DE1161281B - Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-6-aralkyl-pyrazoloÄ3,4-dÜ-pyrimidinen. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-6-aralkyl-pyrazoloÄ3,4-dÜ-pyrimidinen.

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DE1161281B
DE1161281B DE1961C0023979 DEC0023979A DE1161281B DE 1161281 B DE1161281 B DE 1161281B DE 1961C0023979 DE1961C0023979 DE 1961C0023979 DE C0023979 A DEC0023979 A DE C0023979A DE 1161281 B DE1161281 B DE 1161281B
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pyrazolo
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DE1961C0023979
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English (en)
Inventor
Paul Schmidt Therwil Dr Kurt Eichen berger und Dr Max Wilhelm Basel Dr (Schweiz)
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Novartis AG
BASF Schweiz AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Ciba AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Internat. Kl.: C07d
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl.: 12p-10/10
Nummer: 1161 281
Aktenzeichen: C 23979IV d / 12 ρ
Anmeldetag: 26. April 1961
Auslegetag: 16. Januar 1964
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl-6-aralkyl-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinen der allgemeinen Formel
SR2
worin Ri einen Alkylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R3 einen Aralkylrest bedeutet, sowie von den Metallsalzen der 4-Mercap to verbindungen. Alkylreste Ri oder R2 sind insbesondere Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-(l)-, Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-, 2-Methyl-butyl-(3)- oder Hexylreste.
Der Aralkylrest R3 ist insbesondere ein Phenylalkyl-, wie ein 1- oder 2-Phenyläthyl-, 1-Phenylpropyl- oder Phenylmethylrest.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie coronarerweiternd wirksam. Die neuen Verbindungen können somit als Heilmittel, vor allem bei Durchblutungsstörungen des Herzmuskels, aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Heilmittel dienen.
Die neuen Verbindungen sind bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überlegen. So bewirken beispielsweise das l-Isopropyl-4-mercapto-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin und das 1 - Isopropyl - 4 - methyl - mercapto - 6 - benzylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin am isolierten Kaninchenherzen in der Versuchsanordnung nach Langend ο r f f in einer Konzentration von 1 y/ml eine Vermehrung des Coronardurchflusses von 35 bzw. 53%, während das aus der deutschen Auslegeschrift 1 056 613 erhältliche 1 - Isopropyl - 4 - diäthylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in der gleichen Konzentration nur eine Steigerung von 20% bewirkt.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der allgemeinen Formel ™
C6H5 — CH2
Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl-6-aralkyl-pyrazolo[3,4-dj-pyrimidinen
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10
Als Erfinder benannt:
Dr. Paul Schmidt, Therwil,
Dr. Kurt Eichenberger,
Dr. Max Wilhelm, Basel (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 11. Mai 1960 (Nr. 5405) Schweiz vom 4. April 1961 (Nr. 3933)
worin R2 die oben gegebene Bedeutung hat und Ri einen niederen Alkylrest darstellt, und die Metallsalze der 4-Mercaptoverbindungen und vor allem das ausgezeichnet coronarerweiternd wirksame 1-Isopropyl-4-mercapto-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
40
CH2
CH3
CH3 und seine Metallsalze.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise entweder
309 779/256
a) ein 4-Halogen-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der allgemeinen Formel
Hal
gegeben, und es wird 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Man gießt dann die Reaktionslösung auf 21 Eis— Wasser, läßt über Nacht stehen und nutscht von dem gelb ausgefallenen Niederschlag ab. Durch Umkristallisation aus wenig Äthanol erhält man l-Isopropyl-4-mercapto-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin der Formel
SH
Ri
worin Hai ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel MeSR2, worin Me ein Metallatom bedeutet, oder mit Thioharnstoff umsetzt oder b) ein 4-Hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der allgemeinen Formel
OH
CH2
CH(CHs)2
mit einem Sulfurierungsmittel behandelt und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene 4-Mercaptoverbindung zur 4-Alkylmercaptoverbindung alkyliert oder in ein Metallsalz überführt.
Als Sulfurierungsmittel kommt bei der Verfahrensweise b) insbesondere Phosphorpentasulfid in Frage.
Die Alkylierung von erhaltenen Verbindungen mit freier Mercaptogruppe in 4-Stellung wird mit reaktionsfähigen Estern von niederen Alkanolen durchgeführt. Als reaktionsfähige Ester sind dabei solche starker anorganischer oder organischer Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder organischer Sulfonsäuren, z. B. Arylsulfonsäuren, zu nennen. Diese Umsetzungen werden in üblicher Weise, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Verdünnungs- und/oder Kondensationsmittels, im geschlossenen oder offenen Gefäß, durchgeführt.
Metallsalze von erhaltenen 4-Mercaptoverbindungen werden z. B. durch Behandeln mit Metallhydroxyden, wie Alkalilaugen, hergestellt.
Die für die Verfahrensweise a) als Ausgangsstoffe dienenden 4-Halogen-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine werden durch Behandlung der entsprechenden 4-Hydroxyverbindungen mit halogenierenden Mitteln, insbesondere Phosphorhalogeniden, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, erhalten.
Die bei der Verfahrensweise b) als Ausgangsstoffe verwendeten 4-Hydroxyverbindungen werden z. B. erhalten, wenn man in 2-Stellung durch Ri substituierte 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäure-alkylester mit Nitrilen der allgemeinen Formel R3 — CN in Gegenwart von Natrium kondensiert.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
13g 1 - Isopropyl - 4 - hydroxy - 6 - benzyl - pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin werden in 100 cm3 Pyridin gelöst. 15 g Phosphorpentasulfid werden zu der Lösung in gelben Kristallen; F. 145 bis 147°; Ausbeute.: 8 g.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
In 50 cm3 Benzylcyanid werden 2,3 g Natrium fein zerkleinert und 9,9 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol eingetragen. Man erhitzt dann 4 Stunden unter Rühren auf 110 bis 120°, versetzt nach dem Erkalten mit 100 cm3 Äthanol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 cm3 2 η-Natronlauge aufgenommen, die alkalische Lösung wird zur Abtrennung von Ungelöstem mit Chloroform ausgeschüttelt und dann mit 6 n-Salzsäure auf einen pn-Wert von 5 bis 6 gestellt, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus wenig
Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
OH
CH2
CH(CHs)2
in farblosen Kristallen; F. 165 bis 166:. Beispiel 2
Eine Lösung von 14 g l-Isopropyl-4-mercapto-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in 60 cm3 2 n-Natronlauge wird mit 13 g Dimethylsulfat versetzt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man zieht hierauf die alkalische Lösung mit Äther aus
und kristallisiert den Ätherrückstand aus Petroläther um. Das l-IsopropyM-methylmercapto-ö-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird so in Kristallen vom Schmelzpunkt 84 bis 85° erhalten; Ausbeute: 12.7 g.

Claims (1)

  1. °5 Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl-6-aralkyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel
    worin Ri einen Alkylrest, R.2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R3 einen Aralkylrest bedeutet, sowie von den Metallsalzen der 4-Mercaptoverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) ein 4-Halogen-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der allgemeinen Formel
    worin Hai ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel MeSRa, worin Me ein Metallatom bedeutet, oder mit Thioharnstoff umsetzt oder
    b) ein 4-Hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der allgemeinen Formel
    mit einem Sulfurierungsmittel behandelt und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene 4-Mercaptoverbindung zur 4-Alkylmercaptoverbindung alkyliert oder in ein Metallsalz überführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 056 613; Journ. org. ehem., 23 (1958), S. 191 ff.
DE1961C0023979 1960-05-11 1961-04-26 Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-6-aralkyl-pyrazoloÄ3,4-dÜ-pyrimidinen. Pending DE1161281B (de)

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