Verfahren zur Herstellung von neuen Guanylhydrazonen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Guanylhydrazonen der allgemeinen Formel
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worin R einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest und Ph einen Phenylenrest bedeutet, und ihren Salzen.
Der Phenylenrest Ph ist vorzugsweise ein m-Phenylenrest, vor allem aber ein p-Phenntlenrest. Er kann unsubstituiert sein oder einen, zwei oder mehr gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten kommen vorzugsweise Alkylreste, Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluoromethylreste in Betracht.
Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest R ist beispielsweise ein Arylrest, ein Aralkylrest oder ein gesättigter Kohlenwasserstoffrest.
Ein Aralkylrest ist vor allem ein Phenylniederalkylrest, wie ein 1- oder 2-Phenyläthyl- oder Benzylrest. Ein Arylrest ist vor allem ein Phenylrest. Die genannten Aryl- und Aralkylreste können unsubstituiert sein oder im aromatischen Ring ein, zwei oder mehr gleiche oder vercchiedene Substituenten tragen. Als Substituenten kommen vorzugsweise Alkylreste, Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluoromethylreste in Betracht.
Ein gesättigter Kohlenwasserstoffrest R ist insbe sondere ein nie derer gesättigter Kohlenwasserstoffrest, wie z. B. ein Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder Alkylrest.
Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylreste sind vor allem solche mit 3 bis 7 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste oder Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-methyl-äthyl-, oder -propylreste.
Alkylreste sind vor allem niedere Alkylreste, vorzugsweise solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B.
Methylgruppen, Athylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butylreste, Pentylreste oder Hexylreste.
Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, z. B. solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B.
Methoxygruppen, Athoxygruppen,
Propoxygruppen, Isopropoxygruppen, gerade oder verzweigte Butoxygruppen, Pentoxygruppen oder Hexoxygruppen.
Als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome in Betracht.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Wirkung auf den Blutkreislauf. So bewirken sie eine Erhöhung der Kontraktionskraft des Herzmuskels, wie sich am isolierten Papillarmuskel der Katze und am isolierten Meerschweinchen-Vorhof bei Konzentrationen von 1 bis 100 y/ml zeigt. Eine besonders gute positiv inotrope Wirkung zeigen diejenigen Verbindungen, in denen R einen Arylrest bedeutet, wie im Tierversuch, z. B. an der Katze bei i. v. Gabe in Dosen von 0,3 bis 10 mg/kg durch Messung der Kontraktionskraft mittels auf der linken Herzkammer befestigten Dehnungsmessstreifen gezeigt werden kann. Diejenigen Verbindungen, in denen R einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest, wie einen Alkylrest bedeutet, weisen neben der genannten Wirkung vor allem eine gute antihypertensive Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.
B. an renal-hypertonischen Ratten bei oraler Gabe von 10-200 mg/kg zeigt. Ferner besitzen sie eine entleerende Wirkung auf die Catecholaminspeicher, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe an der Ratte von 0,3-100 mg/kg zeigt. Die neuen Verbindungen besitzen eine niedere Toxizität.
Entsprechend ihren Wirkungen können die neuen Verbindungen zur Behandlung der Herzinsuffizienz bzw. als antihypertensive Mittel Verwendung finden.
Daneben besitzen sie auch eine antiphlogistische Wirkung. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin die Guanylhydrazongruppierung ortho- oder insbesondere meta- oder para-ständig ist und R1 einen niederen gesättigten Kohlenwasserstoffrest, z. B. einen der oben genannten, insbesondere einen niederen Alkylrest bedeutet, und vor allem die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R einen niederen Alkylrest bedeutet.
Ganz besonders hervorzuheben wegen ihrer antihypertensiven Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin die Guanylhydrazongruppierung ortho- oder insbesondere meta- oder para-ständig ist und vor allem das p-(N'-Methyl-ureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon der allgemeinen Formel
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das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids an renal hypertonischen Ratten bei oraler Gabe in Dosen von 10-60 mg/kg eine deutliche antihypertensive Wirkung aufweist.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer positiv inotropen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin RQ einen niederen Alkylrest, vor allem Methyl, einen niederen Alkoxyrest, vor allem Methoxy, ein Halogenatom, vor allem Chlor, oder ein Wasserstoffatom bedeutet und insbesondere das p-[N'-(o-Tolyl)-ureido] benzaldehyd-guanyl-hydrazon, sowie das p-(N'-Phanylureido)-benzaldehyd-guanyl-hydrazon, welches beicpielsweise in Form seines Hydrochlorids bei i. v. Gabe an der Katze in Dosen von 0,3 bis 1 mgZkg eine deutliche positiv inotrope Wirkung be sitzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin Ph die angegebene Bedeutung hat und Z ein verätherter
N'-R-Isoureido- oder N'-R-Isothioureidorest oder ein N'-R-Thioureidorest ist, wobei R die ange gebene Bedeutung hat, oder in einem Salz davon, Z durch Hydrolyse in eine N'-R-Ureidogruppe überführt.
Ein verätherter
N'-R-Isoureido- oder N'-R-Isothioureidorest ist z. B. ein S- bzw. O-alkylierter oder -aralkylierter N'-R-Irothioureido- oder N'-R-Isoureidorest.
Die Hydrolyse des Restes Z in eine N'-R-Ureido gruppe erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit Wasser, gegebenenfalls in Anwesenheit von ge eigneten Katalysatoren, wie Säuren, z. B. Salzsäure, oder
Basen, z. B. Natronlauge, und, wenn erwünscht, in An wesenheit von Salzen oder Oxyden von Schwermetallen, die schwerlösliche Mercaptide bilden, wie Blei- oder
Quecksilbersalzen oder Blei- oder Quecksilberoxyd oder von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffsuperoxyd oder salpetriger Säure.
Die genannte Umsetzung wird in üblicher Weise, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei ge wöhnlicher, erniedrigter oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt.
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z.B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls die erhaltenen freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z.B.
Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, SAmino-salicyl- säure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure,
Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Embonsäure,
Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Z-Benzaldehyd- guanylhydrazone können z.B. erhalten werden, wenn man einen ZBenzaldehyd mit Guanylhydrazin oder einem Salz davon umsetzt.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche das aktive Material in freier Form oder in Form seiner therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearyl alkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykol, Vaseline, oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emul ionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/ oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die pharmazeutischen Präparate, vor allem diejenigen zur Blutdrucksenkung für enterale, z. B. orale Applikation enthalten vorteilhaft ungefähr 1-60 % an aktivem Wirkstoff oder ungefähr 5-150 mg, insbesondere 20-60 mg des aktiven Wirkstoffes pro Dosierungseinheit.
Die Menge des Trägermaterials kann sich innerhalb weiter Grenzen bewegen und hängt hauptsächlich von der Art der Verabreichungsform ab.
Die tägliche Dosis hängt von der Applikationsform und vom individuellen Bedürfnis des Patienten ab. Sie kann leicht durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Beispielsweise beträgt sie 1-3 Einzeldosen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
5,7 g (0,02 Mol) p-(N'-Methyl-thioureido)-benzaldehyd- guanylhydrazon-hydrochlorid werden in 200 ml 2-n Natronlauge suspendiert, wobei sich rasch die Base abscheidet. Unter Rühren werden 35 ml 30 % iges Wasserstoffsuperoxyd bei 400 zugetropft und weitere 3 Stunden bei 400 gehalten. Man erhitzt für 5 Minuten auf 700, kühlt, nutscht die Kristalle ab und wäscht sie mit Wasser und Athanol. Die so erhaltene rohe Base (F. etwa 2050) wird in wenig 50 % igem Äthanol suspendiert und mit einigen Tropfen Methansulfosäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Man versetzt mit mehr Äthanol, engt auf etwa 25 ml ein und versetzt erneut mit 30 ml Äthanol, worauf Kristallisation eintritt.
Man erhält so das p-(N'-Methyl-ureido) -benzaldehyd guanylhydrazon-methansulfonat der Formel
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in kristallwasserfreiem Zustand, F. 206-2080. Der
Schmelzpunkt bleibt beim Umkristallisieren aus Alkohol unverändert.
Aus dem Methansulfonat kann in wässriger Lösung mit 2-n Natronlauge die freie Base gefällt werden.
Wird die Lösung der Base in Dimethylformamid mit der berechneten Menge D-Weinsäure in Äthanol versetzt, so kristallisiert das entsprechende saure TartratvomF. 198-2000 aus.
Das Hydrochlorid kristallisiert aus 95 % Äthanol mit einem F. von 215-2170,
Das als Ausgangsmaterial verwendete p-(N'-Methyl-thioureido)-benzaldehyd- guanylhydrazon-hydrochlorid kann wie folgt erhalten werden:
In eine Lösung von 32,6 g p-Formyl-phenyl-isothio cyanat in 200 ml Tetrahydrofuran wird während 1
Stunde bei Zimmertemperatur und 2 Stunden unter
Rückfluss Methylamin eingeleitet. Man dampft im Va kuum ein. Der harzige Rückstand wird zur Verseifung der Schiffschen Base in 40 ml Dimethylformamid gelöst und in ein kochendes Gemisch von 400 ml 2-n Salzsäure und 200 ml Wasser eingegossen.
Man filtriert heiss vom vorhandenen Harz ab, kühlt das Filtrat und erhält den p-(N'-Methylthioureido)-benzaldehyd als Öl, das in Form von gelben Nadeln kristallisiert, F. 136-1390.
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat wer den in 30 ml Wasser suspendiert und mit 31 ml 6,15-n Salzsäure (0,19 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren
Lösung gibt man 19,43 g (0,1 Mol) p-(N'-Methylthioureido) -benzaldehyd, gelöst in 125 ml Dimethylformamid. Man erhitzt 14 Stunden bei einer Innentemperatur von 700. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 125 ml Wasser auf und lässt kristallisieren. Man erhält so das p-(N'-Methylthioureido)-benzaldfehyd- guanylhydrazon-hydrochlorid vom F. 215-2170 (Zers.).
Beispiel 2
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, kann man aus der entsprechenden Thioureidoverbindeng die folgenden Ureidoverbindungen erhalten: a) p-(N'-Propylureido)-benzaldehyd- guanylhydrazon-hydirochlorid, F. 201-2030; b) p-(N'-Phenylureido)-benzaldehyd- guanylhydrazon-hydrochlorid, F. 230-2330; c) m-(N'-Methylureido)-benzaldehyd- guanylhydrazon-hydrochlorid, F. 100-1040 (mit Kristallwasser), F. nach dem Trocknen im Hochvakuum bei 1000:1350; F. der freien Base 1980;
d) o-(N'-Methylureido) -benzaldehyd- guanylhydrazon-hydrochlorid, F. 212-2160; e) p-(N'-Cyclohexylureido)-benzaldehyd- guanylhydrazon-hydrochlorid, F. 179-1820; f) o-(N'-Cyclohexylureido)-benzaldehyd- guanylhydrazon, F. 155-1700; g) p-[N'-(p-Chlorphenyl)-ureido] -benzaldehyd guanylhydrazon-hydrochlorid, F. 260-2620 (Zers.); F.
der freien Base 212-2130, F. des Methansulfonats 237 bis 2390; h) p-[N'-(o-Tolyl) -ureido] -benzaldehyd- guanylhydrazon-methansulfonat, F. 173-1760 (aus Me thanol/Wasser) und 176-1800 (aus Wasser); i) p-[N'-(p-methoxyphenyl)-ureido]-benzaldehyd- guanylhydrazon-methansulfonat, F. 183-1860, F. der freien Base 195-1990; k) p-(N'-Benzylureido)-benzaldehyd- guanylhydrazon-hydrochlorid, F. (143)1490.
Process for the preparation of new guanylhydrazones
The invention relates to a process for the preparation of new guanylhydrazones of the general formula
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where R is an optionally substituted hydrocarbon radical and Ph is a phenylene radical, and their salts.
The phenylene radical Ph is preferably an m-phenylene radical, but above all a p-phenylene radical. It can be unsubstituted or carry one, two or more identical or different substituents. Preferred substituents are alkyl radicals, alkoxy radicals, halogen atoms or trifluoromethyl radicals.
An optionally substituted hydrocarbon radical R is, for example, an aryl radical, an aralkyl radical or a saturated hydrocarbon radical.
An aralkyl radical is primarily a phenyl lower alkyl radical, such as a 1- or 2-phenylethyl or benzyl radical. An aryl group is primarily a phenyl group. The aryl and aralkyl radicals mentioned can be unsubstituted or have one, two or more identical or different substituents in the aromatic ring. Preferred substituents are alkyl radicals, alkoxy radicals, halogen atoms or trifluoromethyl radicals.
A saturated hydrocarbon radical R is in particular a special never those saturated hydrocarbon radical, such as. B. a cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl or alkyl radical.
Cycloalkyl and cycloalkylalkyl radicals are primarily those with 3 to 7 ring members, such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radicals or cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl-methyl-ethyl or -propyl radicals.
Alkyl radicals are primarily lower alkyl radicals, preferably those with 1-7 carbon atoms, such as. B.
Methyl groups, ethyl groups, propyl groups, isopropyl groups, straight or branched butyl groups connected in any position, pentyl groups or hexyl groups.
Alkoxy radicals are mainly lower alkoxy radicals, e.g. B. those with 1-7 carbon atoms, such as. B.
Methoxy groups, ethoxy groups,
Propoxy groups, isopropoxy groups, straight or branched butoxy groups, pentoxy groups or hexoxy groups.
Particularly suitable halogen atoms are fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
The new compounds have valuable pharmacological properties, in particular an effect on the blood circulation. In this way, they cause an increase in the contraction force of the heart muscle, as shown in the isolated papillary muscle of the cat and in the isolated guinea pig atrium at concentrations of 1 to 100 μg / ml. A particularly good positive inotropic effect is shown by those compounds in which R is an aryl radical, as in animal experiments, e.g. B. on the cat at i. v. Administration in doses of 0.3 to 10 mg / kg can be shown by measuring the contraction force using strain gauges attached to the left ventricle. Those compounds in which R is a saturated hydrocarbon radical, such as an alkyl radical, have, in addition to the above-mentioned effect, above all a good antihypertensive effect, as shown in animal experiments, e.g.
B. shows in renal hypertensive rats given oral administration of 10-200 mg / kg. They also have a draining effect on the catecholamine stores, as shown in animal experiments, e.g. B. when administered orally to the rat shows 0.3-100 mg / kg. The new compounds have a low toxicity.
Depending on their effects, the new compounds can be used for the treatment of heart failure or as antihypertensive agents.
They also have an anti-inflammatory effect. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
The compounds of the general formula deserve special mention
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wherein the guanylhydrazone grouping is ortho- or especially meta- or para-position and R1 is a lower saturated hydrocarbon radical, e.g. B. one of the above, in particular a lower alkyl radical, and especially the compounds of the general formula
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where R is a lower alkyl radical.
Particularly noteworthy for their antihypertensive effect are the compounds of the general formula
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wherein the guanylhydrazone grouping is ortho- or especially meta- or para-position and especially the p- (N'-methyl-ureido) -benzaldehyde-guanylhydrazone of the general formula
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which, for example, in the form of its hydrochloride in renally hypertensive rats when administered orally in doses of 10-60 mg / kg has a clear antihypertensive effect.
The compounds of the general formula deserve special mention because of their positive inotropic effect
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wherein RQ is a lower alkyl radical, especially methyl, a lower alkoxy radical, especially methoxy, a halogen atom, especially chlorine, or a hydrogen atom and in particular the p- [N '- (o-tolyl) -ureido] benzaldehyde-guanyl- hydrazone, as well as p- (N'-phanylureido) -benzaldehyde-guanyl-hydrazone, which, for example, in the form of its hydrochloride at i. v. Administration to cats in doses of 0.3 to 1 mgZkg has a clearly positive inotropic effect.
The inventive method for preparing the new compounds is characterized in that in a compound of the formula
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where Ph has the meaning given and Z is an ethereal one
N'-R-isoureido or N'-R-isothioureido or an N'-R-thioureido, where R is as defined, or in a salt thereof, Z is converted into an N'-R-ureido group by hydrolysis .
An ethereal one
N'-R-isoureido or N'-R-isothioureido is e.g. B. an S- or O-alkylated or aralkylated N'-R-irothioureido or N'-R-isoureido radical.
The hydrolysis of the radical Z into an N'-R-ureido group takes place in a conventional manner, for. B. by treatment with water, optionally in the presence of ge suitable catalysts such as acids, eg. B. hydrochloric acid, or
Bases, e.g. B. caustic soda, and, if desired, in the presence of salts or oxides of heavy metals that form sparingly soluble mercaptides, such as lead or
Mercury salts or lead or mercury oxide or oxidizing agents such as hydrogen peroxide or nitrous acid.
The reaction mentioned is carried out in the customary manner, preferably in the presence of solvents, at the usual, reduced or elevated temperature and, if appropriate, in a closed vessel under pressure.
The new compounds are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention, depending on the reaction conditions and starting materials. The salts of the new compounds can be converted into the free compounds in a manner known per se, e.g. Acid addition salts by reaction with a basic agent. On the other hand, the free bases obtained can optionally form salts with inorganic or organic acids. For the preparation of acid addition salts, therapeutically useful acids are used in particular, e.g.
Hydrohalic acids, for example hydrochloric or hydrobromic acid, nitric acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, hydroxymalic acid, citric acid , Dihydroxymaleic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, 4-aminobenzoic acid, 4-hydroxy-benzoic acid, anthranilic acid, cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid, SAmino-salicylic acid, 2-phenoxybenzoic acid, 2-acetoxy-benzoic acid,
Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid,
Hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, emboxylic acid,
Naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid, or methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates or perchlorates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in the free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free bases are, appropriately and appropriately, to be understood as meaning the corresponding salts.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by known methods.
The Z-Benzaldehyd- guanylhydrazones used as starting materials can e.g. be obtained when reacting a benzaldehyde with guanylhydrazine or a salt thereof.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used which contain the active material in free form or in the form of its therapeutically useful salts, mixed with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycol, petrolatum, or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. as tablets, dragees, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as elixirs or syrups), suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
The pharmaceutical preparations, especially those for lowering blood pressure for enteral, e.g. B. oral administration advantageously contain about 1-60% of active ingredient or about 5-150 mg, in particular 20-60 mg of the active ingredient per dosage unit.
The amount of carrier material can vary within wide limits and depends mainly on the type of administration.
The daily dose depends on the form of application and the individual needs of the patient. It can easily be determined by the attending physician. For example, it is 1-3 single doses.
The following examples illustrate the invention without, however, restricting it. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
5.7 g (0.02 mol) of p- (N'-methyl-thioureido) -benzaldehyde-guanylhydrazone hydrochloride are suspended in 200 ml of 2N sodium hydroxide solution, the base rapidly separating out. With stirring, 35 ml of 30% strength hydrogen peroxide are added dropwise at 400 and held at 400 for a further 3 hours. The mixture is heated to 700 for 5 minutes, cooled, the crystals are suction filtered and washed with water and ethanol. The crude base obtained in this way (F. approx. 2050) is suspended in a little 50% strength ethanol and a few drops of methanesulfonic acid are added until an acidic reaction is achieved. More ethanol is added, the mixture is concentrated to about 25 ml and another 30 ml of ethanol are added, whereupon crystallization occurs.
This gives the p- (N'-methyl-ureido) -benzaldehyde guanylhydrazone methanesulfonate of the formula
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in the anhydrous state, F. 206-2080. Of the
Melting point remains unchanged when recrystallized from alcohol.
The free base can be precipitated from the methanesulfonate in aqueous solution with 2N sodium hydroxide solution.
If the calculated amount of D-tartaric acid in ethanol is added to the solution of the base in dimethylformamide, the corresponding acidic tartrate crystallizes from F. 198-2000 from.
The hydrochloride crystallizes from 95% ethanol with a F. of 215-2170,
The p- (N'-methyl-thioureido) -benzaldehyde-guanylhydrazone hydrochloride used as starting material can be obtained as follows:
In a solution of 32.6 g of p-formyl-phenyl-isothio cyanate in 200 ml of tetrahydrofuran is during 1
Hour at room temperature and 2 hours below
Introduced reflux methylamine. It is evaporated in a vacuum. To saponify the Schiff's base, the resinous residue is dissolved in 40 ml of dimethylformamide and poured into a boiling mixture of 400 ml of 2N hydrochloric acid and 200 ml of water.
The resin present is filtered off hot, the filtrate is cooled and p- (N'-methylthioureido) benzaldehyde is obtained as an oil which crystallizes in the form of yellow needles, mp 136-1390.
19.6 g (0.144 mol) of aminoguanidine bicarbonate are suspended in 30 ml of water and mixed with 31 ml of 6.15 N hydrochloric acid (0.19 mol). To the emerging clear
Solution is added 19.43 g (0.1 mol) of p- (N'-methylthioureido) benzaldehyde, dissolved in 125 ml of dimethylformamide. The mixture is heated for 14 hours at an internal temperature of 700. It is evaporated in vacuo, the residue is taken up in 125 ml of water and allowed to crystallize. This gives p- (N'-methylthioureido) -benzaldehyde-guanylhydrazone hydrochloride with a melting point of 215-2170 (decomp.).
Example 2
In a manner analogous to that described in Example 1, the following ureido compounds can be obtained from the corresponding thioureido compounds: a) p- (N'-propylureido) benzaldehyde guanylhydrazone hydirochloride, F. 201-2030; b) p- (N'-phenylureido) -benzaldehyde-guanylhydrazone hydrochloride, m.p. 230-2330; c) m- (N'-methylureido) -benzaldehydguanylhydrazone hydrochloride, F. 100-1040 (with crystal water), F. after drying in a high vacuum at 1000: 1350; F. the free base 1980;
d) o- (N'-methylureido) benzaldehyde guanylhydrazone hydrochloride, m.p. 212-2160; e) p- (N'-Cyclohexylureido) -benzaldehyde-guanylhydrazone hydrochloride, m.p. 179-1820; f) o- (N'-cyclohexylureido) -benzaldehyde-guanylhydrazone, m.p. 155-1700; g) p- [N '- (p-chlorophenyl) -ureido] -benzaldehyde guanylhydrazone hydrochloride, m.p. 260-2620 (dec.); F.
the free base 212-2130, F. des Methanesulfonat 237-2390; h) p- [N '- (o-tolyl) -ureido] -benzaldehyde-guanylhydrazone methanesulfonate, mp 173-1760 (from methanol / water) and 176-1800 (from water); i) p- [N '- (p-methoxyphenyl) -ureido] -benzaldehyde-guanylhydrazone methanesulfonate, m.p. 183-1860, m.p. of the free base 195-1990; k) p- (N'-Benzylureido) -benzaldehyde-guanylhydrazone hydrochloride, F. (143) 1490.