DE951929C - Verfahren zur Herstellung von 6-(p-Amino-benzolsulfonamido)-3-halogenpyridazinen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 6-(p-Amino-benzolsulfonamido)-3-halogenpyridazinen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der 6-(p-Amina-benzolsulfanamido)-3-haJogenpyrida,zine der Formel worin; Has ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, und ihrer Salze, wie z. B. der Alkali und ErdalkadimetaJ1e, besonders des Natriums. Diese neuen Verbindungen besitzen gegenüber als Arzneimittel bekannten vergleichbaren Aminobenzolsülfonamiden wertvollere chemotherapeutische Eigenschaften. So können sie sowohl bei Kokkeninfektionen als auch gegen Malaria als Heilmittel vorteilhaft Verwendung finden. Besonders bemerkenswert ist der Befund, daß die wä.Brige Lösung ihrer NarSalze einen, sehr geringen pg-Wert, nämlich nus 7,9, aufweist. Dies ist um so überraschender, aJs die Lösung anderer, bekannter 6-(p-Amino-Benzolsulfonamido)-pyrida-

  zine bedeutend. höhere pH-Werte aufweisen, so

  beispiielsweise das entsprechende 3-Methylderivat

  ehren solchen von 9,3.

  Die neuen Aminabenzolsulfonamidopyridazine

  lassen seich nach an sich bekannten Methoden zur

  Herstellung von p-Aminobenzolsulfonamiden ge-

  winnen, indem mang Verbindungen der Formeln

  worin Had ein Chlor- oder ein Bromatom darstellt,

  X ein Halogenatom oder eine Aminogruppe und

  Y ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine

  Alkylmercaptogruppe bedeutet und R für -die

  Aminogruppe oder einen darin überführbaren

  Substituentern steht, unter Bildung dar Imino-

  gruppe miteinander umsetzt und in den erhaltenem

  Verbindungen einen, gegebenenfalls vorher.,

  in die Aminagruppe überführbaren Substituenten

  in die Aminogruppe umwandelt.

  So kann, man beispielsweise ein Benzolsulfonr

  säurehalogenid, insbesondere das Chlorid, das in

  p-Stellung einen durch Hydrolyse oder Reduktion

  in die Aminogruppe überführbaren Substituenten

  aufweist, wie eine Acylamina-, Nitro- oder Azo-

  gruppe, mit 6-Aminor3-ahlor- oder 6-Amina-

  3-bTom pyridazin reagieren, lassen. Ferner ist es

  möglich, ein entsprechend p-substitunertes. Benzol-

  sulfonsäuseamid mit einem 6-Halogen-3-ahlOr-

  oder 6-Halogen-3-brom-pyridaein, einem 6-Alkyl

  mereapta-3-ahlor- oder 6-Alkylmercapto-3-brom-

  pyridazin zur Reaktion, zu bringen. Die veTfahren:s-

  gemäBe Umsetzung wird vorteilhaft in Anwesen-

  heit von Verdünnungs- und Kondensationsmitteln

  durchgeführt.

  Von: den neuere Amxnobenzalsulfonami.den

  lassen; sich in üblicher Weise Salze gewinneng, so

  z. B. durch Umsetzung mit Basen wie Alkali- oder

  Erdalkalilhydroxyden oder- organischen, Basen.

  Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen

  sich nach an sieh bekannten Methoden gewinnen,.

  Die Erfindung wird in den, nachstehenden Bei-

  spielen näher beschrieben. Zwischen Gewichtsteil

  und: Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie

  zwischen; Gramm und Kubikzmüimeter. Die

  Temperaturen sind in Cels:iusgeaden angegeben.

  Beispiel i

  15,3 Gewichtsteile 3-Ch,lolr-6-amino-pyridazin

  werden in 5o Volumteiden Pyridin suspendiert und

  mit 43 Gewichtsteilen p-Carbäthoxyamino-benzol-

  sullfochlorid versetzt. Unter Rühren erhitzt man

  allmählich anuf 8o° und beläBt 2 Stunden bei dieser

  Temperatur. Durch, 'Eingießen dies Reakiions-

  gemisehes in eiskalte überschüssige 2 nrSalzsäure

  scheidet sich das. Cr(p-Carbüthoxyamina-benzol-

  sulfanamido)-3-chlor-pyridazin in fester Form ab.

  Es schmilzt bei 198 bis, 2oo°. io Gewichtssteile da-

  von werden; in ioo Volumteilen n-NaOH während.

  i Stunde zum Sieden erhitzt. Die Reaktions-

  lösung versetzt mang nach Abkühlen, auf 6o° mit

  Essigsäure, wobei dass 6-(p-Amina-benzolsulfon.-

  amido)-3-chlorc--pyridazini kristaillin ausfällt. Zur

  völligen Reinigung läBt es sich aus, wäßrigem

  Alkohol uinlrnistalln@sieren und schmilzt dann bei

  i8g bis. igo°. Die neue Substanz stellt ein; gelblich

  gefärbtes Kristallisat dar, das. sich in wäBriger

  Natniumbikarbonatlös#ung glatt auflöst. Sie besitzt

  die folgende Formel

  Das als Ausgangsstoff verwendete 3 - Chlor-

  6-aaninopyrida.zin lä,Bt sieh wie folgt gewinnen:

  5 Gewichtsteile 3, 6-D;ioxy-pyridazin werden in

  Gegenwart von 25 Volumteilen Phosphoroxychlorid

  i Stunde lang auf dem Wasserbad erwärmt. Das

  überschüssige Phasphoroxychlorid wird hierauf

  im Vakuum entfernt. Zum Rückstand, gibt man

  Eiswasser, wobei sich 3, 6-Dichlorpyridazin ab-

  scheidet. Aus; Hexen; umkristallisiert schmilzt es

  bei. 70°.

  5 Gewichtsteile 3, 6-Dichlorpyridazin werden mit

  5o Volumteilen wäBrigem konzentriertem Am-

  moniak wähnend 6 Stunden im Druckgefäß auf

  ioo° erhitzt. Nach dem Abkühlen; gewinnt man

  durch Absaugen etwa q. Gewichtsteile 3-Chlor-

  6-amino-pyridazin vom F. 2io°.

  Beispiel 2

  Das Gemisch von 15 Gewichtsteilen 3, 6-Dichlor-

  pyridazin, 17 Gewichtsteilen p-Amino-benzolsulfon-

  amid und 14. Gewichtsteilen wasserfreier Pottasche

  wird während q. Stunden auf i5o° erhitzt, wobei

  unter Aufschäumen Kohlensäure abgeht. Nach dem

  Erkalten behandelt mang das erstarrte Reaktions-

  gemisch mit 130 Volumteilen Wasser und trennt

  von wenig ungelöstem p-Aminoh-benzolsu:lfon.-

  amid, das nicht in Reaktion trat, ab. Das: Filtrat

  wird, mit Ess'gs-äure angesäuert, wobei das

  6-(p-Amino-benzolsulfonamido) -3-chlor-pyridazin

  ausfällt. Es, wird durch Auskochen: mit Wasser

  und Umkristallisnerev aus wäßrigem Alkohol ge-

  reinigt, wobei man ein mit dem im Beispiel i ge-

  wonnenen identisches Produkt erhält.

  Beispiel 3

  3,5 teile 3-Brom-6-amino-pyridaznn

  werden in 15 Volumtenlen Pyridin aufgeschwemmt

  und mit 5,5 Gewichtsteilen p-Carbäthoxyamino-

  benzalsu>Ifoehlorid versetzt. Das Reaktionsgernisah

  wird während i Stunde auf etwas 8o° erwärmt und

  darauf in 30 Valumterile 2 n-Salmäure unter Küh-

  lung mit Eisstücken eingegossen. Das ausgeschie-

  dene Produkt (F. -igo bis 1921, Zers..; das: reine

  6-p-Carbäthoxyamina-benzolsu..lfonamido-3-brarn-

  pyridazin, umkristallisiert aus goo/oigem Alkohol

  schmilzt bei 195 bis, i97°) wd!rd in der zehnfachem

  Menge nr@atranilawge aufgenommen und von

  wenigen, Unreinigkeiten durch Filtration geklärt.

  Die alkalische Lösung erwärmt man i Stunde zum

  Sieden. Das entstandene 6-(p-Amina-benzalsulfon-

  anüdo)-3-bronn-pyrMazin der Formel

  wird durch Zusatz von 5oo/oiger Essigsäure aus-

  gefällt und. aus 5oo/oigem Alkohol umkristallisiert.

  Die neue Verbindung besitzt keimen scharfen:

  Schmelzpunkt, sondern zersetzt sich oberhalb, von,

  2000.

  Das. als, Ausgangsprodukt verwendete 3-B.rom-

  6-amino@-pyri,dazin kann beispielsweise auf folgen-

  dem Wege erhalten werden:

  9 Gewichtsteile 3, 6-Dioxy-pyridazin und 7o Ge-

  wichtsteile Phosphorpentabromid werden mitein-

  ander verrieben und während i1/2 Stunden auf dem

  siedenden Wasserbad erhitzt. Es bildet sich zuerst

  eine flüssige Schmelze, welche dann wieder er-

  starrt. Man zersetzt das, Gem,ischi mit i5o Ge-

  wichtsteilen; Eiswasser und erhält so einen festen

  Niederschlag. Nach Abkühlen auf 5° wird er ab,

  ge ntscht, mit wenig Eiswasiser ausgewaschen

  und getrocknet. Das, so erhaltene 3, 6-Dib@rro@rn-

  pyridazin schmilzt hei 117 bar 1181.

  16 Gewichtsteile dieser Verbindung und i6o Ge-

  wichtsteile konzentriertes wäBriges Ammoniak

  werden, in einem, Bombenrohr während 6 Stunden

  auf ioo bis iio' erhitzt. Das beim Erkalten. au,s-

  kristallisierte 3-Brorn-6-aanino-pyridazin wird ab-

  genutscht, mit etwas Wasser gewaschen und ge;-

  trocknet. Es besitzt keinen, eigentlichen Schmelzpunkt, sondern wird oberhalb i8o° schwarz.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren, zur Herstellung von 6-(p-Amina- bemzolsudfomaanida)-3 halogen-pyrnidazinen der Formel worin Hal ein Chlor- oder Bromatom. bedeutet, und ihrer Salze, nach an sich bekannten Methoden, dadurch gekennzeichnet, d.aß man Verbindungen der Formeln worin Ha.l eire Chlor- oder Bromatom, darstellt, X ein Halogenatom oder eine Aminogruppe und Y ein Halogenatom, eine Amiinogruppe oder eine Alkylmorcaptogruppe bedeutet und R für die Aminogruppe oder einen darin über- führbaxen Substituenten steht, unter Bildlang der Iminagruppe miteinander umsetzt, in den erhaltenen Verbindungen einarg gegebenenfalls vorhandenen, in die Aminogruppe Überführ- baren Substituenten im, die Am@inolgruppe um- wandelt und, wenn erwünscht, das erhaltene 6 - (p - Aminoi- benzolsulfomamido) - 3 - hadogen- pyridazin in seine Saaze überführt. In Betracht gezogene Druckschriften: Britische Patentschrift Nr. 612 385; fTanzösissche Patentschrift Nr. 921 96o; USA.-Patentschrift Nr. 2 371 115; schweizerische Patentschrift Nr. 242 4g3.