AT367742B - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 3-(3'-amino-2'-hydroxypropoxyphenyl)-acrylsaeure derivaten sowie deren saeureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten   3-(3'-Amino-2'-     -hydroxypropoxyphenyl)-acrylsäurederivaten   der allgemeinen Formel 
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 worin   R',   R2,   RI,   R4, RI und   R6 die   oben genannte Bedeutung haben, reduziert und eine erhaltene Base gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt. 



   Die Reduktion kann in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff erfolgen. Als Katalysatoren werden beispielsweise Raney-Nickel, Platin oder Palladium verwendet. Man arbeitet im allgemeinen in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. 



  Die Reduktion der Ketogruppe kann auch mit Lithiumalanat oder andern komplexen Metallhydriden durchgeführt werden oder nach Meerwein-Ponndorf mit Aluminium-isopropylat. Die Herstellung der 

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 Ketone der Formel (II) kann beispielsweise durch Umsetzung von entsprechenden   1-Halogen-2-oxo-     - 3- (phenoxy)-propanen   mit einem Amin der Formel   H. NR', (Hl)    worin R3die zur Formel (I) genannte Bedeutung hat, erfolgen. 



   Die Verfahrensprodukte können als freie Base oder in Form ihrer Salze anfallen, und falls erforderlich, durch die üblichen Aufarbeitungsmethoden, beispielsweise durch Umkristallisieren oder gegebenenfalls Überführen in die freie Base und anschliessende Behandlung mit einer geeigneten Säure, gereinigt werden. Die Verfahrensprodukte können gegebenenfalls in die Salze physiologisch verträglicher organischer oder anorganischer Säuren übergeführt werden. 



   Als organische Säuren seien beispielsweise genannt :
Essigsäure, Malonsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure,   Fumarsäure,   Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Oxyäthansulfonsäure, Acetursäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Embonsäure sowie saure Gruppen enthaltende synthetische Harze. 



   Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht :
Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. 



   Man kann die optisch aktiven Isomeren der racemischen basisch substituierten Phenoläther der Formel (I) erhalten, wenn man letztere mit optisch aktiven Säuren in ihre Komponenten zerlegt. 



   Als Säuren, wie sie für die Herstellung optisch aktiver Salze in Frage kommen, seien bei- 
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 optisch aktiven Salze kann in Wasser, wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln erfolgen. Vorteilhaft erweist sich die Verwendung von Alkoholen oder von Estern organischer Carbonsäuren. 



   Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen setzt man das Racemat der Base in einem Lösungsmittel vorzugsweise in molaren Mengenverhältnissen mit einer optisch aktiven Säure um und isoliert das optisch aktive Salz der Verbindugen der Formel (I). Man kann in bestimmten Fällen auch nur ein halbes Äquivalent der optisch aktiven Säure verwenden, um den einen optisch aktiven Antipoden aus dem Racemat zu entfernen, wie man ebenso auch überschüssige Mengen optisch aktiver Säure einsetzen kann. 



   Je nach Art der optisch aktiven Säure kann der gewünschte Antipode entweder direkt oder aus der Mutterlauge des ersten Kristallisates erhalten werden. Man kann anschliessend die optisch aktive Base in üblicher Weise aus dem Salz in Freiheit setzen und diese optisch aktive Base in ein Salz einer der genannten physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren überführen. 



   Die Verbindung der Formel (I) bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben im Tierversuch an Hunden wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische, ss,-adrenolytische, und/oder blutdrucksenkende und/oder antiarrhythmische Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe, zur Behandlung von Herzarrhythmien und zur Behandlung des Bluthochdrucks in der Humanmedizin eingesetzt werden. 



   Besonders sei noch das Folgende hervorzuheben :
Einen therapeutisch günstigen Split zwischen ss, - und ss 2 -Rezeptoren blockierenden Wirkung, wobei die   ss-Rezeptoren   nicht geblockt werden, zeigen die Verbindungen der Formel (I).   Z. B.   zeigt [D, L]-3-[4-(3-3*,4*-Dimethoxyphenyläthylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid eine wesentlich stärkere   sst-sympathikolytische   (bei fehlenden ss   :-sympathikolytischer)   Wirkung als die bereits bekannten 1-[(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-amino]-3-aryloxy-2-propanole, wie z. B. das   1-   [(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-amino]-3-(m-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid (M.L. Hoefle et al., J. Med. Chem. 18 (1975), 148). 

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   Die Verfahrensprodukte können in Form der freien Basen oder deren Salze oral in Form von Tabletten oder Dragees, gegebenenfalls vermischt mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren oder parenteral in Form von Lösungen in Ampullen verabreicht werden. Als Trägerstoffe für Tabletten kommen beispielsweise Milchzucker, Stärke, Tragant und/oder Magnesiumstearat in Frage. 



   Für Injektionszwecke kommt etwa eine Dosierung von 2 bis 20 mg in Betracht, während die perorale Dosierung etwa zwischen 6 und 150 mg liegt : eine einzelne Tablette oder ein Dragee kann etwa 5 bis 50 mg Wirkstoff enthalten. 



   Eine therapeutisch ebenfalls erwünschte langanhaltende signifikante Blutdrucksenkung mit nur geringer oder gar keiner ss-Rezeptorblockade zeigen die Verbindungen der Formel I, in der   R3 zusammen   mit   R** und   dem N-Atom einen Heterocyclus, wie den unsubstituierten oder am zweiten N-Atom substituierten Piperazino-, Piperidino- oder Morpholinorest darstellen. 



   Beispiel :   [D, L]-3- [4- (3-3*, 4*-Dimethoxy-phenäthylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-croton-     säurenitril-hydrochlorid :   
Zu einer Lösung von 4, 16 g   3- [4- (2-0xo-3-chlor-propoxy) -phenyl] -crotonsäurenitril   in 12 ml Methylenchlorid werden tropfenweise 10, 5 g 2-3. 4-Dimethoxyphenyläthylamin bei 15 bis   20 C   eingerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 1 h lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. 



   Das in dem Reaktionsgemisch entstandene 3-   [4- (3-3*, 4*-Dimethoxyphenäthylamino-2-oxo-pro-     poxy)-phenyl]-crotonsäurenitril   kann ohne Isolierung desselben wie folgt sogleich weiter eingesetzt werden. Nach Abkühlung des obigen Reaktionsgemisches auf   OOC,   werden unter Eiskühlung 10 ml Äthanol und danach eine Lösung von 0,9 g Natriumhydroxyd in 1 ml Wasser eingerührt. Anschliessend werden 1,0 g Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Dann wird 30 min unter Eiskühlung und danach noch 1 1/2 h bei Zimmertemperatur nachgerührt. 



   Nach Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Destillationsrückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Der organische Extrakt wird   i. V.   zur Trockne eingedampft und danach mehrere Male mit Toluol abgedampft. 



   Der Rückstand wird in wenig Äthanol aufgenommen, durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter HC1 auf PH 4 eingestellt und anschliessend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch mehrmaliges Abdampfen im Vakuum mit. Toluol wird der Destillationsrückstand getrocknet und anschliessend aus wenig Äthanol und Äther und dann nochmals aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 
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L]-3- [4- (3-3*, 4*-Dimethoxyphenäthylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-- hydrochlorid vom Fp. 148 bis   149 C   erhalten. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 3- [4-(2-Oxo-3-chlorpropoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril kann durch Chromsäureoxydation von 3- [4-   (2-Hydroxy-3-chlor-propoxy)-phenyl] -crotonsäurenitril   wie folgt beschrieben, erhalten werden. 



   In einer Lösung von 6,85 g Natriumdichromat in einer Mischung aus 30 ml Wasser, 9 ml konz. 



  Schwefelsäure und 5 ml Eisessig wird unter Eiskühlung und gutem Rühren eine Lösung von 3, 27 g 3-[4-(2-Hydroxy-3-chlor-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril in 50 ml Benzol langsam zugetropft. Nach 5 h langem Rühren bei 20 bis 250C wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und   i. V.   zur Trockne eingeengt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3- (3'-Amino-2'-hydroxypropoxyphenyl)- - acrylsäure derivaten der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, die Allylgruppe, ein Halogen oder die Nitrogruppe darstellen, R eine Phenylalkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil, deren Phenylgruppe ein-oder zweifach durch Alkoxygruppen mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder die Benzyloxygruppe oder durch die Methylendioxygruppe substituiert sein kann, bedeutet, R4 Wasserstoff, eine C, bis Cs-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch niedriges Alkyl oder Alkoxy substituierte Aryl-oder Aryl-niederalkylgruppe, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen und R6 die Nitril-,

   Carboxyl- oder eine nieder-Alkoxycarbonyl-oder Aryl-niederalkoxy- carbonylgruppe darstellen, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 EMI4.3