Hydrochlorid kristallisiert aus 95 % Äthanol mit einem F. von 215-2170,
Das als Ausgangsmaterial verwendete p-(N'-Methyl-thioureido)-benzaldehyd- guanylhydrazon-hydrochlorid kann wie folgt erhalten werden:
In eine Lösung von 32,6 g p-Formyl-phenyl-isothio cyanat in 200 ml Tetrahydrofuran wird während 1
Stunde bei Zimmertemperatur und 2 Stunden unter
Rückfluss Methylamin eingeleitet. Man dampft im Va kuum ein. Der harzige Rückstand wird zur Verseifung der Schiffschen Base in 40 ml Dimethylformamid gelöst und in ein kochendes Gemisch von 400 ml 2-n Salzsäure und 200 ml Wasser eingegossen.
Man filtriert heiss vom vorhandenen Harz ab, kühlt das Filtrat und erhält den p-(N'-Methylthioureido)-benzaldehyd als Öl, das in Form von gelben Nadeln kristallisiert, F. 136-1390.
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat wer den in 30 ml Wasser suspendiert und mit 31 ml 6,15-n Salzsäure (0,19 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren
Lösung gibt man 19,43 g (0,1 Mol) p-(N'-Methylthioureido) -benzaldehyd, gelöst in 125 ml Dimethylformamid. Man erhitzt 14 Stunden bei einer Innentemperatur von 700. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 125 ml Wasser auf und lässt kristallisieren. Man erhält so das p-(N'-Methylthioureido)-benzaldfehyd- guanylhydrazon-hydrochlorid vom F. 215-2170 (Zers.).
Beispiel 2
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, kann man aus der entsprechenden Thioureidoverbindeng die folgenden Ureidoverbindungen erhalten: a) p-(N'-Propylureido)-benzaldehyd- guanylhydrazon-hydirochlorid, F. 201-2030; b) p-(N'-Phenylureido)-benzaldehyd- guanylhydrazon-hydrochlorid, F. 230-2330; c) m-(N'-Methylureido)-benzaldehyd- guanylhydrazon-hydrochlorid, F. 100-1040 (mit Kristallwasser), F. nach dem Trocknen im Hochvakuum bei 1000:1350; F. der freien Base 1980;
d) o-(N'-Methylureido) -benzaldehyd- guanylhydrazon-hydrochlorid, F. 212-2160; e) p-(N'-Cyclohexylureido)-benzaldehyd- guanylhydrazon-hydrochlorid, F. 179-1820; f) o-(N'-Cyclohexylureido)-benzaldehyd- guanylhydrazon, F. 155-1700; g) p-[N'-(p-Chlorphenyl)-ureido] -benzaldehyd guanylhydrazon-hydrochlorid, F. 260-2620 (Zers.); F.
der freien Base 212-2130, F. des Methansulfonats 237 bis 2390; h) p-[N'-(o-Tolyl) -ureido] -benzaldehyd- guanylhydrazon-methansulfonat, F. 173-1760 (aus Me thanol/Wasser) und 176-1800 (aus Wasser); i) p-[N'-(p-methoxyphenyl)-ureido]-benzaldehyd- guanylhydrazon-methansulfonat, F. 183-1860, F. der freien Base 195-1990; k) p-(N'-Benzylureido)-benzaldehyd- guanylhydrazon-hydrochlorid, F. (143)1490.