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Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazinverbindungen und ihrer Derivate
Es wurde gefunden, dass neue Hydrazin- verbindungen und ihre Derivate erhalten werden, wenn man in Verbindungen, die den Pyridazinring enthalten und in Orthostellung zu einem Ringstickstoff einen in eine Hydrazinogruppe überführbaren Substituenten aufweisen, die Hydrazinogruppe bildet und gegebenenfalls die gewonnenen Produkte mit Carbonylverbindungen umsetzt oder mit acylierenden Mitteln behandelt. So kann man den Pyridazinring enthaltende Verbindungen, die in Orthostellung zu einem Ringstickstoffatom einen austauschfähigen Substituenten, z. B. eine veresterte Oxygruppe, besonders ein Halogenatom, oder eine Phenoxy-oder Thio- äthergruppe besitzen, mit Hydrazinen umsetzen.
Verfahrensgemäss werden Hydrazinopyridazine, deren Hydrazinrest eine unsubstituierte Aminogruppe enthält, auch erhalten, wenn man den Pyridazinring enthaltende Verbindungen, die in Orthostellung zu einem Ringstickstoffatom einen durch Reduktion in die Hydrazinogruppe überführbaren Substituenten besitzen, beispielsweise eine Nitroaminogruppe, mit reduzierenden Mitteln behandelt.
Als den Pyridazinring enthaltende Verbindungen werden insbesondere solche verwendet, die einen aromatischen Kern besitzen, wobei dieser als Substituent wie in den Aryl-oder Aralkylpyridazinen oder in ankondensierter Form, beispielsweise in den Phtalazinen, vorliegt. Der aromatische Kern kann auch weiterhin substituiert sein, z. B. durch Alkyl-, freie oder substituierte Oxy-oder Aminogruppen oder Halogenatome. Ferner eignen sich Pyridazin, die einen heterocyclischen Kern als Substituent oder in ankondensierter Form enthalten, sowie andersartig z. B. durch Alkyl oder nur verfahrensgemäss in Orthostellung zum Ringstickstoffatom substituierte Pyridazine. Es seien folgende Verbindungen genannt :
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entsprechend den bereits genannten Ausgangs- stoffen substituiert sind.
Als Hydrazine verwendet man das Hydrazin selbst oder seine Substitutionsprodukte, wobei ein Stickstoffatom auch einen Teil eines Ringes, z. B. des Piperidin-oder Morpholinringes bilden kann. Erwähnt werden folgende Hydrazine :
Hydrazin, Methyl-hydrazin, asymm. Dimethylhydrazin, symm. Dimethylhydrazin, Propylhydrazin, Allylhydrazin, N-Methyl-N-butyl-hydrazin, N-Amino-piperidin, N-Amino-morpholin, 3-Me- thyl-cyclohexylhydrazin u. dgl. Diese Hydrazine können auch in Form ihrer Salze zur Anwendung kommen. Die Umsetzung mit den Hydrazinen wird zweckmässig in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, allenfalls auch in Gegenwart von Kondensationsmitteln durchgeführt, wobei man ausserdem in Gegenwart von Katalysatoren, wie Kupferpulver arbeiten kann.
Die verfahrensgemässe Reduktion zu den Hydrazinen, z. B. der Nitroaminoverbindungen, kann beispielsweise katalytisch oder mit Zinkstaub in Gegenwart von Natronlauge durchgeführt werden.
Soweit die genannten Ausgangsstoffe nicht bekannt sind, können sie nach den üblichen Methoden gewonnen werden.
Die erhaltenen Hydrazine bilden leicht Salze.
Enthalten sie freie Aminogruppen, so lassen sie sich mit Carbonylverbindungen, wie Aldehyden und Ketonen kondensieren.
Nach dem vorliegenden Verfahren gewonnene Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So bewirken sie, wie z. B. das l-Hydrazino-phtalazin oder das 3-Hydrazino- 6-phenylpyridazin eine starke und langandauernde
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Blutdrucksenkung. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte Verwendung finden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, wobei zwischen Gew.-Teil und Vol.-Teil die gleiche Beziehung besteht wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.
Beispiel 1 : 30 Gew.-Teile Phtalazon werden in bekannter Weise in 1-Chlor-phtalazin übergeführt. Die frisch gewonnene, noch feuchte Chlorverbindung wird in einem Gemisch von 100 Vol. -Teilen Alkohol und 90 Vol.-Teilen Hydrazinhydrat 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach allfälligem Filtrieren kristallisiert beim Erkalten das l-Hydrazino-phtalazin der Formel
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in gelben Nädelchen aus. Es wird abgesaugt und mit kaltem Alkohol gewaschen. Die Ausbeute beträgt 20-25 Gew.-Teile. Die neue Verbindung kann aus Methylalkohol umkristallisiert werden und schmilzt, rasch erhitzt, bei 172- 173 C. Durch Erwärmen in alkoholischer oder wässeriger Salzsäure erhält man das Hydro- chlorid vom F. 2730 C. (Zers. ). Es löst sich bei Zimmertemperatur zu etwa 3% in Wasser.
Das mit verdünnter Schwefelsäure gewonnene Sulfat ist etwas leichter löslich, noch leichter das mit Methansulfosäure gewonnene Salz.
An Stelle des l-Chlor-phtalazins kann auch 1-Phenoxy-phtalazin (F. 107 C. ; auf übliche Art erhalten) verwendet werden, wobei die Umsetzung zweckmässig bei höherer Temperatur erfolgt.
Beispiel 2 : 10 Gew.-Teile l-Chlor-4-methyl- phtalazin (F. 124" C) werden in eine warme
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siedenden Wasserbad erhitzt. Aus der klaren Lösung beginnt nach einiger Zeit ein intensiv gelb gefärbtes Nebenprodukt in geringer Menge sich abzuscheiden. Nach einer Stunde wird heiss abgesaugt und das Filtrat in der Kälte zur Kristallisation gestellt. Man erhält 9 Gew.-Teile 1Hydrazino-4-methyl-phtalazin der Formel
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Die neue Verbindung besitzt keinen eigentlichen Schmelzpunkt ; sie verändert sich allmählich bei Erhitzen und zersetzt sich vollends bei etwa 310oC. Das Hydrochlorid schmilzt bei 285C unter Zersetzung.
Das l-Hydrazino-4-methyl-phtalazin wird auch erhalten, wenn man I-Nitramino-4-methyl-phta- lazin (F. 233 C, erhalten aus l-Chlor-4-methyl- phtalazin durch Umsetzung mit alkoholischem Ammoniak bei 160 0 C und Nitrierung der so gewonnenen Aminoverbindung mit rauch. HN03 in conc. Schwefelsäure) in 10% niger Natronlauge mit Zinkstaub behandelt. Das Reduktionsprodukt wird nach beendeter Reaktion aus dem Filtrat gewonnen, vorteilhaft in der Form des Hydrochlorids.
Beispiel 3 : 5 Gew.-Teile 3-Chlor-6-phenylpyridazin werden in einem Gemisch von 15 Vol.-Teilen Hydrazinhydrat und 20 Vol.-Teilen Alkohol 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Die klare Lösung scheidet beim Erkalten 4-8 Gew.-Teile 3-Hydrazino-6-phenyl-pyridazin der Formel
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in Form von Blättchen ab, die abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert werden. F. 144 C. Das Hydrochlorid, aus verdünnter Salzsäure kristallisiert, schmilzt bei 233 0 C unter Zersetzung ; das mit Aceton gewonnene Hydrazon schmilzt bei 1630 C.
Beispiel 4 : 10 Gew.-Teile 3-Chlor-6-Methylpyridazin werden mit 15 Vol.-Teilen Hydrazinhydrat in Gegenwart von 15 Vol.-Teilen absolutem Alkohol zur Reaktion gebracht. Nach zweistündigem Sieden wird im Vakuum der Alkohol und ein Teil des überschüssigen Hydrazinhydrates entfernt. Beim Abkühlen kristallisiert das 3Hydrazino-6-methyl-pyridazin der Formel
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aus. Es kann durch Umlösen aus Chloroform gereinigt werden und schmilzt bei 74-750 C.
Mit Salzsaurem Alkohol erhält man ein Hydrochlorid vom F. 2220 C.
Beispiel 5 : 9-8 Gew.-Teile l-Chlor-4- (p- methoxy-phenyl)-phtalazin vom F. 1470 C, gewonnen aus 2- (p-Methoxy-benzoyl) -benzoesäure (M. 30 486) durch Umsetzung mit Hydrazin und nachfolgender Chlorierung mit Phosphor-
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Lösung wird ein orange gefärbtes Nebenprodukt abgetrennt. Nach Abkühlen des Filtrates erhält man 9 Gew. - Teile l-Hydrazino-4- (p-methoxy- phenyl)-phtalazin der Formel
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in gelben Nädelchen. Es ist aus Toluol umkristallisierbar und schmilzt bei 174-175 C.
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Das Hydrochlorid scheidet sich aus wässerigsalzsaurer Lösung in kristallwasserhaltigen Nädelchen ab, die bei etwa 150 C sintern und bei 212-213 C schmelzen.
Beispiel 6 : Aus 5 Gew.-Teilen l-Chlor-4- (p-dimethylamino-phenyl)-phtalazin vom F. 195- 1970 C, gewonnen aus 2- (p-Dimetbylamino-ben- zoyl)-benzoesäure (Bull. Soc. chim. France (3) 25, 168) durch Umsetzung mit Hydrazin und nachfolgender Chlorierung mit Phosphoroxychlorid, erhält man in analoger Weise wie in Beispiel 5 das l-Hydrazino-4- (p-dimethylamino-phenyl)-phtala- zin vom F. 203 C der Formel
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Beispiel 7 : 10 Gew.-Teile 1-Hydrazino-
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nach kurzer Zeit fest wird. Aus Aceton umkristallisiert, schmilzt das so erhaltene Phtalazinylhydrazon des Acetons bei 114 Q C.
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2 Stunden zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen in Eis kristallisiert das Reaktionsprodukt aus.
Durch Umlösen aus Benzol oder Chloroform und Petroläther erhält man das l-Hydrazino-4- benzyl-phtalazin von der Formel
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analysenrein. F. 145-1460 C.
Beispiel 9 : 9 Gew.-Teile Methylhydrazinsulfat werden in 30 Vol.-Teilen etwas wasserhaltigem Methanol suspendiert und heiss mit 72 Vol. - Teilen einer 5, 5 n. methanolischen Kalilauge versetzt. Unter Umschütteln lässt man erkalten und saugt das ausgefallene Kaliumsulfat ab. Das methanolische Filtrat wird auf die Hälfte eingeengt und mit 9 Gew.-Teilen l-Chlor- 4-methylphtalazin versetzt. Nach einstündigem Erhitzen zum Sieden lässt man erkalten und saugt ein in kleiner Menge gebildetes Nebenprodukt ab. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene verdampft. Aus dem Rückstand wird durch Auflösen in Wasser, Ausfällen mit Pottasche und Extraktion mit Chloroform das l-Methylhydrazino-4-methylphtalazin gewonnen.
In Benzol umkristallisiert, schmilzt es bei 145 C. Es besitzt wahrscheinlich die folgende Konstitution :
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Das Hydrochlorid (F. 2370 C) lässt sich auf übliche Art gewinnen.
Beispiel 10 : 4. 8 Gew. -Teile I-Hydrazin phtalazin in 15 Vol.-Teilen Methanol werden bei 60 C mit 15 Vol.-Teilen wässeriger Formaldehydlösung von 40% Gehalt versetzt und hierauf 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Beim Erkalten fällt das Phtalazinylhydrazon des Formaldehyds in gelben Kristallen vom F. 116 C aus.
Beispiel 11 : 8 Gew.-Teile 1-Hydrazino- phtalazin, in 100 Vol.-Teilen warmem Methanol gelöst, werden mit 8-3 Gew.-Teüen Brenztraubensäure versetzt. Beim weiteren Erwärmen kristallisiert das Reaktionsprodukt von der Formel
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in gelben Kristallen vom F. 180 C (unter Zersetzung) aus. Sie sind in wässeriger Natriumbikarbonatlösung leicht löslich.
Beispiel 12 : 5 Gew.-Teile ss-Benzoylpi- colinsäure (F. 148 C, erhalten aus Chinolinsäureanhydrid und Benzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid) werden in 500 Vol.-Teilen Wasser mit 2-5 Vol.-Teilen Hydrazinhydrat erwärmt. Das auf diese Weise erhaltene Phenylpyridopyridazon vom F. 2360 C wird mit Phosphoroxychlorid in die Chlorverbindung übergeführt, aus welcher durch Umsetzung mit Hydrazinhydrat in Gegenwart von Aethylalkohol in analoger Weise wie in den Beispielen 1-6 das 6-Hydrazino-3-phenyl-pyrido-2', 3' : 4, 5-pyridazin von der Formel
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gewonnen wird. Das Monohydrochlorid schmilzt bei 260-2630 C.
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von 15 Vol.-Teilen Hydrazinhydrat und 20 Vol.Teilen Aethylalkohol 2 Stunden zum Sieden
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erhitzt.
Beim Abkühlen kristallisiert das 1Hydrazino-4-phenyl-phtalazin von der Formel
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in feinen gelben Nädelchen. Es lässt sich aus Benzol oder 50% igem Aethylalkohol umkristallisieren. Das mit verdünnter Salzsäure erhältliche Hydrochlorid kristallisiert in kristallwasserhaltigen Nadeln vom F. 89-900 C. Sie geben bei 100 C
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PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazinverbindungen und ihrer Derivate, dadurch gekennzeichnet, dass man in üblicher Weise in Verbindungen, die den Pyridazinring enthalten und in Orthostellung zu einem Ringstickstoff einen in eine Hydrazinogruppe überführbaren
Substituenten aufweisen, die Hydrazinogruppe bildet und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Carbonylverbindungen umsetzt.