DE1056135B - Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von neuen Sulfonamiden der Formel

Verfahren zur Herstellung
neuer Sulfonamide

-SO₉-NH-

worin R für Wasserstoff oder einen niederen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, und ihrer Salze, wie z. B. der Alkali- und Erdalkalimetalle, besonders des Natriums. Bevorzugt sind Verbindungen, worin R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest, besonders Methyl oder Äthyl, ist.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie sind chemotherapeutisch wirksam bei der experimentellen Kokken- und Coli-Infektion von Tieren, z. B. der Maus, und können als Heilmittel z. B. bei Kokken- oder Coli-Infektionen Verwendung finden. Insbesondere bei Coli-Infektionen sind die neuen Verbindungen vergleichbaren bekannten Sulfonamiden überlegen. So übertrifft das S-Sulfanilamido-ö-merkaptopyridazin das aus der USA.-Patentschrift 2 712 012 bekannte 3-Sulfanilamido-6~methoxy-pyridazin, gemessen an der für den gleichen Effekt an der experimentellen E. coli-Infektion der Maus benötigten Dosis, mindestens um das zweieinhalbfache, und das 3-Sulfanilamido-6-methylmerkapto-pyridazin weist gegenüber der genannten Methoxyverbindung bei der Streptokokkeninfektion der Maus eine verlängerte Wirkungsdauer auf.

Die neuen Sulfonamide werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, indem man in Verbindungen der Formel

!.-SO₀

-NH-

-Y

-N=N''

worin X für die Aminogruppe oder eine Nitro-, Azo- oder Acylaminogruppe steht und Y eine reaktionsfähig veresterte Oxygruppe darstellt oder, wenn X eine Nitro-, Azo- oder Acylaminogruppe ist, auch die Gruppe —SR selbst bedeutet, die Nitro-, Azo- oder Acylaminogruppe oder die reaktionsfähig veresterte Oxygruppe in die freie Aminogruppe bzw. die Gruppe —SR überführt.
Man kann z. B. in einer Verbindung der Formel

H₂N —<

/— S O₂ — NH —

- — Y

worin Y eine reaktionsfähig veresterte Oxygruppe ist, diese in die Gruppe —SR überführen, oder in einer Verbindung der Formel

SO₉-NH-

^XN=N'

i— SR

worin X eine Nitro-, Azo oder Acylaminogruppe ist, diese in die Aminogruppe umwandeln.

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 27. Juli, 22. November 1956 und 29. Mai 1957

Dr. Jean Druey, Riehen,

und Dr. Hans Isler, Bottmingen (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

£

Die Umwandlung der Nitro-, Azo- oder Acylamino-, wie Acetyl- oder Carbäthoxyaminogruppe wird durch Reduktion bzw. Hydrolyse in an sich bekannter Weise durchgeführt, die Reduktion z. B. mit katalytisch, erregtem oder mit naszierendem Wasserstoff, wie er z. B. durch die Einwirkung von Metallen auf Säuren erhalten wird, die Hydrolyse gegebenenfalls mit sauren, vorzugsweise jedoch auf alkalischen hydrolysierenden Mitteln, wie wäßrigen Alkali- oder Erdalkalihydroxyden.

Die reaktionsfähige veresterte Oxygruppe, besonders ein Halogenatom, namentlich Chlor oder Brom, wird durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel HSR in den Substituenten — SR übergeführt. Für diese Reaktion wird die Merkaptoverbindung mit Vorteil in der Form eines Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalisalzes verwendet, oder aber man arbeitet in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, insbesondere solchen, die Merkaptansalze zu bilden vermögen, wie den entsprechenden Metallalkoholate^ -amiden-, -kohlenwasserstoffverbindungen oder äquivalenten Verbindungen.

Von den neuen Sulfonamiden lassen sich in üblicher Weise Salze gewinnen, so z. B. durch Umsetzung mit Basen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder organischen Basen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Vorzugsweise verwendet man solche, die zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffen führen.

STO 508/431

Die verfahrensgemäß erhaltenen Sulfonamide können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die neuen Stoffe in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder lokale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, ohne daß damit eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes beabsichtigt ist. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

In 100 Volumteilen Methanol werden 4,9 Gewichtsteile Natrium gelöst und 28,5 Gewichtsteile 3-Sulfanilarnido-6-chlorpyridazin zugegeben. Nach gutem Durchmischen und Kühlen fügt man noch 10 Gewichtsteile Methylmerkaptan hinzu und erhitzt während 6 Stunden 'm geschlossenen Rohr auf 135 bis 140°. Hernach wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Tierkohle geklärt, mit Eisessig angesäuert, gut gekühlt, abgenutscht und aus verdünntem Äthanol umkristallisiert. Es resultiert 3-Sulfanilamido-6-methylmerkapto-pyridazin der Formel

Beispiel 5

1 Gewichtsteil 3-(p-Acetylamino-b3nzolsulfonamido)-6-äthylmerkapto-pyridazin wird mit 10 Volumteilen 2 η-Natronlauge während 2 Stunden auf 100° erhitzt. Man läßt erkalten und stellt mit 2 η-Essigsäure sauer. Durch Umkristallisieren des erhaltenen Niederschlages aus Äthanol erhält man das im Beispiel 2 beschriebene S-Sulfanilamido-ö-äthylmerkapto-pyridazin.

Das als Ausgangsstoff verwendete 3-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido)-6-äthylmerkapto-pyridazin kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 1 Gawichtsteil Natrium in 100 Volumteilen Methanol gibt man 6,5 Gewichtsteile 3-(p-Acetylamino -benzolsulf onamido) - 6 - chlor - pyridazin und 2,5 Gewichtsteile Äthylmerkaptan und erhitzt im geschlossenen Rohr während 6 Stunden auf 135 bis 140°. Das Reaktionsprodukt wird durch Abdampfen vom Methanol befreit, in Wasser gelöst, die Lösung mit Tierkohle filtriert und mit 2 η-Essigsäure sauer gestellt. Durch Umkristallisation des ausgefällten Produktes aus Äthanol erhält man S-ip-Acetylamino-bsnzolsulfonamidoj-o-äthylmerkapto-pyridazin der Formel

HN,

V—SO. —NH-

CH.CONH—i

-SOoNH-

-SC₂H₅

vom F. 198 bis 200°

Beispiel 2

In gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man durch Auflösen von 3,9 Gewichtsteilen Natrium in 100 Volumteilen Methanol, Zufügen von 23 Gewichtsteilen 3-Sulfanilamido-6-chlor-pyridazin und 10 Gewichtsteilen Äthylmerkaptan bei mehrstündigem Erhitzen auf 130 bis 140° im Bombenrohr und gleicher Aufarbeitung das 3-Sulfanilamido-6-äthylmerkapto-pyridazin der Formel

H,N.

V-SO₉- NH-

■y O ^O

vom F. 165 bis 167°

Beispiel 3

Wie im Beispiel 1 erhält man durch Auflösen von 5,2 Gewichtsteilen Natrium in 200 Volumteilen Methanol, Zufügen von 23 Gewichtsteilen 2-Sulfanilamido-6-chlor~ pyridazin und 16,9 Gewichtsteilen iso-Amylmerkaptan bei mehrstündigem Erhitzen auf 130 bis 140° im Bombenrohr und gleiche Aufarbeitung das 3-Sulfanilamido-6-isoamylmerkapto-pyridazin der Formel

-S(CH_a)₂CH(CH₃)_a

vom F. 117 bis 120°.

Beispiel 4

28,5 Gewichtsteile 3-Sulfanilamido-6-chlor-pyridazin, 27,0 Gewichtsteile feinpulverisiertes Natriumsulfhydrat, 62,5%ig, und 300 Volumteile 96%iges Äthanol werden während mehrerer Stunden im Bombenrohr auf 130 bis 140° erhitzt, das Äthanol hernach bei 12 mm abdestilliert, der Rückstand in verdünnter Natronlauge aufgenommen, die Lösung über Tierkohle filtriert und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgenutscht und aus verdünntem, wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 18,5 Gewichtsteile 3-Sulfanilamido-6-merkapto-pyridazin der Formel

in gelblichen Kristallen vom F. 136 bis 138°.
Beispiel 6

. 0,1 Gewichtsteil 3-(p-Nitro-benzolsulfonamido)-6-merkapto-pyridazin wird in 20 Volumteilen absolutem Äthanol gelöst und bei Zimmertemperatur mit 0,07 Gewichtsteilen Raneynickel als Katalysator hydriert. Man nutscht dann vom Katalysator ab und dampft im Vakuum zur Trockne. Durch Umkristallisation aus 50°/₀igem wäßrigem Äthanol wird das im Beispiel 4 beschriebene S-Sulfanilamido-o-merkapto-pyridazin vom F. 235° (Zersetzung) erhalten.

Das als Ausgangsstoff verwendete 3-(p-Nitro-benzolsulfonamido)-6-merkapto-pyridazin kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 12,9 Gewichtsteilen 3-Chlor-6-aminopyridazin in 80 Volumteilen Pyridin wird langsam mit 25 Gewichtsteilen p-Nitro-benzolsulfochlorid versetzt. Man erhitzt dann während 1 Stunde auf 95°, gießt die Pyridinlösung auf 400 Volumteile 2 η-Salzsäure und nutscht von dem ausgefallenen schmierigen Niederschlag ab. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man 3-(p-Nitro-bsnzolsulfonamido)-6-chlor-pyridazin in gelben Kristallen vom F. 180° (Zersetzung).

0,3 Gewichtsteile 3-(p-Nitro-benzolsulfonamido) -6-chlor-pyridazin und 0,3 Gewichtsteile Thioharnstoff werden in 10 Volumteilen absolutem Äthanol während 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so das 3-(p-Nitrobenzolsulfonamido)-6-merkapto-pyridazin der Formel

NO₉

-SO₉NH-

in gelben Kristallen vom F. 220° (Zersetzung).

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide der Formel

NH₂- i

-SO₉NH-

SH

H₂N —ί

>-so₂-

-NH- >—SR

^XN=N

vom F. 235° (Zersetzung).

worin R für Wasserstoff oder einen niederen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,

und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in Verbindungen der Formel

>—SO,

-NH-

worin X für die Aminogruppe oder eine Nitro-, Azo- oder Acylaminogruppe steht und Y eine reaktionsfähig veresterte Oxygruppe darstellt oder, wenn X eine Nitro-, Azo- oder Acylaminogruppe ist, auch die Gruppe — SR selbst bedeutet, nach an sich bekannten Verfahren die Nitro-, Azo-, Acylamino- oder reaktions-

fähig veresterte Oxygruppe in die freie Aminogruppe bzw. die Gruppe — SR überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-p-Sulfanilamido-o-halogenpyridazin mit einer Merkaptoverbindung der Formel HSR in Form eines ihrer Metallsalze oder in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 951 929;
USA.-Patentschrift Nr. 2 712 012.

©. 909 508/431 4.59