AT274805B - Verfahren zur Herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten Hydrazino-imidazolinen-(2) und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten Hydrazino-imidazolinen-(2) und ihren SalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung vonneuen, heterocyclisch substituiertenHydrazino-imidazolinen- (2) und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten Hydrazino-imidazolinen- (2) der allgemeinen Formel
EMI1.1
sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
In dieser Formel bedeutet A ein heterocyclisches Ringsystem mit aromatischem Charakter, das entweder einen 5- oder 6-Ring oder einen 5-und 6-Ring oder zwei 6-Ringe mit zusammen 1-3 Heteroatomen enthält, von denen mindestens eines ein Stickstoffatom sein muss. Das Ringsystem kann durch Alkyl-und/oder Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Chlor- oder Bromatome oder Phenylreste, die gegebenenfalls ihrerseits eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen tragen können, ein-oder mehrfach substituiert sein. Die genannten Substituenten können an allen hiefür in Frage kommenden Stellen des heterocyclischen Ringsystems stehen.
Das heterocyclische Ringsystem A setzt sich bevorzugt aus den folgenden 5-bzw. 6-Ringen zusammen : Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Triazol, sowie die daraus oder mit dem Benzolkern kondensierten Ringsysteme.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt gemäss der Erfindung durch lineare Kondensation nach an sich bekannter Methode, wobei sich die nachstehend angeführten Verfahrensvarianten als besonders vorteilhaft erwiesen haben : a) Umsetzung eines Hydrazins der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Alkylmercaptoimidazoliniumsalz der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin R einen niederen Alkylrest, vorzugsweise Methyl oder Äthyl und X das Anion einer Säure, insbesondere einer Halogenwasserstoffsäure oder der Methansulfonsäure, darstellt.
Die Reaktion kann analog den Angaben im J. Chem. Soc. (London), 1965, S. 474 durch Erhitzen der Reaktionspartner, bevorzugt in polaren Lösungsmitteln, beispielsweise in Alkoholen, auf Rückflusstempe- ratur durchgeführt werden. Bei der Umetzung entstehen die entsprechenden Salze der Verbindungen der Formel I.
Die Hydrazine der allgemeinen Formel II können nach üblichen Methoden, wie sie beispielsweise in Rodd :"Chemistry of Carbon Compounds", Volume IV, Part A (Heterocyclic Compounds) 1957 für die einzelnen heterocyclisch substituierten Hydrazine beschrieben sind, dargestellt werden, während sich für die Ausgangsverbindungen der Formel III in J. Am. Soc. Band 73, S. 602 (1951) eine Herstellungsvorschrift findet.
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EMI2.1
Diese Reaktion verläuft analog den Angaben, wie sie in Houben-Weyl,"Methoden der organischen Chemie", Band 10/2 für die Umsetzung mit Hydrazin zusammengefasst sind, in Gegenwart vorzugsweise polarer Lösungsmittel, wie Alkoholen oder Eisessig, bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, je nach Reaktionsfähigkeit des Substituenten in o-bzw. p-Stellung.
Die Darstellung von Hydrazinoimidazolinsalzen ist beschrieben in J. Org. Chem. Band 18, S. 779 (1953).
Die Hydrazinoimidazoline- (2) der Formel I können nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzosäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin usw.
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle therapeutische, insbesondere blutdrucksenkende Eigenschaften und können daher beispielsweise bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen der Hypertonie Verwendung finden. Als besonders wirksam haben sich hauptsächlich die folgenden Verbindungen erwiesen : 2-[5-Chlor-pyridyl-(2)]-hydrazino-imidazolin-(2),
EMI2.2
Darüber hinaus zeichnen sich einige der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I durch eine zusätzliche analgetische, sekretionshemmende, vasokonstriktorische oder sedative Wirkung aus, wobei unter Umständen diese Wirkung in den Vordergrund treten und über die Blutdrucksenkung dominieren kann.
Verbindungen der Formel I sowie ihre Säureadditionssalze können oral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei 0, 05-100, vorzugsweise zwischen 0, 1 und 50 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, beispielsweise Benzothiadiazinen, oder auch mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. Spasmolytika oder Psychosedativa, in den üblichen galenischen Anwendungsformen zum Einsatz gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver ; hiebei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten Hilfs-, Binde-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts Anwendung finden.
Die Herstellung solcher Anwendungsformen erfolgt auf übliche Weise nach an sich bekannten Fertigungsmethoden.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1 : (Verfahren a) 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-hydrazino-imidazolin-(2)-hydrojodid.
7, 16 g 2-Hydrazino-5-chlorpyridin (0, 05 Mol) vom Fp. 127-128 C und 12, 2 g 2-Methylmercapto-
EMI2.3
(2)-hdemAbkühlenkönnenetwa11g(=65%d.Th.)2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-hydrazino-imidazolin-(2)-hydrojodid abgesaugt werden. Durch Umkristallisieren aus Methanol und Methanol/Äther erhält man ein reines, weisses Produkt vom Fp. 177-178, 5 C.
EMI2.4
:8, 9 g 2-Hydrazino-3, 5-dichlor-pyridin (0, 05 Mol) vom Fp. 1760 C und 12, 2 g 2-Methylmercapto- imidazolin- (2)-hydrojodid werden in 50 ml Amylalkohol 2 h unter Rückfluss erhitzt. In der Kälte kristallisieren 8, 5 g (= 45, 5% d. Th.) 2- [3, 5-Dichlorpyridyl- (2)]-hydrazinoimidazolin- (2)-hydrojodid aus.
Durch Lösen in Methanol, Ausfällen mit Äther und Umkristallisieren aus Isoamylalkohol erhält man ein analysenreines Produkt vom Fp. 219-220 C.
Beispiel 4 : (Verfahren a) 2-[3-Chlorpyridyl-(2)]-hydrazinoimidazolin-(2)-hydrojodid.
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C)9, 5 g (= 70, 8% d. Th.) 2-[5-Brompyridyl- (2) ]-hydrazino-imidazolin- (2) -hydrojodid. Die Kristalle werden in Wasser gelöst und mit verdünnter Natronlauge die Base ausgefällt. Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 194-195 C. Durch Lösen in Methanol und Zugabe von ätherischer Salzsäure wird das Hydrochlorid vom Fp. 227-235 C erhalten.
Beispiel 6 : (Verfahren a) 2-Chinolyl- (2) -hydrazinoimidazolin- (2) -hydrojodid.
Aus 8, 85 g 2-Hydrazinochinolin und 12, 2 g 2-Methylmercaptoimidazolin- (2) -hydrojodid erhält man
EMI3.1
alkohol. Der Schmelzpunkt liegt bei 245-248 0 C.
Analog der in den Beispielen 1-6 beschriebenen Arbeitsweise wurden die folgendenVerbindungen der Formel
EMI3.2
erhalten :
EMI3.3
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> A <SEP> X <SEP> Fp. <SEP> C <SEP> Ausbeme <SEP> in <SEP> %
<tb> d. <SEP> Th.
<tb>
7 <SEP> Pyrimidinyl-(2)-......................... <SEP> J <SEP> 243 <SEP> 41,3
<tb> 8 <SEP> 3-Methylchinoxalinyl- <SEP> 1 <SEP> 266-267 <SEP> 46, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 9 <SEP> Benzthiazolyl- <SEP> (2) <SEP> -................, <SEP> Dihydro- <SEP> 238-239 <SEP> 21, <SEP> 0 <SEP>
<tb> chlorid.
<tb>
1/2 <SEP> H20
<tb> 10 <SEP> 6-Chlorpyridyl- <SEP> (2)-............... <SEP> Cl <SEP> 231-233 <SEP> 36, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Beispiel 11 : (Verfahren b) 2-[5-Brompyrimidyl- (2) ]-hydrazino-imidazolin- (2) -hydrojodid.
2, 25 g (0, 098 Mol) metallisches Natrium werden in 50 ml Äthanol gelöst und bei Zimmertemperatur unter Rühren zu einer Lösung von 22, 8 g (0, 10 Mol) 2-Hydrazino- (imidazolin-hydrojodid in 100 ml Äthanol getropft. Man lässt nun 9, 65 g (0, 05 Mol) 2-Chlor-5-brom-pyrimidin, in 50 ml Äthanol gelöst, innerhalb von 10 min bei 20 C zutropfen und rührt zunächst 3 h bei 200 C, dann noch i h bei 50 C.
Nach Abkühlen auf 10 C wird mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff angesäuert und das Lösungsmittel abdestilliert. Man schlämmt den Rückstand in 80 ml Wasser auf, filtriert ab und kristallisiert das Schwerlösliche aus Methanol um. Man erhält so 8, 1 g 2- [5-Brompyrimidinyl- (2)]-hydrazino-imidazolin- (2)- hydrojodid (43% d. Th. ). Zur weiteren Reinigung wird aus wässerigem Methanol und aus Wasser mit Aktivkohlezusatz umkristallisiert. Es verbleiben noch 3, 4g (18, 7%), die bei 211 C unter Zersetzung schmelzen.
EMI3.4
12 : (Verfahren1 h bei 60-70 C. Nach Abkühlen auf 10 C wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der kristalline Rückstand wird zunächst mit Äther, dann mit Wasser extrahiert.
Die wässerige Lösung engt man auf 25 ml ein und fällt mit Natronlauge die Base aus. Sie wird auf der Nutsche gut mit Wasser gewaschen, in Methanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt. Durch Umfällen aus Methanol-Äther erhält man 0, 5 g (3, 2% d. Th.) 2-[2- Benzthiazolyl- (2)]-hydrazino-imidazolin- (2)-dihydiochlorid, das mit einem halben Mol Wasser kristallisiert und bei 238-239 0 C schmilzt.
Beispiel 13: (Verfahren b) 2-[3-Chlorpyridazinyl-(6)]-hydrazino-imidazolin-(2)-hydrochliorid.
2, 25 g (0, 098 Mol) Natrium werden in 50 ml Äthanol gelöst und unter Rühren bei 20 C zu einer Lösung von 22, 8 g (0, 10 Mol) 2-Hydrazino-imidazolin- (2) -hydrojodid in 100 ml Äthanol getropft. Man lässt nun, ebenfalls bei 200 C, 7, 45 g (0, 05 Mol) 3, 6-Dichlorpyridazin in 50 ml Äthanol zutropfen und rührt i h bei 20 C und anschliessend 2 h bei 60 70 C. Nach dem Abkühlen auf 10 C wird mit Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird zunächst mit Äther, dann mit Wasser extrahiert. Die wässerige Lösung engt man auf 25 ml ein und fällt mit Natronlauge die Base aus. Sie wird auf der Nutsche gut mit Wasser gewaschen, dann in Methanol gelöst. Aus der Lösung werden mit ätherischer Salzsäure 1, 8 g (14, 5% d.
Th.) 2-[3-Chlorpyridazinyl-(6)]-hydrazino-imidazolin-(2)-hydrochlorid gefällt. Nach mehrmaligem Umrkistallisieren aus wässerigem Äthanol und Methanol-Aceton schmilzt die Verbindung unter Zersetzung bei 285 C.
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der Reaktion und besonders nach dem Abkühlen der Lösung kristallisierende 2-[5, 6-Dimethy1-1, 2, 4- triazinyl- (3)]-hydrazino-imidazolin- (2)-hydrojodid wird merhmals aus Methanol-Äther und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 2, 1 g (31, 4% d. Th.) der Substanz mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 210 C.
Beispiel 15 : (Verfahren a) 2-[Phthalaziny1- (I) ]-hydrazino-imidazolin- (2) -hydrojodid.
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 14, jedoch mit Äthanol als Lösungsmittel. Nach Umkristallisieren aus Wasser und 90%igem Äthanol schmilzt das Hydrojodid bei 316-318 C. Die Ausbeute beträgt 6, 4% der Theorie.
Beispiel 16 : (Verfahren a) 2-[2-Methylimidazo- (1, 2-b) -pyridazinyl- (6) ]-hydrazino-imidazolin- (2) - hydrojodid.
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 14. Nach Umkristallisieren aus Wasser und aus Äthanol schmilzt die Substanz unter Zersetzung bei 3030 C. Die Ausbeute beträgt 14% der Theorie.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten Hydrazino-imidazolinen- (2) der allgemeinen Formel EMI4.1 EMI4.2 EMI4.3 worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Alkylmercaptoimidazoliniumsalz der allgemeinen Formel EMI4.4 worin R einen niederen Alkylrest und X das Anion einer Säure bedeutet, umsetzt, oder b) 2-Hydrazino-imidazolin- (2) mit einem wie oben gekennzeichneten heterocyclischen Ringsystem A umsetzt, welches in o-oder p-Stellung zu einem der Heteroatome ein Halogenatom enthält, und dass man gewünschtenfalls die so erhaltenen Endprodukte der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Verfahren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE274805X | 1967-01-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT274805B true AT274805B (de) | 1969-10-10 |
Family
ID=6022331
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT20368A AT274805B (de) | 1967-01-20 | 1968-01-09 | Verfahren zur Herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten Hydrazino-imidazolinen-(2) und ihren Salzen |
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| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT274805B (de) |
-
1968
- 1968-01-09 AT AT20368A patent/AT274805B/de active
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