AT265265B - Verfahren zur Herstellung von neuen rechtsdrehenden und linksdrehenden Formen von 1-(β-Hydroxy-äthyl)-diphenylmethyl-piperidinen und ihren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen rechtsdrehenden und linksdrehenden Formen von   l- (ss-Hydroxy-äthyt)-diphenyImethyI-piperidinen   und ihren Salzen 
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von rechtsdrehenden und linksdrehenden Formen von l-   (ss-Hydroxy-äthyl)-diphenylmethyl-piperidinen   der allgemeinen Formel   I :   
 EMI1.1 
 worin jede der Gruppen   Phl   und Ph2 für unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl substituiert durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht, und ihren Salzen. 



   Es ist bekannt (USA-Patentschrift Nr. 3, 048, 594), dass die razemischen Formen der obigen   l- (ss-   Hydroxy-äthyl)-2-diphenylmethyl-piperidine einen stimulierenden Effekt auf das zentrale Nervensystem haben und die Motilität steigern. 



   Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in den Phenylradikalen, durch eine oder mehrere Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen, z. B. Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen, oder Halogenatome, z. B. Chlor- oder Bromatome, substituiert sein. 



   Es wurde nun gefunden, dass die rechtsdrehenden Verbindungen der Erfindung eine wesentliche Abnahme der Magensaftsekretion, insbesondere der Magensäuresekretion hervorrufen, wobei die stimulierende Wirkung auf das zentrale Nervensystem vernachlässigbar ist. Die Verbindungen unterdrücken ferner das durch Tremorin ausgelöste Zittern. Die linksdrehenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine ausgeprägte stimulierende Wirkung auf das zentrale Nervensystem auf.   Dement-   sprechend können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Verminderung der Magensaftsekretion, z. B. bei Reizungen der Magenschleimhaut durch Übersäuerung oder bei Magengeschwüren, als antitremorin Mittel bei der Parkinsonschen Krankheit bzw. als Stimulantien, z. B. zur Behandlung von depressiven Zuständen oder Fettsucht, verwendet werden. 



   Besonders wertvoll sind die d-und 1-Formen von Verbindungen der allgemeinen Formel : 
 EMI1.2 
 worin jede der Gruppen   PhI'und Ph2'für   Phenyl, Niederalkyl-phenyl, Niederalkoxy-phenyl oder Halogenphenyl steht, und ihre therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalze. 



   Besonders wertvoll sind die folgenden   Verbindungen : d-l- (ss-Hydroxy-äthyl)-3-diphenylmethyl-   piperidin,   d-l- (ss-Hydroxy-äthyl)-3- (phenyl-p-chlor-phenyl-methyl)-piperidin,   die entsprechenden linksdrehenden Verbindungen, und ihre therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalze, insbesondere ihre Tartarate und Hydrochloride. 

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   Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden, dadurch gewonnen, dass man in einem optisch aktiven   l- (ss-R-Äthyl)-diphenyhnethyl-piperidin   der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 oder in seinen Salzen, worin Phi und Ph2 obgenannte Bedeutung haben und R für eine Diazoniumgruppe steht, diese Gruppe durch Behandlung mit wässerigen Säuren in die Hydroxygruppe umwandelt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes optisch aktives Salz in die entsprechende Base oder in ein anderes Salz überführt, oder eine optisch aktive Base in ihr Salz umwandelt. 



   Ein erhaltenes optisch aktives Salz kann in die freie Verbindung, z. B. durch Umsetzung mit einem alkalischen Mittel, z. B. Ammoniak,   Alkalimetallhydroxyd,-carbonat oder-alkoholat,   wie Natrium- oder   Kaliumhydroxyd,-carbonat oder-niederalkanolat,   z.   B.-methanolat oder-äthanolat,   umgewandelt werden. Die Salze können in die Basen auch durch Behandlung mit einem geeigneten Ionenaustauscher übergeführt werden. 



   Der in eine Hydroxygruppe überführbare Substituent R ist eine Diazoniumgruppe, welche aus der
Aminogruppe, durch Behandlung mit salpetriger Säure, gebildet werden kann. Die Diazoniumverbin- dungen können verfahrensgemäss mit wässerigen Säuren umgesetzt werden. 



   Ein erhaltenes Salz kann in ein anderes, im verwendeten Lösungsmittel weniger lösliches Salz z. B. durch Umsetzung mit einer Säure oder ihren Salzen, oder durch Behandlung mit einem geeigneten Ionen- austauscher, übergeführt werden. 



   Eine erhaltene freie Verbindung kann in ihre Salze, insbesondere in ihre therapeutisch verwendbaren
Salze, durch Behandlung mit einer Säure, z. B. mit einer der weiter unten genannten Säuren, oder mit einem Ionenaustauscher, umgewandelt werden. 



   Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, und/oder in inerten Atmosphären, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck, durchgeführt. 



   Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. 



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze. 



   Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Säureadditionssalze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen. 



   Zur Herstellung von Säureadditionssalze werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäuren ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische   Carbon- oder Sulfonsäuren,   wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxy-   malein-oder Brenztraubensäure,   Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-,   Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure,   Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-,   Hydroxyäthansulfon-,     Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren   oder Sulfanilsäure. 



   Die Ausgangsstoffe des oben beschriebenen Verfahrens sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. 



   Die neuen Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearylalkohol, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,   Netz- oder Emulgiermittel, Farb- oder Geschmackstoffe,   Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 

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   B e i s p i e l : 35,2 g d-1-(ss-Amino-äthyl)-3-diphenylmethyl-piperidin-dihydrochlorid werden in 500 ml Wasser gelöst und die Lösung wird auf   50-55 0 erwärmt.   Man gibt zu dieser Lösung tropfenweise, unter Rühren, innerhalb li h, eine Lösung von 7, 2 g Natriumnitrit in 150 ml Wasser zu und hält das Reaktionsgemisch weitere 5 h bei 55  . Das Gemisch wird mit wässerigem Ammoniak basisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml heissem Äthanol gelöst und dieser Lösung eine heisse Lösung von   15, 7 g d-Weinsäure   in 75 ml Äthanol unter Rühren langsam zugesetzt.

   Nach Abkühlen werden die gebildeten Kristalle abfiltriert und man erhält das d-1-(ss-Hydroxy-äthyl)-3-diphenylmethyl-piperidin-d-tartarat der Formel 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 

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Claims (1)

1. EMI3.3 worin jede der Gruppen Phi und Ph2 für unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl substituiert durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem optisch aktiven 1-(ss-R-Äthyl)-diphenylmethyl-piperidin der allgemeinen Formel EMI3.4 oder in seinen Salzen, worin Ph, und Ph2 obgenannte Bedeutung haben und R für eine Diazoniumgruppe steht, diese Gruppe durch Behandlung mit wässerigen Säuren in die Hydroxygruppe umwandelt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes optisch aktives Salz in die entsprechende Base oder in ein anderes Salz überführt, oder eine optisch aktive Base in ihr Salz umwandelt. <Desc/Clms Page number 4> 2.

   Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe die d- und 1-Formen von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.1 oder ihre Salze, worin jede der Gruppen Ph1' und Ph2' für Phenyl, Niederalkyl-phenyl, Niederalkoxyphenyl oder Halogen-phenyl steht und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe die d- und 1-Formen von l- (ss-R-äthyl)-3-diphenylmethyl-piperidin oder ihre Salze, worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, verwendet.