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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellungvon Pyrazolo[3, 4-d]pyrimidinender Formel :
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oder ihren tautomeren Formen, und gegebenenfalls ihren quaternären Ammoniumverbindungen oder ihren
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Inderoder-propylreste, Phenylalkyl-, wie 1- oder 2-Phenyläthyl- oder Phenylmethylreste, in denen die aromatischen Kerne Substituenten tragen können, wie niedere Alkyl- oder freie oder substituierte Oxy-, Amino- oder Mercaptogruppen, Halogenatome, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen, oder gegebenenfalls entsprechend substituierte einkernige Heterocyclylalkylreste, wie Pyridylmethyl-, Thenyl- oder Furfurylreste.
In den genannten substituierten Oxy-, Mercapto- oder Aminogruppen sind die Substituenten insbesondere solche der oben genannten Art, vor allem niedere Alkylreste, so dass es sich z. B. um Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, entsprechende Alkylmercaptogruppen, Alkylendioxy-, wie Methylendioxygruppen, Mono- oder Dialkylaminogruppen, wie Mono- oder Dimethyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylaminogruppen handelt. Als Halogenatome sind vor allem Fluor, Chlor oder Brom zu nennen.
R steht für Wasserstoff, oder, in zweiter Linie für einen niederen Alkylrest, z. B. einen der für R1 genannten, vor allem Methyl.
R4 ist eine freie oder durch einen niederen Alkyl- oder Aminoalkylrest substituierte Mercaptogruppe.
Niedere Alkylreste sind auch hier besonders Methyl, Äthyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Propyl-, Butyl-, Pentyl-oder Hexylreste ; als Aminoalkylreste kommen vor allem diejenigen in Frage, in denen der Alkylrest das Schwefelatom vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt und einer der oben genannten ist, und worin die Aminogruppe durch Kohlenwasserstoffreste, die auch in der Kette durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein können, mono- oder
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B.Rg bedeutet einen niederen Alkylrest, z.
B. einen der bei R genannten, oder einen gegebenenfalls substituierten Aralkyl- oder Heterocycloalkylrest mit der Massgabe, dass in 1, 6-Dialkylverbindungen mini destens einer der Alkylreste in 1-und 6-Stellung mehr als 2 Kohlenstoffatome aufweist. Die Alkylreste der
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oder Phenylmethylrest, in dem die aromatischen Kerne Substituenten tragen können, wie niedere Alkyl- oder freie oder substituierte Oxy-, Amino- oder Mercaptogruppen, Halogenatome, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen, oder gegebenenfalls entsprechend substituierte einkernige Heterocyclylalkylreste, wie Py- ridylmethyl-, Thenyl-oder Furfurylreste. Dabei können die Alkylreste der Aralkyl- oder Heterocyclyl- alkylreste ebenfalls substituiert sein, z. B. durch einen der genannten Aryl- oder heterocyclischen Reste, wie z.
B. im Diphenylmethylrest. Substituierte Oxy-, Mercapto- oder Aminogruppen an den Arylresten sind z. B. die bei R genannten, vor allem niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy i oder Methylendioxy-, Methylmercapto-, Dimethylaminogruppen ; als Halogenatom ist vor allem Chlor oder Brom zu nennen. In quaternären Ammoniumverbindungen sind zusätzliche Substituenten der tertiären
Aminogruppe, vor allem niedere Alkylreste oder Aralkylreste, wie die genannten Benzyl- oder Phenyl- äthylreste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie coronarerweiternd wirksam. Die neuen Verbindungen können somit als Heilmittel, vor allem bei Durch- blutungsstörungen des Herzmuskels, aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Heilmittel dienen.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel :
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worin R. Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl- (2), 3-Methylbutyl- (2), Pentyl- (2), Pentyl- (3), Cycloalkyl, z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Halogenniederalkyl, wie Chloräthyl oder Oxaniederalkyl, wie 3-Oxapentyl, bedeutet und R Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R für einen Aralkyl-, wie einem Phenylalkyl-, vor allem Phenylmethylrest, steht, wobei die Arylreste unsubstituiert oder durch Halogen, wie Chlor oder Brom, Alkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Methylendioxy, Trifluormethyl, Nitro oder Amino, mono-,
di- oder trisubstituiert sein können und worin R4 eine freie oder z. B. wie oben gezeigt substituierte Mercaptogruppe ist sowie gegebenenfalls die Salze davon.
Ferner sind von Bedeutung die Verbindungen der Formel.
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worin R,, R, und R4 die vorstehend gegebene Bedeutung haben und R einen Alkylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen darstellt, z. B. Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl oder Isoamyl bedeutet, und gegebe-
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:Cycloalkylrest, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder vor allem einen Alkylrest mit mindestens 3 Koh- lenstoffatomen, wie Isopropyl, Butyl- (2), Pentyl- (2) oder (3), oder einen Oxaalkylrest, wie 3-Oxapentyloder 5-0xa-heptyl- (2) darstellt, und gegebenenfalls ihre Salze.
Besonders wertvoll sind auch die Verbindungen der Formel :
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kylrest oder vor allem Wasserstoff und R6 einen unsubstituierten oder im Phenylrest durch Chlor, Methoxy, Methylendioxy, Methyl oder Trifluormethyl mono-, di-oder trisubstituierten Benzylrest darstellt, und ihre Salze.
In diesen verschiedenen bevorzugten Gruppen von Verbindungen ist R4 vor allem eine freie Mercaptogruppe oder eine Niederalkylmercaptogruppe, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylmercaptogruppe.
Vor allem betrifft die Erfindung die Herstellungdes ausgezeichnete coronarerweiternde Wirkung aufweisenden l-Isopropyl-4-mercapto-6-benzyl-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidins der Formel :
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sowie des ebenfalls hervorragende coronarerweiternde Wirkung besitzenden l-lsopropyl-4-mercapto-
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wie Chlor, oder eine freie Oxygruppe. Die Überführung erfolgt in üblicher Weise. Man kann die freie Oxygruppe durch Behandlung mit Sulfurierungsmitteln, wie Phosphorpentasulfid in eine Mercaptogruppe
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umwandeln oder Halogenatome gegen freie Mercaptogruppen oder Alkyl-oder Amino-bzw. Ammonium- alkylmercaptogruppen austauschen, z. B. durch Umsetzung mit Thioharnstoff, Metallsalzen von Schwefel- wasserstoff oder Alkyl-oder Amino-bzw. Ammoniumalkyl-mercaptanen.
Letztere Umsetzung kann auch stufenweise erfolgen, indem man zunächst mit einem Metallsalz eines Alkylmercaptans umsetzt, das im I Alkylrest einen in eine Amino- oder Ammoniumgruppe überführbaren Rest aufweist, und hierauf diesen
Rest in üblicher Weise in eine Amino-oder Ammoniumgruppe überführt. Ein solcher Rest ist z. B. eine freie oder reaktionsfähig veresterte Oxygruppe. wie eine mit einer starken anorganischen Säure z. B. einer
Halogenwasserstoffsäure oder einer organischen Sulfonsäure, z. B. einer Benzol- wie Toluolsulfonsäure, veresterte Oxygruppe. Die Überführung geschieht in üblicher Weise, z.
B. durch Veresterung der freien
Oxygruppe mit den genannten Säuren und bzw. oder Umsetzung der veresterten Oxygruppe mit Ammoniak oder Aminen.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsstoffe dienenden 4-Halogen-pyrazolo-[3, 4-d]- - pyrimidine werden durch Behandlungder entsprechenden 4-Hydroxyverbindung mit halogenierenden Mit- teln, insbesondere Phosphorhalogeniden. wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, erhalten.
In den erhaltenen Verbindungen mit freier Mercaptogruppe oder ihren tautomeren Formen kann das tautomerisierende Wasserstoffatom in üblicher Weise alkylierrbzw. aminoalkyliert werden, z. B. mit reak- tionsfähigen Estern von Alkoholen. Als reaktionsfähige Ester sind dabei solche starker anorganischer oder organischer Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder organischer Sulfonsäuren, z. B.
Arylsulfonsäuren, als Alkohole niedere Alkanole oder Amino-bzw'. Ammoniumalkanole zu nennen. Die
Aminoalkylierung kann auch hier stufenweise erfolgen, z. B. durch Umsetzung mit einem reaktionsfähi- gen Mono-oder Diester eines Dioxyalkans, wobei die Weiterverarbeitung wie oben angegeben geschehen kann.
Diese Umsetzungen werden in üblicher Weise, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, in Abwesen- heit oder Anwesenheit eines Verdünnung-un bzw. oder Kondensationsmittels, im geschlossenen oder offenen Gefäss, durchgeführt. Erhaltene tertiäre Amine lassen sich in üblicher Weise, z. B. mit reaktions- fähigen Estern, z. B. den oben genannten, von Alkanolen oder Phenylalkanolen quaternisieren.
Je nach den vorhandenen Substituenten in den Verfahrensprodukten lassen sich verschiedene Salze herstellen. Besitzen sie saure Mercaptogruppen, so können Salze von Basen, wie z. B. Metallsalze, ge- wonnen werden, z. B. durch Behandeln mit Basen, wie z. B. Alkalilaugen. Verbindungen von basischem
Charakter bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Als salzbildende Säuren kommen bei- spielsweise therapeutisch anwendbare in Frage, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphor- säuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Car- bon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-.
Oxal-, Bernstein-, Glycol-, Milch-, Äpfel-,
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säure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Toluolsulfon-, Naphthalin- sulfonsäuren oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin, Cystein oder Glutaminsäure. Erhaltene Salze lassen sich in üblicher Weise in die freien Basen, freie Basen in ihre Salze überführen.
Die neuen pharmakologisch wertvollen Verbindungen, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten phar- mazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den beschriebenen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Wasser, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglycole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.
B. als Tabletten, Dragees, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate- werden nach üblichen Methoden gewonnen. Sie enthalten 5 - 100 mg der aktiven Substanz pro Dosierungseinheit und etwa 1-70% an aktiver Substanz.
Die für die Herstellung der 4 - Mercaptoverbindungen verwendeten 1-Rl-3-R -6-R-4-Hydroxy-
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kann z. B. in Toluol durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe werden gemäss der vorliegenden Erfindung vorzugsweise diejenigen verwendet, die zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffen führen. Die Ausgangsstoffe können gege-
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benenfalls auch in Form ihrer quaternären Ammoniumverbindungen bzw. Salze verwendet werden. Sie werden in an sich bekannter Weise erhalten.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 18, 2gl-Isopropyl-4-hydroxy-6-methyl-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin werdenin 200 cm Pyridin gelöst. 30 g Phosphorpentasulfid werden zu der Lösung gegeben und es wird während 8 h zum Sieden erhitzt. Man giesst dann die Reaktionslösung auf 3 1 Eis-Wasser, lässt über Nacht stehen und nutscht am Morgen von dem gelb ausgefallenen Niederschlag ab. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man l-Isopropyl-4-mercapto-6-methyl-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Zu einer Lösung von 9, 9g2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazolin50cm Acetonitrilgibt man 2, 3 g Natrium unter Eiskühlung. Die Temperatur darf während der Reaktion nicht über 30 steigen.
Sobald die exotherme Reaktion beendet ist, erhitzt man während 4 h auf 90-950. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit 100 cm Äthanol versetzt. Man dampft im Vakuum das Äthanol ab, gibt zum Rückstand 150 cm3 2n-Natronlauge und extrahiert das überschüssige Acetonitril mit Chloroform. Die wässerige Phase wird durch Zugabe von 5n-Salzsäure auf pH 3-4 gestellt, wobei nach längerem Stehen ein fester Niederschlag ausfällt, den man abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 1-Isopro- pyl-4-hydroxy-6-methyl-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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in weissen Kristallen vom F 195-1960.
Bei spiel 2 : EineLösungvon 20, 8 g 1-Isopropyl-4-mercapto-6-methyl-pyrazolo [3, 4-d]pyrimidin in 130 cm 2n-Natronlauge wird mit 24 cm3 Dimethylsulfat versetzt. Dann wird während 1 h bei Zimmer- temperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen. Man nutscht hierauf vom ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert aus Petroläther. Das 1-lsopropyl-4-methyl-mercapto-6-methyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, wird so in gelblichen Kristallen vom F 66-670 erhalten.
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Pyridin gelöst. 15 g Phosphorpentasulfid werden zu der Lösung gegeben und es wird während 8 h zum Sieden erhitzt. Man giesst dann die Reaktionslösung auf 21 Eis-Wasser, lässt über Nacht stehen und nutscht von dem gelb ausgefallenen Niederschlag ab.
Durch Umkristallisation aus wenig Äthanol erhält man l-Isopropyl-4-mercapto-6-benzyl-pyrazolo [3, 4-djpyrimidin der Formel :
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:- 4-carbäthoxy-pyrazol eingetragen. Man erhitzt dann während 4 h unter Rühren auf 110-120 , versetzt nach dem Erkalten auf 100 ein Alkohol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 cm 2n-Natronlauge aufgenommen, die alkalische Lösung wird zur Abtrennung von Ungelöstem mit Chloroform ausgeschüttelt und dann mit 6n-Salzsäure auf PH 5-6 gestellt, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus wenig Alkohol umkristallisiert.
Man erhält so 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl- - pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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in farblosen Kristallen vom F 165-1660.
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Zur Bildung des Natriumsalzes wird während 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt mit 3,5 g 2-Chlor-äthyldiäthylamin, erhitzt während 4 h zum Sieden, dampft dann im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in 100 en In-Salzsäure, stellt mit Natronlauge auf pH 10 und nimmt das ausgefallene Öl in Äther auf. Der Ätherrückstand wird mit alkoholischer Salzsäure versetzt. Letztere wird eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid des l-Isopropyl-4- (ss-di- äthylaminoäthylmercapto)-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidins in Kristallen vom F 1600.
Beispiel 5 : Eine Lösung von 14 g 1-Isopropyl-4-mercapto-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin in 60 cm 2n-Natronlauge wird mit 13 g Dimethylsulfat versetzt und während 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Man zieht hierauf die alkalische Lösung mit Äther aus und kristallisiert den Ätherrückstand aus Petroläther um. Das 1-Isopropyl-4-methylmercapto-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird so in Kristallen vom F 84-850 erhalten.
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gelöst. 15 g Phosphorpentasulfid werden zu der Lösung gegeben und die Mischung 8 h zum Sieden erhitzt.
Man giesst dann die Reaktionslösung auf 2 l Eis-Wasser, lässt über Nacht stehen und nutscht von dem gelb ausgefallenen Niederschlag ab. Durch Umkristallisation aus Isopropyläther erhält man 1, 6-Di-isopropyl- - 4-mercapto-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin der Formel :
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Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
In 160 cm Isobutyronitril werden 39, 6 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol und 9,2 g Na- trium fein zerkleinert eingetragen. Man erhitzt innerhalb 1 h auf 1100 und hält während 4 h unter Rühren diese Temperatur. Nach dem Erkalten versetzt man mit 15 cm Äthanol, dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 100 cm 2n-Natronlauge auf und schüttelt die alkalische Lösung mit Chloro- form aus. Die wässerige Phase wird durch Zugabe von 5n-Salzsäure auf PH 5-6 gestellt, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird mehrmals aus Äthanol umkristallisiert, 1,6-Di-isopropyl-4-oxy-pyrazolo-
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[ 3, 4-d ] pyrimidintur gerührt.
Man zieht hierauf die alkalische Lösung mit Äther aus und destilliert den Rückstand. 1, 6-Di- - isopropyl-4-methylmercapto-pyrazolo[3, 4-dJpyrimidin geht zwischen 106 und 1090 bei einem Druck von 0, 05 mm Hg über.
Beispiel 8 : In eine Natriumäthylat-Lösung, hergestellt aus 1, 15 g Natrium und 400 cm3 Äthanol, werden 11, 8 g 1,6-Di-isopropyl-4-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin eingetragen. Zur Bildung des Natriumsalzes wird während 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt mit 7 g ss-Diäthylamino- - äthylchlorid, erhitzt während 4 h zum Sieden, dampft im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in 100 cm In-Salzsäure, schüttelt die saure Lösung mit Äther aus, versetzt die salzsaure Lösung mit Na-
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einem Druck von 0, 05 mm Hg über.
Beispiel 9: In eine Natriumäthylat-Lösung, hergestellt aus 1, 15 g Natrium und 400 cm Äthanol, werden 11,8 g 1,6-Di-isopropyl-4-mercapto-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin eingetragen. Zur Bildung des Na-
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- propylchlorid, erhitzt während 4 h zum Sieden, dampft im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in 100 cm In-Salzsäure, schüttelt die saure Lösung mit Äther aus, versetzt die salzsaure Lösung mit Natronlauge bis pH 10 und nimmt das ausgefallene Öl in Äther auf. Der Ätherrückstand wird destilliert.
1,6-Di-isopropyl-4-(#-diäthylaminopropylmercapto)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin geht bei 149-1510 bei einem Druck von 0, 02 mm Hg über.
Beispiel 10: In eine Natrium äthylat-Lösung, hergestellt aus 1, 15 g Natrium und 400 cm Äthanol, werden 11,8g 1,6-Di-isopropyl-4-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin eingetragen, Zur Bildung des Na- triumsalzes wird während l h bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt mit 7, 7 g ss-Piperidino-äthyl-
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werden 11, 8g 1,6-Di-isopropyl-4-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin eingetragen,Zur Bildung des Natriumsalzes wird während 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt mit 5, 7 g ss-Dimethylamino- - äthylchlorid, erhitzt während 4 h zum Sieden, dampft im Vakuum zur Trockne ein. löst den Rückstand in 100 cm In-Salzsäure, schütteltdie saure Lösung mit Äther aus, versetzt die salzsaure Lösung mit Natronlauge bis pH 10 und nimmt das ausgefallene Öl in Äther auf. Der Ätherrückstand wird destilliert.
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