Verfahren zur Herstellung von neuen Guanylhydrazonen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Guanylhydrazonen der allgemeinen Formel
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worin R einen gegebenenfalls substituierten Kohlen wasserstoffrest, X Sauerstoff oder Schwefel und Ph einen Phenylenrest bedeutet, und ihren Salzen.
Der Phenylenrest Ph ist vorzugsweise ein m-Pheny lenrest, vor allem aber ein p-Phenylenrest. Er kann unsubstituiert sein oder einen, zwei oder mehr gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituen ten kommen vorzugsweise Alkylreste, Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluoromethylreste in Betracht.
Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest R ist beispielsweise ein Arylrest, ein Aralkylrest oder ein gesättigter Kohlenwasserstoffrest.
Ein Aralkylrest ist vor allem ein Phenylniederalkylrest, wie ein 1- oder 2-Phenyläthyl- oder Benzylrest.
Ein Arylrest ist vor allem ein Phenylrest. Die genannten Aryl- und Aralkylreste können unsubstituiert sein oder im aromatischen Ring ein, zwei oder mehr gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten kommen vorzugsweise Alkylreste, Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluoromethylreste in Betracht.
Ein gesättigter Kohlenwasserstoffrest R ist insbeson dere ein niederer gesättigter Kohlenwasserstoffrest, wie z. B. ein Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder Alkylrest.
Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylreste sind vor allem solche mit 3 bis 7 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptykeste oder Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-methyl-äthyl- oder -propylreste.
Alkylreste sind vor allem niedere Alkylreste, vorzugsweise solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B.
Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butylreste, Pentylreste oder Hexylreste.
Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, z. B. solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B.
Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Isopropoxygruppen, gerade oder verzweigte Butoxygruppen, Pentoxygruppen oder Hexoxygruppen.
Als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome in Betracht.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Wirkung auf den Blutkreislauf. So bewirken sie eine Erhöhung der Kontraktionskraft des Herzmuskels, wie sich am isolierten Pappillarmuskel der Katze und am isolierten Meerschweinchen-Vorhof bei Konzentrationen von 1 bis 100 y/ml zeigt. Eine besonders gute positiv inotrope Wirkung zeigen diejenigen Verbindungen, in denen R einen Arylrest bedeutet, wie im Tierversuch, z. B. an der Katze bei i. v. Gabe in Dosen von 0,3 bis 10 mg/kg durch Messung der Kontraktionskraft mittels auf der linken Herzkammer befestigten Dehnungsmessstreifen gezeigt werden kann. Diejenigen Verbindungen, in denen R einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest, wie einen Alkylrest bedeutet, weisen neben der genannten Wirkung vor allem eine gute antihypertensive Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.
B. an renal-hypertonischen Ratten bei oraler Gabe von 10 bis 200 mgjkg zeigt. Ferner besitzen sie eine entleerende Wirkung auf die Catecholaminspeicher, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe an der Ratte von 0,3 bis 100 mg/kg zeigt.
Die neuen Verbindungen besitzen eine niedere Toxizität.
Entsprechend ihren Wirkungen können die neuen Verbindungen zur Behandlung der Herzinsuffizienz bzw.
als antihypertensive Mittel Verwendung finden. Daneben besitzen sie auch eine antiphlogistische Wirkung. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin die Guanylhydrazongruppierung ortho- oder insbesondere meta- oder para-ständig ist, X für Schwefel oder vorzugsweise Sauerstoff steht und R1 einen niederen gesättigten Isohlenwasserstoffrest, z. B. einen der oben genannten, insbesondere einen niederen Alkylrest bedeutet, und vor allem die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R2 einen niederen Alkylrest bedeutet.
Ganz besonders hervorzuheben wegen ihrer antihypertensiven Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin die Guanylhydrazongruppierung ortho- oder insbesondere meta- oder paraständig ist und X für Schwefel oder vorzugsweise Sauerstoff steht und vor allem das p-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon der allgemeinen Formel
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das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids an renal hypertonischen Ratten bei oraler Gabe in Dosen von 10-60 mg/kg eine deutliche antihypertensive Wirkung aufweist.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer positiv inotropen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Rg einen niederen Alkylrest, vor allem Methyl, einen niederen Alkoxyrest, vor allem Methoxy, ein Halogenatom, vor allem Chlor, oder ein Wasserstoffatom bedeutet und insbesondere das p-[N'-(o;Tolyl)- ureido]-benzaldehyd-guanylhydrazon sowie das p-(N'.- Phenylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon, welches beispielsweise in Form seines Hydrochlorids bei i. v. Gabe an der Katze in Dosen von 0,3 bis 1 mg/kg eine deutliche positiv inotrope Wirkung besitzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, X und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Oxoderivat davon mit Guanylhydrazin oder einem Salz davon umsetzt.
Reaktionsfähige funktionelle Oxoderivate sind z. B.
Acetale, Hydrate oder deren Ester (Acylale), Oxime, Imine oder Bisulfitadditionsverbindungen.
Vorzugsweise verwendet man dabei das Guanylhydrazin in Form seiner Salze, wie seiner Monosalze und arbeitet in Gegenwart von geringen Mengen Säuren oder man setzt das freie Guanylhydrazin ein und arbeitet in Gegenwart eines geringen Überschusses an Säure.
Die genannte Umsetzung wird in üblicher Weise, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei gewöhnlicher, erniedrigter oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe der Formel II brauchen nicht in reiner Form eingesetzt zu werden; sie können auch in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten Reaktionsgemisches eingesetzt werden.
So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel
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worin R, X und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, oder ihre funktionellen Oxoderivate, mit dem Guanylhydrazin umsetzen. Dabei entsteht, z. B. unter den oben angegebenen bevorzugten Reaktionsbedingungen, intermediär die entsprechende Verbindung der Formel II, die dann erfindungsgemäss mit dem Guanylhydrazin reagiert.
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls die erhaltenen freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthan sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Embonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die N'-R-Ureido- bzw. N'-R-Thioureido-benzaldehyde und ihre Acetale, wie Di-niederalkylacetale oder Niederalkylen-acetale, wie Athylenacetale, können z.B.
in an sich bekannter Weise erhalten werden, wenn man einen Aminobenzaldehyd oder ein reaktionsfähiges funktionelles Oxoderivat davon, mit einem R-Isocyanat oder R-Isothiocyanat umsetzt.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche das aktive Material in freier Form oder in Form seiner therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, phlanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykol, Vaseline, oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die ph arm azeutischen Präparate können z. B. als Tabletten Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B.
als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die pharmazeutischen Präparate, vor allem diejenigen zur Blutdrucksenkung für enterale, z. B. orale, Applikation enthalten vorteilhaft ungefähr 1-60 % an aktivem Wirkstoff oder ungefähr 5-150 mg, insbesondere 20-60 mg des aktiven Wirkstoffes pro Dosierungseinheit.
Die Menge des Trägermaterials kann sich innerhalb weiter Grenzen bewegen und hängt hauptsächlich von der Art der Verabreichungsform ab.
Die tägliche Dosis hängt von der Applikationsform und vom individuellen Bedürfnis des Patienten ab. Sie kann leicht durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Beispielsweise beträgt sie 1-3 Einzeldosen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 31 ml 6,15-n Salzsäure (0,19 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren Lösung gibt man 22,22 g (0,1 Mol) p-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal, suspendiert in 125ml Methanol. Nach kurzer Zeit tritt Lösung ein. Man rührt 10 Stunden bei 700 (Rückfluss), filtriert und kühlt, worauf spontane Kristallisation auftritt. Man saugt ab, suspendiert in 80 ml Wasser, saugt erneut ab, löst in Athanol und kristallisiert durch Zugabe von einem Gemisch von Athanol-Essigester 1:1. Man erhält so das p-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon-hydrochlorid der Formel
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welches bei 118-1190 sintert, bei 1400 wieder fest wird und bei 218-2210 unter Zersetzung schmilzt.
Das bei 800 getrocknete Produkt enthält ein Kristallwasser. Durch Trocknen im Hochvakuum bei 1000 erhält man ein kristallwasserfreies, sehr hygroskopisches Produkt.
Durch Kristallisation aus 95 % igem Äthanol erhält man ein nichthygroskopisches Hydrochlorid vom F. 215 bis 217 (Zers.), das kein Kristallwasser enthält. Beide Kristallformen ergeben die gleichen Kernresonanz-, Irund UV-Spektren.
Aus der wässrigen Lösung beider Kristallformen wird mit 2-n Natronlauge die gleiche Base vom F.
208-2090 (Zers.) erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete p-(N'-Methyl ureido)-benzaldehyd-äthylenacetal kann wie folgt hergestellt werden:
39,04 g (0,2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene, relativ unbeständige p-Aminobenzaldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt weiterverarbeitet:
Die Tetrahydrofuranlösung wird vom Platin filtriert, auf ungefähr 150 ml eingeengt und diese Lösung zu einer Lösung von 12,5 g (0,2 Mol) Methyl-isocyanat in 150 ml Tetrahydrofuran unter Eis-Wasser-Kühlung zugetropft. Man rührt 16 Stunden bei Zimmertemperatur. Schon nach 30 Minuten setzt die Kristallisation ein.
Man saugt ab und erhält so das p-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal (2-[p-(N'-Methylureido)-phenyl]- 1,3 -dioxolan) der Formel
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Beispiel 2
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 31 ml 6,15-n Salzsäure (0,19 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren Lösung gibt man 21,21 g (0,085 Mol) p(N'-Propyl ureido)-benzaldehyd-äthylenacetal, gelöst in 125 ml
IunE wiFb 10 SRuden bei 780 (unter Rückfluss) gerührt, in Vakuum verdampft, der kristalline Rückstand mit 50 ml Wasser behandelt, abgesaugt, in 60 ml Äthanol gelöst und mit 60 ml Essiges1wr zur Kristallisation gebracht. Man er 0SsD8 ml Essigester zur Kristallisation gebracht.
Man er- p-(N'-Propylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon- hydrochlorid der Formel
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vom F. 201-2030
Das als Ausgangsstoff verwendete p-(N'-Propylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal kann wie folgt erhalten werden:
39,04 g (0,2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene, relativ unbeständige p-Aminobenzaldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt weiterverarbeitet:
Die Tetrahydrofuranlösung wird vom Platin filtriert, auf ungefähr 150 ml eingeengt und diese Lösung zu einer Lösung von 21,27 g (0,25 Mol) Propylisocyanat in 150 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung zugetropft.
Man rührt 16 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum auf 100 ml eingeengt. Nach beendeter Kristallisation wird abgenutscht, in heissem Tetrahydrofuran, in welchem das als Nebenprodukt gebildete Polymerisat unlöslich ist, gelöst und heiss filtriert. Beim Erkalten erhält man das p-(N'-Propylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal (2-[p-(N'-Propylureido)-phenyl]-1,3-dioxolan) vomF. 139-1420
Beispiel 3
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 31 ml 6,15-n Salzsäure (0,19 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren Lösung gibt man 28,43 g (0,1 Mol) p-(N'-Phenyl ureido)-benzaldehyd-äthylenacetal gelöst in 200 ml Methanol. Die Lösung wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, filtriert und zur Trockne verdampft.
Man suspendiert den Rückstand in 150 ml Wasser, filtriert, kristallisiert aus 100 ml Äthanol um. Man erhält so das p-(N'-Phenyiureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon hydrochlorid der Formel
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in Form von gelblichen Kristallen von F. 230-2330.
Das als Ausgangsmaterial verwendete p-(N'-Phenyl ureido)-benzaldehyd-äthylenacetal kann wie folgt hergestellt werden:
39,04 g (0,2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene, relativ unbeständige p-Aminobenzaldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt weiterverarbeitet:
Die Tetrahydrofuranlösung wird vom Platin filtriert, auf ungefähr 150 ml eingeengt und diese Lösung zu einer Lösung von 26,2 g (0,22 Mol) Phenylisocyanat in 150 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man rührt 16 Stunden bei 500. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Das zurückbleibende Harz wird in Äthanol gelöst, eingeengt und durch Zugabe von Essigester zur Kristallisation gebracht. Man erhält so das p-(N'-Phenylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal (2-[p-(N'-Phenylureido)-phenyl] -1,3-dioxolan) vom F. 141-1460
Beispiel 4
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 31 ml 6,15-n Salzsäure (0,19 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren Lösung gibt man 22,22 g (0,1 Mol) m-(N'-Methyl ureido)-benzaldehyd-äthylenacetal gelöst in 125 ml Methanol. Die Lösung wird 10 Stunden im Bad von 700 gerührt, filtriert und gekühlt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein und suspendiert den kristallinen Rückstand in 75 ml Wasser. Der unlösliche Anteil wird abgesaugt, und mit wenig Wasser gewaschen.
Man erhält so das m-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon hydrochlorid der Formel
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das mit Kristallwasser kristallisiert. Es schmilzt bei 100 bis 1040, wird bei weiterem Erhitzen wieder fest und zersetzt sich zwischen 150 und 1700. Nach dem Trocknen bei 1000 im Hochvakuum liegt der Schmelzpunkt bei ungefähr 1350.
Wird aus diesem Hydrochlorid in Base wässriger Lösung mit verdünnter Natronlauge die Base abgeschieden, so erhält man das m-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-gu- anylhydrazon vom F. 1980 (Zers.) in analysenreiner Form.
Das als Ausgangsmaterial verwendete m-(N'-Me thylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal kann wie folgt erhalten werden:
39,02 (0,2 Mol) m-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene, relativ unbeständige m-Aminobenzaldehydäthylenacetal wird sofort zu einer Lösung von 13,12 g Methylisocyanat (0,23 Mol) in 150 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung zugetropft und 14 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man filtriert, engt im Vakuum auf 100 ml ein und erhält so das m-(N'-Methylureido)-benzaldehyd- äthylenacetal vom F. 121-1230.
Beispiel 5
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 31 ml 6,15-n Salzsäure m das Hydrochlorid übergeführt. Zur klaren Lösung gibt man 22,22 g (0,1 Mol) o-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal, gelöst in 125 ml Methanol. Man erwärmt 10 Stunden auf 700 unter Rühren, filtriert, verdampft im Vakuum zur Trockne, worauf langsam Kristallisation einsetzt. Man kristallisiert aus Methanol um und erhält so das o-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon hydrochlorid der Formel
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vom F. 2122160
Die Kristalle nehmen an der Luft 1-2 Mol Wasser auf.
Das als Ausgangsmaterial verwendete o-(N'-Methyl ureido)-benzaldehyd-äthylenacetal kann wie folgt erhalten werden: o-Nitrobenzaldehyd wird mit Äthylenglykol in Toluol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure zum o-Nitrobenzaldehydäthylenacetal umgesetzt. Dieses wird in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert.
Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Hydrierung vom Katalysator abfiltriert und es wird die so erhaltene Lösung mit Methylisocyanat versetzt. Man erhält so das o-(N'-Methylureido)-benzaldehydäthylenacetal, das aus der Tetrahydrofuran-Lösung auskristallisiert, F. 151-1530.
Beispiel 6
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 17,3 g Methansulfonsäure in 70 ml Wasser versetzt. Zur entstehenden klaren Lösung gibt man 22,22 g (0,1 Mol) p-(N'-Methylureido)-henzaldehyd-äthylenacetal, suspendiert in 125 ml Methanol. Nach kurzer Zeit tritt Lösung ein. Man rührt 10 Stunden bei 700 (Rückfluss) und filtriert. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand in 50-75 ml Wasser gelöst. Durch Kühlen dieser Lösung kristallisiert das p-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon- methansulfonat der Formel
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in kristallwasserfreiem Zustand aus, F. 206-2080. Der Schmelzpunkt bleibt beim Umkristallisieren aus Alkohol unverändert.
Aus dem Methansulfonat kann in wässriger Lösung mit 2-n Natronlauge die Base gefällt werden, die mit der in Beispiel 1 erhaltenen Base identisch ist.
Wird die Lösung der Base in Dimethylformamid mit der berechneten Menge D-Weinsäure in Äthanol versetzt, so kristallisiert das entsprechende saure Tartrat vom F. 198-2000 aus.
Beispiel 7
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 31 ml 6,15-n Salzsäure (0,19 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren Lösung gibt man 17,8 g p-(N'-Methylureido)-benzaldehyd, suspendiert in 125 ml Methanol. Man rührt 10 Stunden bei 700 (Rückfluss), filtriert und kühlt, worauf spontane Kristalisation auftritt. Durch Umkristallisation wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man das p-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon hydrochlorid, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt iden tisch ist.
Der als Ausgangsmaterial verwendete p-(N'-Methyl- ureido)-benzaldehyd kann wie folgt erhalten werden:
36 g p-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal werden in 720 ml Methanol mit 200 ml 2-n Salz säure 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, bis zur
Kristallisation eingeengt und mit 700 ml Wasser ver setzt. Man erhält so den p-(N'-Methylureido)-benzalde hyd. F. 195-1970 (Zers.).
Beispiel 8
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat wer den in 30 ml Wasser suspendiert und mit 31 ml 6,15-n
Salzsäure (0,19 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren
Lösung gibt man 19,43 g (0,1 Mol) p-(N'-Methylthio ureido)-benzaldehyd, gelöst in 125 ml Dimethylform amid. Man erhitzt 14 Stunden bei einer Innentempera tur von 700. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den
Rückstand in 125 ml Wasser auf und lässt kristalli sieren. Man erhält so das p-(N'-Methylthioureido) -benzaldehyd guanylhydrazon-hydrochlorid der Formel
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vom F. 215-2170 (Zers.).
Der als Ausgangsmaterial verwendete p-(N'-Methylthioureido)-benzaldehyd kann wie folgt erhalten werden:
In eine Lösung von 32,6 g p-Formyl-phenyl-isothiocyanat in 200 ml Tetrahydrofuran wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur und 2 Stunden unter Rückfluss Methylamin eingeleitet. Man dampft im Va kuum ein. Der harzige Rückstand wird zur Verseifung der Schiff'schen Base in 40 ml Dimethylformamid gelöst und in ein kochendes Gemisch von 400 ml 2-n Salzsäure und 200 ml Wasser eingegossen. Man filtriert heiss vom vorhandenen Harz ab, kühlt das Filtrat und erhält den p-(N'-Methylthioureido)-benzaldehyd als Ö1, das in Form von gelben Nadeln kristallisiert, F. 136 bis 1390.
Beispiel 9
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat, suspendiert in 30 ml Wasser, werden mit 31 ml 6,15-n Salzsäure versetzt. Zur klaren Lösung gibt man 29,04 g p-(N'-Cyclohexylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal, gelöst in 125 ml Methanol. Man rührt 10 Stunden bei 700, filtriert, dampft im Vakuum ein, suspendiert den kristallinen Rückstand in 100 ml Wasser, nutscht ab und kristallisiert den Nutschenrückstand aus Athanol um. Man erhält so das p-(N'-Cyclohexylureido)-benzaldehyd- guanylhydrazon-hydrochlorid der Formel
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vomF. 179-1820.
Das als Ausgangsmaterial verwendete p-(N'-Cyclo hexylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal kann wie folgt erhalten werden:
39,04 g (0,2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene, relativ unbeständige p-Aminobenzaldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt weiterverarbeitet:
Die Tetrahydrofuranlösung wird vom Platin filtriert, auf ungefähr 150 ml eingeengt und diese Lösung zu einer Lösung von 27,53 g (0,22 Mol) Cyclohexyl-isocyanat in 150 ml Tetrahydrofuran unter Eis-Wasser Kühlung zugetropft. Man rührt 16 Stunden bei Zimmertemperatur. Mit der Zeit setzt die Kristallisation ein.
Man saugt ab und erhält so das p-(N'-Cyclohexylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal (2-[p-(N'-Cyclohexylureido)-phenyl]-1,3 dioxolan3 vomF. 195-1970
Beispiel 10
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat, suspendiert in 30 ml Wasser, werden mit 30,75 ml 6,15-n Salzsäure in das Hydochlorid übergeführt. Zur so erhaltenen Lösung gibt man 29,04 g o-(N'-Cyclohexylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal, gelöst in 125 ml Methanol, und hält unter Rühren 10 Stunden bei 700.
Die klare Lösung wird filtriert, eingeengt, von wenig ausgefallenem Produkt befreit, und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst und klar filtriert. Man versetzt mit 75 ml 2-n Natronlauge, nutscht die ausgeschiedenen Kristalle ab und wäscht sie mit Wasser. Man erhält so das o-(N'-Cyclohexylureido)-benzaldehyd- guanylhydrazon der Formel
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vomF. 155-1700
Das als Ausgangsmaterial verwendete o-(N'-Cyclohexylureido)-b enzaldlehyd-äthylenacetal kann wie folgt hergestellt werden:
39,04 g (0,2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet.
Das so entstandene, relativ unbeständige p-Aminobenzaldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt weiterverarbeitet:
Die Tetrahydrofuranlösung wird vom Platin filtriert, auf ungefähr 150 ml eingeengt und' diese Lösung zu einer Lösung von 27,53 g (0,22 Mol) Cyclohexyl-isocyanat in 150 ml Tetrahydrofuran unter Eis-Wasser Kühlung zugetropft. Man rührt 16 Stunden bei Zimmertemperatur. Man verdampft am Vakuum zur Trockne, kristallisiert den Rückstand aus 250 ml Essigester um und erhält so das o-(N'-Cyclohexylureido-benzaldehyd- äthylenacetal (2-[o-(N'-Cyclohexylureido) -phenyl]-
1,3-dioxolan) vomF. 135-1360.
Beispiel 11
19,6 g (10,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 31 ml 6,15-n Salzsäure (0,19 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren Lösung gibt man 31,80 g (0,1 Mol) p-[N'-(p-Chlorphenyl)-ureido]- benzaldehyd-äthylenacetal, suspendiert in 200 ml Methanol. Man erhitzt 16 Stunden bei 700, wobei nach einiger Zeit das p-[N'-(p-Chlorphenyl)-ureido]-benzaldehyd guanylhydrazon-hydro chlorid der Formel
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vom F. 260-262 (Zers.) als sandiges gelbliches Produkt auskristallisiert. Dieses wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Dieses schwer lösliche Salz wird in 200 ml Dimethylformamid warm gelöst, die Lösung mit 200 ml 2-n Natronlauge und dann mit 200 ml Wasser versetzt. Das entstehende Kristallisat wird abgesaugt und mit Wasser und Äthanol gewaschen. Man erhält so die freie Base vom F. 212-2130
Die erhaltene Base wird in 125 ml Dimethylformamid warm gelöst (800), gekühlt und mit 8 ml Methansulfonsäure in wenig Wasser, gefolgt von 300 ml Wasser versetzt. Das Methansulfonat des p- [N'- (p-Chlorphenyl)-ureidoj -benzaldehyd- guanylhydrazons schmilzt bei 237-2390.
Das als Ausgangsmaterial verwendete p- [N'-(p-Chlorphenyl)-ureido] -benzaldehyd- äthylenacetal kann wie folgt hergestellt werden:
39,04 g (0,2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene, relativ unbeständige p-Aminobenzaldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt weiterverarbeitet:
Die Tetrahydrofuranlösung wird vom Platin filtriert, auf ungefähr 150 ml eingeengt und diese Lösung zu einer Lösung von 33,78 g (0,22 Mol) p-Chlorphenylisocyanat in 150 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man rührt 16 Stunden bei 500. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgenutscht.
Man erhält so das p-[N'-(p-Chlorphenyl)-ureido]-benzaldehyd- äthylenacetal, F. 223-2240
Durch Hydrolyse des Acetals mit verdünnter Säure kann man den p-[N'-(p-Chlorphenyl)-ureido] -benzaldehyd in Form von gelben Kristallen erhalten, die bei 203 bis 2060 schmelzen, wieder erstarren und sich bei 2250 zersetzen.
Das oben beschriebene Guanylhydrazon-hydrochlorid kann auch durch Umsetzen dieses Aldehyds mit Aminoguanidin-hydrochlorid erhalten werden.
Beispiel 12
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 17,3 g (0,18 Mol) Methansulfonsäure in 40 ml Wasser versetzt. Zur klaren Lösung werden 29,83 g p-[N'-(o-Tolyl)-ureido]-benzaldehyd äthylenacetal in 200 ml Methanol zugegeben. Man rührt 16 Stunden bei 700, filtriert und kühlt, worauf sofortige Kristallisation eintritt. Man isoliert und wäscht mit Methanol, kristallisiert aus 200 ml Methanol und 70 ml Wasser um und erhält so das p-[N'-(o-Tolyl)-ureido]-benzaldehyd-guanylhydr- azon-methansulfonat der Formel
EMI7.1
Die Substanz kann in 2 Kristallformen auftreten.
Aus Methanol-Wasser erhält man einen F. von 173-1760, beim Umkristallisieren aus Wasser schmilzt die Substanz bei 176-1800 und gibt eine Gasentwicklung zwischen 190-2050.
Das als Ausgangsmaterial verwendete p-[N'-(o-Tolyl)-ureido]-benzaldehyd- äthylenacetal kann wie folgt hergestellt werden:
39,04 g (0,2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene, relativ unbeständige p-Aminobenzaldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt weiterverarbeitet:
Die Tetrahydrofuranlösung wird vom Platin filtriert, auf ungefähr 150 ml eingeengt und diese Lösung zu einer Lösung von 29,29 g (0,22 Mol) o-Tolylisocyanat in 150 ml Tetrahydrofuran unter Kühlung zugetropft. Man rührt 16 Stunden bei 150. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Niederschlag mit Äthanol gewaschen.
Man erhält so das p-[N'-(o-Tolyl)-ureido]-benzaldehyd- äthylenacetal vom F. 172-1740C.
Beispiel 13
Setzt man an Stelle des im vorherigen Beispiel beschriebenen p-[N'-(o-Tolyl)-ureido]-benzaldehyd-äthylen acetals das p-[bis-(o-Tolylcarbamyl)-amino]-benzaldehyd- äthylenacetal mit Aminoguanidin-methansulfonat in analoger Weise um, so erhält man ebenfalls das p-N'-(o-Tolyl) -ureido] -benzaldehyd- guanylhydrazon-methansulfonat.
Das als Ausgangsmaterial verwendete p-[bis-(o-Tolylcarbamyl)-amino}- benzaldehyd-äthylenacetal der Formel
EMI7.2
vom F. 135-138U erhält man, wenn man die im vorhergehenden Beispiel beschriebene Zugabe des pAmino- benzaldehyd-äthylenacetals zum o-Tolylisocyanat ohne Kühlung vornimmt und anschliessend bei 500 weiterrührt.
Beispiel 14
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 17,3 g (0,18 Mol) Methansulfonsäure in 40 ml Wasser versetzt. Die klare Lösung wird mit einer Suspension von 27,03 g p-[N'-(p-Methoxyphenyl)-ureido]-benzald'ehzyd in 200 ml Methanol versetzt. Man rührt 10 Stunden bei 700, filtriert, kühlt und isoliert die gebildeten Kristalle. Man suspendiert diese in 120 ml Wasser und isoliert erneut. Beim Umkristallisieren ist Vorsicht geboten, da das Produkt gerne als Gallerte anfällt. Man erhält so das p-[N'-(p-methoxyphenyl)-ureido]-benzaldehyd- guanylhydrazon-methansulfonat der Formel
EMI8.1
vomF. 183-1860
Die Base kann durch Lösen des Salzes in Wasser und Versetzen mit 2-n Natronlauge freigesetzt werden.
Sie schmilzt bei 195-1990.
Der als Ausgangsmaterial verwendete p-[N'-(p-Methoxyphenyl)-ureido]-benzaldehyd kann wie folgt hergestellt werden:
39,04 g (0,2 Mol p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene, relativ unbeständige p-Aminobenzaldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt weiterverarbeitet:
Die aus der Hydrierung etwa 0,4 Mol Wasser enthaltende Tetrahydrofuranlösung wird vom Platin fil- triert, auf ungefähr 150 ml eingeengt und diese Lö sung zu einer Lösung von 32,81 g p-Methoxyphenylisocyanat in 150 ml Tetrahydrofuran unter Kühlung zugetropft. Man rührt 16 Stunden bei 200.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei Kristallisation eintritt. Man erhält so als Hauptprodukt den p-[N'-(p-Methoxyphenyl-ureidoj-benzaldehyd, F. 207-2090.
In absoluten Lösungsmitteln erhält man das entsprechende Athylenacetal vom F. 1650, das mit Amino guanidin-methansulfon at das oben beschriebene Guanylhydrazon ergibt.
Beispiel 15
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat, suspendiert in 30 ml Wasser, werden mit 30,75 ml 6,15-n Salzsäure (0,19 Mol) in Hydrochlorid übergeführt. Die klare Lösung wird mit 25,42 g (0,1 Mol) p-(N'-Benzyl ureido)-benzaldehyd in 125 ml Methanol versetzt und 10 Stunden im Bad von 700 gerührt. Man filtriert, verdampft im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus 100 ml Äthanol. Man erhält so das p-(N'-Benzylureido)-benzaldehyd- guanylhydrazon-hydrochlorid der Formel
EMI8.2
Der als Ausgangsmaterial verwendete p-(N'-Benzylureido)-benzaldehyd kann wie folgt erhalten werden:
39,04 g (0,2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet.
Das so entstandene, relativ unbeständige p-Aminobenzaldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt weiterverarbeitet:
Die Tetrahydrofuranlösung wird vom Platin filtriert, auf ungefähr 150 ml eingeengt und tropfenweise mit einer Lösung von 29,29 g Benzylisocyanat in 150 ml Tetrahydrofuran unter Eis-Wasser-Kühlung versetzt.
Man rührt 16 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Acetalgruppe wird dabei durch das anwesende Wasser hydrolysiert. Beim Einengen im Vakuum tritt Kristallisation ein. Man saugt ab und erhält so den p-(N' Benzylureido)-benzaldehyd vom F. 163-1680.
Process for the preparation of new guanylhydrazones
The invention relates to a process for the preparation of new guanylhydrazones of the general formula
EMI1.1
where R is an optionally substituted hydrocarbon radical, X is oxygen or sulfur and Ph is a phenylene radical, and their salts.
The phenylene radical Ph is preferably an m-phenylene radical, but above all a p-phenylene radical. It can be unsubstituted or carry one, two or more identical or different substituents. Preferred substituents are alkyl radicals, alkoxy radicals, halogen atoms or trifluoromethyl radicals.
An optionally substituted hydrocarbon radical R is, for example, an aryl radical, an aralkyl radical or a saturated hydrocarbon radical.
An aralkyl radical is primarily a phenyl lower alkyl radical, such as a 1- or 2-phenylethyl or benzyl radical.
An aryl group is primarily a phenyl group. The aryl and aralkyl radicals mentioned can be unsubstituted or have one, two or more identical or different substituents in the aromatic ring. Preferred substituents are alkyl radicals, alkoxy radicals, halogen atoms or trifluoromethyl radicals.
A saturated hydrocarbon radical R is in particular a lower saturated hydrocarbon radical, such as. B. a cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl or alkyl radical.
Cycloalkyl and cycloalkylalkyl radicals are above all those with 3 to 7 ring members, such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radicals or cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl-methyl-ethyl or -propyl radicals.
Alkyl radicals are primarily lower alkyl radicals, preferably those with 1-7 carbon atoms, such as. B.
Methyl groups, ethyl groups, propyl groups, isopropyl groups, straight or branched butyl groups connected in any position, pentyl groups or hexyl groups.
Alkoxy radicals are mainly lower alkoxy radicals, e.g. B. those with 1-7 carbon atoms, such as. B.
Methoxy groups, ethoxy groups, propoxy groups, isopropoxy groups, straight or branched butoxy groups, pentoxy groups or hexoxy groups.
Particularly suitable halogen atoms are fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
The new compounds have valuable pharmacological properties, in particular an effect on the blood circulation. In this way, they cause an increase in the force of contraction of the heart muscle, as shown in the isolated pappillary muscle of the cat and in the isolated guinea pig atrium at concentrations of 1 to 100 μg / ml. A particularly good positive inotropic effect is shown by those compounds in which R is an aryl radical, as in animal experiments, e.g. B. on the cat at i. v. Administration in doses of 0.3 to 10 mg / kg can be shown by measuring the contraction force using strain gauges attached to the left ventricle. Those compounds in which R is a saturated hydrocarbon radical, such as an alkyl radical, have, in addition to the above-mentioned effect, above all a good antihypertensive effect, as shown in animal experiments, e.g.
B. in renal hypertensive rats after oral administration of 10 to 200 mg / kg. They also have a draining effect on the catecholamine stores, as shown in animal experiments, e.g. B. when administered orally to the rat shows from 0.3 to 100 mg / kg.
The new compounds have a low toxicity.
Depending on their effects, the new compounds can be used to treat heart failure or
find use as antihypertensive agents. They also have an anti-inflammatory effect. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
The compounds of the general formula deserve special mention
EMI2.1
wherein the guanylhydrazone grouping is ortho- or, in particular, meta- or para-position, X is sulfur or, preferably, oxygen and R1 is a lower saturated isohydrocarbon radical, e.g. B. one of the above, in particular a lower alkyl radical, and especially the compounds of the general formula
EMI2.2
where R2 is a lower alkyl radical.
Particularly noteworthy for their antihypertensive effect are the compounds of the general formula
EMI2.3
in which the guanylhydrazone grouping is ortho or, in particular, meta or para and X is sulfur or, preferably, oxygen and especially p- (N'-methylureido) -benzaldehyde-guanylhydrazone of the general formula
EMI2.4
which, for example, in the form of its hydrochloride in renally hypertensive rats when administered orally in doses of 10-60 mg / kg has a clear antihypertensive effect.
The compounds of the general formula deserve special mention because of their positive inotropic effect
EMI2.5
where Rg is a lower alkyl radical, especially methyl, a lower alkoxy radical, especially methoxy, a halogen atom, especially chlorine, or a hydrogen atom, and especially p- [N '- (o; tolyl) - ureido] -benzaldehyde-guanylhydrazone and p- (N '.- phenylureido) -benzaldehyde-guanylhydrazone, which, for example, in the form of its hydrochloride at i. v. Administration to cats in doses of 0.3 to 1 mg / kg has a clear positive inotropic effect.
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that a compound of the general formula
EMI2.6
wherein R, X and Ph have the meanings given, or reacts a reactive functional oxo derivative thereof with guanylhydrazine or a salt thereof.
Reactive functional oxo derivatives are e.g. B.
Acetals, hydrates or their esters (acylals), oximes, imines or bisulfite addition compounds.
The guanylhydrazine is preferably used in the form of its salts, such as its monosalts, and works in the presence of small amounts of acids, or the free guanylhydrazine is used and works in the presence of a slight excess of acid.
The reaction mentioned is carried out in the customary manner, preferably in the presence of solvents, at the customary, reduced or increased temperature and, if appropriate, in a closed vessel under pressure.
The starting materials of the formula II do not need to be used in pure form; they can also be used in the form of a reaction mixture formed under the reaction conditions.
For example, you can use compounds of the formula
EMI2.7
where R, X and Ph have the meanings given, or react their functional oxo derivatives with the guanyl hydrazine. This creates, for. B. under the preferred reaction conditions given above, the corresponding compound of formula II as an intermediate, which then reacts according to the invention with the guanylhydrazine.
The new compounds are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention, depending on the reaction conditions and starting materials. The salts of the new compounds can be converted into the free compounds in a manner known per se, eg. B. Acid addition salts by reaction with a basic agent. On the other hand, the free bases obtained can optionally form salts with inorganic or organic acids. For the preparation of acid addition salts, therapeutically useful acids are used in particular, e.g. B.
Hydrogen halides, for example hydrochloric acid or hydrobromic acid, nitric acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, hydroxymalic acid, citric acid , Dihydroxymaleic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, 4-aminobenzoic acid, 4-hydroxy-benzoic acid, anthranilic acid, cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid, 4-aminosalicylic acid, 2-phenoxybenzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, ethanesulphonic acid p-toluene sulfonic acid, emboxylic acid, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid, or methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates or perchlorates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in the free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free bases are, appropriately and appropriately, to be understood as meaning the corresponding salts.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by known methods. The N'-R-ureido or N'-R-thioureido-benzaldehydes and their acetals, such as di-lower alkyl acetals or lower alkylene acetals, such as ethylene acetals, can e.g.
can be obtained in a manner known per se if an aminobenzaldehyde or a reactive functional oxo derivative thereof is reacted with an R-isocyanate or R-isothiocyanate.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used which contain the active material in free form or in the form of its therapeutically useful salts, mixed with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycol, petrolatum, or other known excipients. The ph arm azeutischen preparations can z. B. as tablets dragees, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g.
as elixir or syrup), suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
The pharmaceutical preparations, especially those for lowering blood pressure for enteral, e.g. B. oral, application advantageously contain about 1-60% of active ingredient or about 5-150 mg, in particular 20-60 mg of the active ingredient per dosage unit.
The amount of carrier material can vary within wide limits and depends mainly on the type of administration.
The daily dose depends on the form of application and the individual needs of the patient. It can easily be determined by the attending physician. For example, it is 1-3 single doses.
The following examples illustrate the invention without, however, restricting it. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
19.6 g (0.144 mol) of aminoguanidine bicarbonate are suspended in 30 ml of water, and 31 ml of 6.15 N hydrochloric acid (0.19 mol) are added. 22.22 g (0.1 mol) of p- (N'-methylureido) -benzaldehyde-ethylene acetal, suspended in 125 ml of methanol, are added to the resulting clear solution. Solution occurs after a short time. The mixture is stirred for 10 hours at 700 (reflux), filtered and cooled, whereupon spontaneous crystallization occurs. It is suctioned off, suspended in 80 ml of water, suctioned off again, dissolved in ethanol and crystallized by adding a mixture of ethanol / ethyl acetate 1: 1. The p- (N'-methylureido) -benzaldehyde-guanylhydrazone hydrochloride of the formula is obtained in this way
EMI3.1
which sinters at 118-1190, solidifies again at 1400 and melts with decomposition at 218-2210.
The product dried at 800 contains water of crystallization. By drying in a high vacuum at 1000, a very hygroscopic product is obtained which is free of water of crystallization.
Crystallization from 95% ethanol gives a non-hygroscopic hydrochloride with a melting point of 215 to 217 (decomp.) Which does not contain any water of crystallization. Both crystal forms give the same nuclear magnetic resonance, Ir and UV spectra.
The same base of F. is converted from the aqueous solution of both crystal forms with 2N sodium hydroxide solution.
208-2090 (dec.) Obtained.
The p- (N'-methyl ureido) -benzaldehyde-ethylene acetal used as starting material can be prepared as follows:
39.04 g (0.2 mol) of p-nitrobenzaldehyde-ethylene acetal are hydrogenated in tetrahydrofuran with platinum oxide as a catalyst. The hydrogenation is complete after about 40 minutes. The resulting, relatively unstable p-aminobenzaldehyde-ethylene acetal is not isolated, but processed as follows:
The tetrahydrofuran solution is filtered from the platinum, concentrated to approximately 150 ml and this solution is added dropwise to a solution of 12.5 g (0.2 mol) of methyl isocyanate in 150 ml of tetrahydrofuran with ice-water cooling. The mixture is stirred for 16 hours at room temperature. Crystallization begins after just 30 minutes.
It is suctioned off and p- (N'-methylureido) -benzaldehyde-ethylene acetal (2- [p- (N'-methylureido) phenyl] - 1,3-dioxolane) of the formula is obtained
EMI3.2
Example 2
19.6 g (0.144 mol) of aminoguanidine bicarbonate are suspended in 30 ml of water, and 31 ml of 6.15 N hydrochloric acid (0.19 mol) are added. 21.21 g (0.085 mol) of p (N'-propyl ureido) -benzaldehyde-ethylene acetal, dissolved in 125 ml, are added to the resulting clear solution
IunE wiFb 10 SRuden stirred at 780 (under reflux), evaporated in vacuo, the crystalline residue treated with 50 ml of water, filtered off with suction, dissolved in 60 ml of ethanol and made to crystallize with 60 ml of acetic acid. He was brought to crystallization with 0SsD8 ml of ethyl acetate.
One er p- (N'-propylureido) -benzaldehyde-guanylhydrazone hydrochloride of the formula
EMI4.1
from F. 201-2030
The p- (N'-propylureido) -benzaldehyde-ethylene acetal used as starting material can be obtained as follows:
39.04 g (0.2 mol) of p-nitrobenzaldehyde-ethylene acetal are hydrogenated in tetrahydrofuran with platinum oxide as a catalyst. The hydrogenation is complete after about 40 minutes. The resulting, relatively unstable p-aminobenzaldehyde-ethylene acetal is not isolated, but processed as follows:
The tetrahydrofuran solution is filtered off from the platinum, concentrated to approximately 150 ml and this solution is added dropwise to a solution of 21.27 g (0.25 mol) of propyl isocyanate in 150 ml of tetrahydrofuran while cooling with ice.
The mixture is stirred for 16 hours at room temperature. The reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated to 100 ml in vacuo. When the crystallization has ended, it is filtered off with suction, dissolved in hot tetrahydrofuran, in which the polymer formed as a by-product is insoluble, and filtered while hot. On cooling, the p- (N'-propylureido) -benzaldehyde-ethylene acetal (2- [p- (N'-propylureido) -phenyl] -1,3-dioxolane) from F. 139-1420
Example 3
19.6 g (0.144 mol) of aminoguanidine bicarbonate are suspended in 30 ml of water, and 31 ml of 6.15 N hydrochloric acid (0.19 mol) are added. 28.43 g (0.1 mol) of p- (N'-phenyl ureido) -benzaldehyde-ethylene acetal dissolved in 200 ml of methanol are added to the resulting clear solution. The solution is refluxed for 16 hours, filtered and evaporated to dryness.
The residue is suspended in 150 ml of water, filtered and recrystallized from 100 ml of ethanol. The p- (N'-phenyiureido) -benzaldehyde-guanylhydrazone hydrochloride of the formula is obtained in this way
EMI4.2
in the form of yellowish crystals from F. 230-2330.
The p- (N'-phenyl ureido) -benzaldehyde-ethylene acetal used as starting material can be prepared as follows:
39.04 g (0.2 mol) of p-nitrobenzaldehyde-ethylene acetal are hydrogenated in tetrahydrofuran with platinum oxide as a catalyst. The hydrogenation is complete after about 40 minutes. The resulting, relatively unstable p-aminobenzaldehyde-ethylene acetal is not isolated, but processed as follows:
The tetrahydrofuran solution is filtered from the platinum, concentrated to approximately 150 ml and this solution is added dropwise to a solution of 26.2 g (0.22 mol) of phenyl isocyanate in 150 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred at 500 for 16 hours. The reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated in vacuo.
The remaining resin is dissolved in ethanol, concentrated and crystallized by adding ethyl acetate. This gives p- (N'-phenylureido) -benzaldehyde-ethylene acetal (2- [p- (N'-phenylureido) phenyl] -1,3-dioxolane) with a melting point of 141-1460
Example 4
19.6 g (0.144 mol) of aminoguanidine bicarbonate are suspended in 30 ml of water, and 31 ml of 6.15 N hydrochloric acid (0.19 mol) are added. 22.22 g (0.1 mol) of m- (N'-methyl ureido) -benzaldehyde-ethylene acetal dissolved in 125 ml of methanol are added to the resulting clear solution. The solution is stirred for 10 hours in the 700 bath, filtered and cooled. It is concentrated to dryness in vacuo and the crystalline residue is suspended in 75 ml of water. The insoluble fraction is filtered off with suction and washed with a little water.
The m- (N'-methylureido) -benzaldehyde-guanylhydrazone hydrochloride of the formula is obtained in this way
EMI4.3
that crystallizes with crystal water. It melts at 100 to 1040, solidifies again with further heating and decomposes between 150 and 1700. After drying at 1000 in a high vacuum, the melting point is around 1350.
If the base is precipitated from this hydrochloride in base aqueous solution with dilute sodium hydroxide solution, then the m- (N'-methylureido) -benzaldehyde-guanylhydrazone from F. 1980 (decomp.) Is obtained in analytically pure form.
The m- (N'-Me thylureido) -benzaldehyde-ethylene acetal used as starting material can be obtained as follows:
39.02 (0.2 mol) of m-nitrobenzaldehyde-ethylene acetal are hydrogenated in tetrahydrofuran with platinum oxide as a catalyst. The hydrogenation is complete after about 40 minutes. The relatively unstable m-aminobenzaldehyde-ethylene acetal thus formed is immediately added dropwise to a solution of 13.12 g of methyl isocyanate (0.23 mol) in 150 ml of tetrahydrofuran while cooling with ice, and the mixture is stirred for 14 hours at room temperature. It is filtered, concentrated in vacuo to 100 ml and thus the m- (N'-methylureido) -benzaldehyde-ethylene acetal with a melting point of 121-1230 is obtained.
Example 5
19.6 g (0.144 mol) of aminoguanidine bicarbonate are suspended in 30 ml of water and the hydrochloride is converted with 31 ml of 6.15 N hydrochloric acid. 22.22 g (0.1 mol) of o- (N'-methylureido) -benzaldehyde-ethylene acetal, dissolved in 125 ml of methanol, are added to the clear solution. The mixture is heated to 700 for 10 hours with stirring, filtered, evaporated to dryness in vacuo, whereupon crystallization slowly begins. It is recrystallized from methanol and the o- (N'-methylureido) -benzaldehyde-guanylhydrazone hydrochloride of the formula is obtained
EMI5.1
from F. 2122160
The crystals absorb 1-2 mol of water in the air.
The o- (N'-methyl ureido) -benzaldehyde-ethylene acetal used as starting material can be obtained as follows: o-Nitrobenzaldehyde is reacted with ethylene glycol in toluene in the presence of p-toluenesulfonic acid to give o-nitrobenzaldehyde-ethylene acetal. This is hydrogenated in tetrahydrofuran with platinum oxide as a catalyst.
After the hydrogenation has ended, the reaction mixture is filtered off from the catalyst and methyl isocyanate is added to the solution thus obtained. This gives the o- (N'-methylureido) -benzaldehyde-ethylene acetal, which crystallizes from the tetrahydrofuran solution, mp 151-1530.
Example 6
19.6 g (0.144 mol) of aminoguanidine bicarbonate are suspended in 30 ml of water, and 17.3 g of methanesulfonic acid in 70 ml of water are added. 22.22 g (0.1 mol) of p- (N'-methylureido) -henenzaldehyde-ethylene acetal, suspended in 125 ml of methanol, are added to the resulting clear solution. Solution occurs after a short time. The mixture is stirred for 10 hours at 700 (reflux) and filtered. The solution is evaporated and the residue is dissolved in 50-75 ml of water. By cooling this solution, the p- (N'-methylureido) -benzaldehyde-guanylhydrazone methanesulfonate of the formula crystallizes
EMI5.2
in the anhydrous state from, F. 206-2080. The melting point remains unchanged when recrystallized from alcohol.
The base, which is identical to the base obtained in Example 1, can be precipitated from the methanesulfonate in aqueous solution with 2N sodium hydroxide solution.
If the calculated amount of D-tartaric acid in ethanol is added to the solution of the base in dimethylformamide, the corresponding acidic tartrate crystallizes out with a melting point of 198-2000.
Example 7
19.6 g (0.144 mol) of aminoguanidine bicarbonate are suspended in 30 ml of water, and 31 ml of 6.15 N hydrochloric acid (0.19 mol) are added. 17.8 g of p- (N'-methylureido) benzaldehyde, suspended in 125 ml of methanol, are added to the resulting clear solution. The mixture is stirred for 10 hours at 700 (reflux), filtered and cooled, whereupon spontaneous crystallization occurs. Recrystallization as described in Example 1 gives the p- (N'-methylureido) benzaldehyde-guanylhydrazone hydrochloride, which is identical to the product described in Example 1.
The p- (N'-methyl ureido) benzaldehyde used as the starting material can be obtained as follows:
36 g of p- (N'-methylureido) -benzaldehyde-ethylene acetal are stirred in 720 ml of methanol with 200 ml of 2N hydrochloric acid for 1 hour at room temperature until
Crystallization concentrated and ver with 700 ml of water. The p- (N'-methylureido) benzaldehyde is thus obtained. F. 195-1970 (decomp.).
Example 8
19.6 g (0.144 mol) of aminoguanidine bicarbonate who suspended in 30 ml of water and with 31 ml of 6.15-n
Hydrochloric acid (0.19 mol) was added. To the emerging clear
Solution are 19.43 g (0.1 mol) of p- (N'-methylthio ureido) benzaldehyde, dissolved in 125 ml of dimethylformamide. The mixture is heated for 14 hours at an internal temperature of 700. It is evaporated in vacuo, the
Residue in 125 ml of water and lets crystallize. The p- (N'-methylthioureido) benzaldehyde guanylhydrazone hydrochloride of the formula is obtained in this way
EMI5.3
from F. 215-2170 (decomp.).
The p- (N'-methylthioureido) benzaldehyde used as the starting material can be obtained as follows:
Methylamine is passed into a solution of 32.6 g of p-formyl-phenyl-isothiocyanate in 200 ml of tetrahydrofuran over the course of 1 hour at room temperature and under reflux for 2 hours. It is evaporated in a vacuum. To saponify the Schiff base, the resinous residue is dissolved in 40 ml of dimethylformamide and poured into a boiling mixture of 400 ml of 2N hydrochloric acid and 200 ml of water. The resin present is filtered off while hot, the filtrate is cooled and p- (N'-methylthioureido) benzaldehyde is obtained as oil, which crystallizes in the form of yellow needles, mp 136-1390.
Example 9
19.6 g (0.144 mol) of aminoguanidine bicarbonate, suspended in 30 ml of water, are mixed with 31 ml of 6.15 N hydrochloric acid. 29.04 g of p- (N'-cyclohexylureido) -benzaldehyde-ethylene acetal, dissolved in 125 ml of methanol, are added to the clear solution. The mixture is stirred for 10 hours at 700, filtered, evaporated in vacuo, the crystalline residue is suspended in 100 ml of water, suction filtered and the suction filter residue is recrystallized from ethanol. This gives the p- (N'-cyclohexylureido) -benzaldehyde-guanylhydrazone hydrochloride of the formula
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vomF. 179-1820.
The p- (N'-Cyclo hexylureido) -benzaldehyde-ethylene acetal used as starting material can be obtained as follows:
39.04 g (0.2 mol) of p-nitrobenzaldehyde-ethylene acetal are hydrogenated in tetrahydrofuran with platinum oxide as a catalyst. The hydrogenation is complete after about 40 minutes. The resulting, relatively unstable p-aminobenzaldehyde-ethylene acetal is not isolated, but processed as follows:
The tetrahydrofuran solution is filtered from the platinum, concentrated to approximately 150 ml and this solution is added dropwise to a solution of 27.53 g (0.22 mol) of cyclohexyl isocyanate in 150 ml of tetrahydrofuran with ice-water cooling. The mixture is stirred for 16 hours at room temperature. Over time, crystallization sets in.
The product is filtered off with suction and p- (N'-cyclohexylureido) -benzaldehyde-ethylene acetal (2- [p- (N'-cyclohexylureido) phenyl] -1,3 dioxolane3 from 195-1970) is obtained
Example 10
19.6 g (0.144 mol) of aminoguanidine bicarbonate, suspended in 30 ml of water, are converted into the hydrochloride with 30.75 ml of 6.15 N hydrochloric acid. 29.04 g of o- (N'-cyclohexylureido) -benzaldehyde-ethylene acetal, dissolved in 125 ml of methanol, are added to the solution thus obtained, and the mixture is kept at 700 for 10 hours with stirring.
The clear solution is filtered, concentrated, freed from a little precipitated product and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 200 ml of water and filtered clear. 75 ml of 2N sodium hydroxide solution are added, the crystals which have separated out are filtered off with suction and washed with water. The o- (N'-cyclohexylureido) -benzaldehyde-guanylhydrazone of the formula is obtained in this way
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vomF. 155-1700
The o- (N'-cyclohexylureido) -b enzaldlehydethylene acetal used as starting material can be prepared as follows:
39.04 g (0.2 mol) of p-nitrobenzaldehyde-ethylene acetal are hydrogenated in tetrahydrofuran with platinum oxide as a catalyst. The hydrogenation is complete after about 40 minutes.
The resulting, relatively unstable p-aminobenzaldehyde-ethylene acetal is not isolated, but processed as follows:
The tetrahydrofuran solution is filtered from the platinum, concentrated to about 150 ml and this solution is added dropwise to a solution of 27.53 g (0.22 mol) of cyclohexyl isocyanate in 150 ml of tetrahydrofuran with ice-water cooling. The mixture is stirred for 16 hours at room temperature. It is evaporated to dryness in vacuo, the residue is recrystallized from 250 ml of ethyl acetate and the o- (N'-Cyclohexylureido-benzaldehyde-ethylene acetal (2- [o- (N'-cyclohexylureido) phenyl] -
1,3-dioxolane) from F. 135-1360.
Example 11
19.6 g (10.144 mol) of aminoguanidine bicarbonate are suspended in 30 ml of water, and 31 ml of 6.15 N hydrochloric acid (0.19 mol) are added. 31.80 g (0.1 mol) of p- [N '- (p-chlorophenyl) -ureido] -benzaldehyde-ethylene acetal, suspended in 200 ml of methanol, are added to the resulting clear solution. The mixture is heated for 16 hours at 700, after some time the p- [N '- (p-chlorophenyl) -ureido] -benzaldehyde guanylhydrazone hydrochloride of the formula
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from F. 260-262 (decomp.) crystallized out as a sandy yellowish product. This is suctioned off and washed with water.
This poorly soluble salt is dissolved warm in 200 ml of dimethylformamide, 200 ml of 2N sodium hydroxide solution and then 200 ml of water are added to the solution. The resulting crystals are filtered off with suction and washed with water and ethanol. The free base of F. 212-2130 is thus obtained
The base obtained is dissolved in 125 ml warm dimethylformamide (800), cooled and treated with 8 ml methanesulfonic acid in a little water, followed by 300 ml water. The methanesulfonate of p- [N'- (p-chlorophenyl) -ureidoj -benzaldehydguanylhydrazone melts at 237-2390.
The p- [N '- (p-chlorophenyl) -ureido] -benzaldehyde-ethylene acetal used as starting material can be prepared as follows:
39.04 g (0.2 mol) of p-nitrobenzaldehyde-ethylene acetal are hydrogenated in tetrahydrofuran with platinum oxide as a catalyst. The hydrogenation is complete after about 40 minutes. The resulting, relatively unstable p-aminobenzaldehyde-ethylene acetal is not isolated, but processed as follows:
The tetrahydrofuran solution is filtered from the platinum, concentrated to approximately 150 ml and this solution is added dropwise to a solution of 33.78 g (0.22 mol) of p-chlorophenyl isocyanate in 150 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred at 500 for 16 hours. The deposited crystals are filtered off with suction.
The p- [N '- (p-chlorophenyl) -ureido] -benzaldehyde-ethylene acetal, mp 223-2240, is obtained in this way
By hydrolysis of the acetal with dilute acid, the p- [N '- (p-chlorophenyl) -ureido] -benzaldehyde can be obtained in the form of yellow crystals which melt between 203 and 2060, solidify again and decompose at 2250.
The above-described guanylhydrazone hydrochloride can also be obtained by reacting this aldehyde with aminoguanidine hydrochloride.
Example 12
19.6 g (0.144 mol) of aminoguanidine bicarbonate are suspended in 30 ml of water, and 17.3 g (0.18 mol) of methanesulfonic acid in 40 ml of water are added. 29.83 g of p- [N '- (o-tolyl) -ureido] -benzaldehyde ethylene acetal in 200 ml of methanol are added to the clear solution. The mixture is stirred for 16 hours at 700, filtered and cooled, whereupon crystallization occurs immediately. It is isolated and washed with methanol, recrystallized from 200 ml of methanol and 70 ml of water and p- [N '- (o-tolyl) -ureido] -benzaldehyde-guanylhydrazone-methanesulfonate of the formula is obtained
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The substance can appear in 2 crystal forms.
From methanol-water an F. of 173-1760 is obtained, when recrystallizing from water the substance melts at 176-1800 and gives off gas between 190-2050.
The p- [N '- (o-tolyl) -ureido] -benzaldehyde-ethylene acetal used as starting material can be prepared as follows:
39.04 g (0.2 mol) of p-nitrobenzaldehyde-ethylene acetal are hydrogenated in tetrahydrofuran with platinum oxide as a catalyst. The hydrogenation is complete after about 40 minutes. The resulting, relatively unstable p-aminobenzaldehyde-ethylene acetal is not isolated, but processed as follows:
The tetrahydrofuran solution is filtered off from the platinum, concentrated to approximately 150 ml and this solution is added dropwise to a solution of 29.29 g (0.22 mol) of o-tolyl isocyanate in 150 ml of tetrahydrofuran with cooling. The mixture is stirred at 150 for 16 hours. The reaction mixture is filtered and the precipitate is washed with ethanol.
This gives the p- [N '- (o-tolyl) -ureido] -benzaldehyde-ethylene acetal with a melting point of 172-1740C.
Example 13
If the p- [N '- (o-tolyl) -ureido] -benzaldehyde-ethylene acetal is substituted for the p- [N' - (o-tolylcarbamyl) -amino] -benzaldehyde-ethylene acetal with aminoguanidine methanesulfonate in an analogous manner, p-N '- (o-tolyl) -ureido] -benzaldehyde-guanylhydrazone methanesulfonate is likewise obtained.
The p- [bis- (o-tolylcarbamyl) -amino} - benzaldehyde-ethylene acetal of the formula used as starting material
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from F. 135-138U is obtained if the addition of the p-aminobenzaldehyde-ethylene acetals to the o-tolyl isocyanate as described in the previous example is carried out without cooling and the mixture is then stirred at 500 °.
Example 14
19.6 g (0.144 mol) of aminoguanidine bicarbonate are suspended in 30 ml of water, and 17.3 g (0.18 mol) of methanesulfonic acid in 40 ml of water are added. The clear solution is mixed with a suspension of 27.03 g of p- [N '- (p-methoxyphenyl) -ureido] -benzaldehyde in 200 ml of methanol. The mixture is stirred for 10 hours at 700, filtered, cooled and the crystals formed are isolated. This is suspended in 120 ml of water and isolated again. Caution should be exercised when recrystallizing, as the product tends to accumulate as jelly. The p- [N '- (p-methoxyphenyl) -ureido] -benzaldehyde-guanylhydrazone methanesulfonate of the formula is obtained in this way
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vomF. 183-1860
The base can be released by dissolving the salt in water and adding 2N sodium hydroxide solution.
It melts at 195-1990.
The p- [N '- (p-methoxyphenyl) -ureido] -benzaldehyde used as starting material can be prepared as follows:
39.04 g (0.2 mol of p-nitrobenzaldehyde-ethylene acetal are hydrogenated in tetrahydrofuran with platinum oxide as a catalyst. The hydrogenation is complete after about 40 minutes. The relatively unstable p-aminobenzaldehyde-ethylene acetal thus formed is not isolated, but as follows further processed:
The tetrahydrofuran solution containing about 0.4 mol of water from the hydrogenation is filtered from the platinum, concentrated to about 150 ml and this solution is added dropwise to a solution of 32.81 g of p-methoxyphenyl isocyanate in 150 ml of tetrahydrofuran with cooling. The mixture is stirred at 200 for 16 hours.
The reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo, whereupon crystallization occurs. The main product obtained in this way is p- [N '- (p-methoxyphenyl-ureidoj-benzaldehyde, F. 207-2090.
In absolute solvents, the corresponding ethylene acetal of F. 1650 is obtained, which gives the guanylhydrazone described above with amino guanidine methanesulfonate.
Example 15
19.6 g (0.144 mol) of aminoguanidine bicarbonate, suspended in 30 ml of water, are converted into hydrochloride with 30.75 ml of 6.15 N hydrochloric acid (0.19 mol). The clear solution is mixed with 25.42 g (0.1 mol) of p- (N'-benzyl ureido) -benzaldehyde in 125 ml of methanol and stirred in the 700 bath for 10 hours. It is filtered, evaporated in vacuo and the residue is crystallized from 100 ml of ethanol. This gives p- (N'-benzylureido) -benzaldehyde-guanylhydrazone hydrochloride of the formula
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The p- (N'-benzylureido) benzaldehyde used as the starting material can be obtained as follows:
39.04 g (0.2 mol) of p-nitrobenzaldehyde-ethylene acetal are hydrogenated in tetrahydrofuran with platinum oxide as a catalyst. The hydrogenation is complete after about 40 minutes.
The resulting, relatively unstable p-aminobenzaldehyde-ethylene acetal is not isolated, but processed as follows:
The tetrahydrofuran solution is filtered from the platinum, concentrated to approximately 150 ml and a solution of 29.29 g of benzyl isocyanate in 150 ml of tetrahydrofuran is added dropwise with ice-water cooling.
The mixture is stirred for 16 hours at room temperature. The acetal group is hydrolyzed by the water present. Crystallization occurs on concentration in a vacuum. It is filtered off with suction and p- (N 'benzylureido) benzaldehyde is obtained with a melting point of 163-1680.