DE2029305A1 - 1,4 Dialkyl 3,6 diphenylepi(thia , dithia oder -tetrathia) 2,5 piperazindione - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR. I. MAAS __ _

DR. W. PFEI FFER · Z 029 3

DR. F. VOITHENLEITNER '

8MÜNCHEN23
UNGERERSTR. 25 - TEL 39 02 36 . ·

American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V.St.A.

-3,6-diphenylepi(thia-, -dithia- oder -tetrathia)-2,5-piperazindione

Die Erfindung bezieht sich auf neue 3,6-Epi(thia-, -dithia- oder -tetrathia)-2,5-piperazindione und auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die neuen Verbindungen nach der Erfindung lassen sich durch folgende allgemeine Formel darstellen:

< i

C₀H₅ —r— Si-y— CeHs

worin R einen niederen Alkylrest und η 1, 2 oder 4 bedeutet. Geeignete niedere Alkylreste für die

009882/2216 originalinspected

2023305

erfindungsgemäßen Zwecke sind solche mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl usw. Typische Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel sind beispielsweise 1 ,'J-Diathyl-S^-diphenylepitetrathia-2,5-piperazindion, 1,4-Di-n-propyl-3,6-diphenylepidithia-2,5-piperazindion, 1,4-Diisopropyl-3,6-diphenylepithia-2,5-piperazindion, 1,4-Di-n-butyl-3,6-diphenylepitetrathia-2,5-piperazindion, 1,4-Diisobutyl-3,6-diphenylepidithia-2,5-piperazindion, 1,4-Di(secbutyl)-3,6-diphenylepithia-2,5-piperazindion und 1,4-Di(tert-butyl)-3,6-diphenylepitetrathia-2,5-piperazindion.

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung sind im allgemeinen weiße oder gelbe kristalline Stoffe mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren und merklicher Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Äthanol, Isopropanol und Chloroform. In Wasser und Petroläther sind sie dagegen im allgemeinen unlöslich.

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können leicht aus geeignet substituierten 2,5-Piperazindionen entsprechend folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

009882/2216

Η¹ Ri

Ri (Va )

Ri

0=r^/T^NR RN- I J=O

Ri (Vb )

Oxidation

Rl ·

(Va)
009882/2216

worin R und η wie oben definiert sind und Rl Phenyl bedeutet.

Entsprechend dem vorstehenden Reaktionsschema wird ein 2,5-Piperazindion der Formel (I), worin R einen niederen Alkylrest und Rl einen Phenylrest bedeutet, zuerst mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid in 1,2-Dimethoxyäthan und dann mit einem Überschuß von Schwefel behandelt, um die gewünschten 1,4-Dialkyl-3,6-diphenylepi(thia-, -dithia- oder -tetrathia)-2,5-piperazindione (V, Va oder Vb) zu erhalten. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von etwa O bis 40 Grad C durchgeführt. Die Reaktionsdauer kann etwa 30 Minuten bis etwa 6 Stunden betragen. Weitere Lösungsmittel/ die für diese Umsetzung verwendet werden können, sind Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Verbindung der Formel I kann auch in 3- und 6-Stellung unter Verwendung von Brom und eines geeigneten Lösungsmittels, zum Beispiel Chlorbenzol oder o-Dichlorbenzol,bromiert werden. Erwärmen der Reaktionsmischung auf etwa 90 bis 160 Grad C erleichtert die Bromierung. Bei Anwendung niedrigerer Temperaturen sind längere Reaktionszeiten erforderlich. Das bromierte Produkt (II) kann durch Verdünnen der Reaktionslösung mit Petroläther isoliert werden. Durch Behandlung des

dions (II) mit einem Überschuß von wasserfreiem Dinatriumtetrasulfid wird das entsprechende 3,6-Epitetrathia-Produkt (V) erhalten. Bei dieser Reaktion wird eine innige Mischung aus wasserfreiem Natriumtetrasulfid und dem 1,4-Dialkyl-3,6-dibrom-3,6-dlphenyl-2,5-piperazindion (II) in wasserfreiem niederem Alkanol oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur

0 0 9 8 8 2/2216

■- 5 -

(O bis 50 Grad CJ gelöst, worauf sich das 1,4-Dialkyl-3,e-diphenylepitetrathia-2,5-piperazindion (V) abscheidet. Ein 1^-Dialkyl-S/ö-diphenylepitetrathia-2,5-piperazindion (V) kann durch Behandlung mit einem geringen Überschuß an Tris-dimethylaminophosphin über zwei stöchiometrische Äquivalente in das entsprechende l^-Dialkyl-S^-diphenylepidithia-2,5-piperazindion übergeführt werden. Diese Reaktion wird in Benzol oder Toluol als Lösungsmittel bei der Rückflußtemperatur während einer Zeit von 1 bis Stunden durchgeführt. Das Produkt (Va) wird durch ,

Eindampfen der Reaktionsmischung zur Trockne '

und Umkristallisieren des Rückstands aus einem niederen Alkanol isoliert. Ein■■ l,4-Dialkyl-3,6-diphenylepidithia-2,5-piperazindion (Va) kann durch Behandlung mit einem geringen Überschuß an Tris-dimethylaminophosphin über ein stöchiometrisches Äquivalent in das entsprechende 3,6-Epimonothiaderivat (Vb) umgewandelt werden. Diese Reaktion wird ebenfalls in Toluol als Lösungsmittel bei der Rückflußtemperatur während einer Zeit von 1 bis 4 Stunden durchgeführt. Das Produkt (Vb) wird wiederum durch Eindampfen der Reaktionsmischung zur Trockne und Umkristallisieren des Rückstands aus einem niederen Alkanol isoliert. |

Die Produkte V, Va und Vb können auch direkt aus der 3,6-Dibromverbindung (II) durch Umsetzung dieser Verbindung mit dem entsprechenden Dinatriumsulfid

(Na₂S_n)

hergestellt werden. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Äthanol, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 40 Grad C durchgeführt.

009882/2216

Eine weitere Methode zur Herstellung der Verbindungen ·" Va besteht darin, 2,5-Piperazindion-3,6-dibroinid (II) -. mit einem Überschuß an Natrium- oder Kaliumthioacetat zu dem entsprechenden 3,6-DithioacetatprQdukt (III) umzusetzen. Bei dieser Umsetzung wird eine Lösung von Kaliumthioacetat in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel einem niederen Alkanol, auf etwa O Grad C gekühlt und langsam unter Rühren zu einer gekühlten Lösung des 3,6-Dibromids (II) in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform, Methanol oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von etwa O bis etwa 10 Grad C während einer Zeit von 15 Minuten bis 2 Stunden gegeben, wodurch 3,6-Diacetylthio-2,5-piperazindion (III) entsteht. Die Verbindung (III) wird dann mit Hydrazinhydrat und Natriumacetat in Äthanol, Methanol oder Dimethylformamid etwa 15 Minuten bis 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 35 Grad C umgesetzt. Durch Ansäuern der erhaltenen Lösung wird das gewünschte 3,6-Dimercaptoderivat (IV) erhalten. Diese Verbindung wird dann mit Kaliumferricyanid, 2,3-Di-chlor-5,6-dicyanbenzochinon, 5,5-Dithiobis(2-nitrobenzoesäure) oder 1,2-Dijodäthan unter Verwendung von Lösungsmitteln wie Wasser,Methanol oder Dioxan, zu dem gewünschten 3,6-Epidithio-2,5-piperazindion (Va) oxidiert.

Da es sich bei dieser Umwandlung im wesentlichen um eine Oxidationsreaktion handelt, können auch andere Oxidationsmethoden, zum Beispiel Durchleiten von Luft oder Sauerstoff durch eine Lösung des 3,6-Dimercaptoderivats (IV) bei pH 2 zur Erzeugung des entsprechenden 3,6-Epidlthioderivats (Va) angewandt werden. Die 2,5-Piperazindion-3_#6-dimercaptoderivate (ZV) können durch etwa 2,5 bis 4 Stunden langes Durchleiten von Luft durch eine wässrige Lösung

0 0988272216

des 3,6-Dimercaptoderivats (IV), die mit irgendeinem üblichen Puffer auf etwa pH 7,5 abgepuffert ist, in die entsprechenden 2,5-Piperazindion-3,6-tetrasulfide (V) umgewandelt werden. Es wurde gefunden, daß eine Mischung aus N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin-N'-^-äthansulfonsäure und ihrem Natriumsalz oder eine Mischung aus einbasischem und zweibasischem Natriumphosphat für diesen Zweck geeignet ist. Diese Umwandlung wird auch durch die gegenwart von Spurenmengen Ferrichlorid, Cuprisulfat oder o-Phenanthrolin gefördert. Das 3,6-Tetrasulfidprodukt (V) scheidet

sich ab und wird mit Chloroform extrahiert. Durch I

Gewinnung aus dem Chloroformextrakt und anschließendes Umkristallisieren wird das gereinigte farblose Produkt erhalten.

Nach einer alternativen und bevorzugten Methode kann die Verbindung (III) in einer Stufe wie folgt in die Verbindung (Va) umgewandelt werden: Die Verbindung (III) wird mit einer Mischung von Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat in Äthanol 15 Minuten bis 2 Stunden bei etwa 10 bis 30 Grad C behandelt. Das abgeschiedene kristalline Produkt wird abfiltriert und mit

Wasser gewaschen, wodurch das gewünschte 3,6-Epi- μ

dithia-2,5-piperazindion (Va) erhalten wird. Als Nebenprodukt dieser Umsetzung entsteht das 3,5-Dimercapto-2,5-piperazindion (IV), das, wie oben angegeben, in die Verbindung (Va) umgewandelt werden kann. Das Dithiaderivat (V) kann wie folgt in das Tetrathiaderivat (II) übergeführt werden. Das Dithiaderivat (II) wird 15 Minuten bis 3 Stunden bei 15 bis 40 Grad C mit Schwefel in Pyridin behandelt, wodurch das gewünschte Tetrathiaderivat (II) in guter Ausbeute entsteht.

009882/2216

Die Ausgangsstoffe für die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Alkylierung eines 2,5-Piperazindions in Stellung 1 und 4 mit einem Dialkylsulfat, zum Beispiel Diäthylsulfat, Diisopropylsulfat oder Di-tert.-butylsulfat,hergestellt werden. Diese Alkylierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Äthanol, und in Gegenwart eines stöchiometrisehen Überschusses einer Base, zum Beispiel eines Alkalimetallhydroxids,bei Raumtemperatur während einer Zeit von 2 bis 4 Stunden durchgeführt. Das erhaltene 1,4-Dialkyl-3,6-diphenyl-2,5-piperazindion (II) kann durch wiederholtes Umkristallisieren aus Eisessig gereinigt werden.

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung sind biologisch aktiv. Es wurde gefunden, daß sie antifungale Breitbandaktivität gegen verschiedene Laboratoriums-Standard-Mikroorganismen bei Prüfung nach der Agarverdünnungs-Streichplatten-Methode aufweisen. Bei dieser Prüfmethode werden die zu prüfenden Verbindungen als Lösungen mit einem Gehalt von 2,5 mg Testverbindung pro ml zubereitet. Von jeder Testlösung werden unter sterilen Bedingungen zweifache Reihenverdünnungen durchgeführt. Dann werden jeweils 1 ml der ursprünglichen Lösungen und der Reihenverdünnungen zu 9 ml warmem sterilem Nähragar gegeben, auf dem die Pilz-Testkulturen wachsen können. Die sterilen Nähragar-Standardlösungen,die die verschiedenen Verdünnungen der Testverbindungen enthalten, sowie geeignete und vergleichbare Kontrollverdünnungen, die keine Testverbindung enthalten, werden dann in Petrischalen abkühlen gelassen, wodurch sich feste Agar-Platten bilden. Die hefeartigen Testpilze werden zur Verwendung durch Züchtung in Brühe über Nacht vorbereitet. Die Sporen der fadenförmigen Pilze werden von

009882/2 216

reifen Agar-Schragkulturen geerritet und in steriler physiologischer Salzlösung suspendiert. Jeweils eine Schlinge voll der erhaltenen Lebend-Suspensionen wird dann ebenfalls unter Anwendung steriler Bedingungen auf die Oberfläche jeder Agarplatte in Streifen aufgetragen, worauf die erhaltenen mit Streifen versehenen Platten inkubiert werden. Nach einer geeigneten Zeitdauer wird jeder Streifen auf jeder Platte visuell untersucht/ und das Ausmaß des Pilzwachstums, falls ein solches erfolgt ist/ wird festgestellt. Eine geeignete Kalibrierung dieser Beobachtungsergebnisse erlaubt die quantitative Berechnung der minimalen Hemmkonzentration (angegeben in Mikrogramm pro ml) für jede Testverbindung, die zu einer vollständigen Wachstumsinhibierung führt. Zur Erläuterung sind die minimalen Hemmkonzentrationen typischer Verbindungen nach der Erfindung für verschiedene Testorganismen in der folgenden Tabelle I aufgeführt:

008882/2216

2029.105

Tabelle I

(1) 1,4-Dimethyl-3 _f6-diphenylepitetrathia-2,5-piperazindiön

(2) 1,4-Dimethy1-3,o-diphenylepidithia^,5-piperazindion

(3) 1,4-Dimethyl-3,6-diphenylepithia-2,5-piperazindiön

(4) 1,4-Dipheny1-3,6-epitetrathia~2,5-piperazindion

Minimale Hemmkonζ. Pilzkultur meg./ml

(D (2) (3) (4)

Mlcrosporum canis ATCC 10214 5 10 10 2.5

Microsporum gypseum ATCC 14683 2,5 10 50 2,5

Trichophyton tonsurans NIH 662

(ElO) 2,5 5 50 2,5

Trichophyton mentagrophytes

(Eil) 2,5 10 50 2,5

Trichophyton rubrum (E97) 2,5 5 100 2,5

009802/3218

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung weisen ferner antifungale Aktivität in vivo auf, wenn sie gegen eine Cryptococcus neoformans-Infektion in Mäusen getestet werden. Bei diesem Test wird eine letale Cryptococcus neoformans-Systeminfektion bei weißen weiblichen Mäusen (Carworth Farms CFl-S) durch intravenöse Injektion des Virus (0,2 ml einer 1:20-Trypticase-Sojabrüheverdünnung einer 24 Stunden in Tryptlcase-Sojabrühe auf einer Rotationsschüttelvorrichtung bei 30 Grad C gezüchteten Kultur) erzeugt. Die zu prüfende Verbindung wird in 0,2 prozentigem wässrigem Agar suspendiert und verdünnt und innerhalb einer Stunde nach der Infizierung als Einzeldosis von 0,5 ml subkutan injiziert. Gruppen von infizierten unbehandelten Mäusen werden als Kontrolle zum Nachweis der Letalität der Infektion verwendet. Zur Erläuterung sind die Gesamtergebnisse (angegeben als Prozent überlebende Tiere am 7.-ten Tag nach der Infizierung) von verschiedenen Versuchen, die nach der oben beschriebenen Methode mit typischen Verbindungen nach der Erfindung durchgeführt wurden, in der folgenden Tabelle II aufgeführt:

009882/2216

Tabelle II

(1) 1,4-Dimethyl-3_f6-diphenylepitetrathia-2 ,5-piperazindion

(2) 1,4-Dimethyl-3,ö-diphenylepidithia-^,5-piperazindion

(3) 1,4-Diphenyl-3,6-epitetrathia-2,5-piperazindion

Ver	subcutane	lebende/sämtliche	% überlebende
bin-.	Dosis	Mäuse (7 Tage nach	Tiere
dung	mg/kg	Infektion)	60
(D	400	6/10	70
	200	14/20	80
	100	12/15	40
	50	6/15
	infizierte
	unbehandelte		16
	Kon tro 111 ie re	14/90	40
(2)	200	4/10	60
	100	6/10	30
	50	3/10	40
	25	4/10
	infizierte
	unbehandelte		0
	Kontrolltiere	0/40	40
(3)	100	4/10	40
	50	4/10	50
	25	5/10
	infizierte
	unbehandelte		0
	Kontrolltiere	0/40

009882/2216

Die antivirale Aktivität der neuen Verbindungen nach der Erfindung läßt sich an ihrer Fähigkeit, letale Virusinfektionen bei Mäusen zu bekämpfen, nachweisen, da die Verbindungen signifikante antivirale Aktivität bei Mäusen gegen das Coxsackie A (Coe) Virus zeigen. Bei diesem Test wird die Verbindung in drei subkutanen Dosen an Gruppen von männlichen weißen Mäusen (Carworth Farms) mit einem Gewicht von jeweils etwa 12 g verabreicht, die durch intraperitoneale Injektion eines Coxsackie A 21 (Coe) Virus-Präparats infiziert wurden. Die 3 Dosen der in Wasser suspendierten Verbindung werden unmittelbar und 2 und 4 Stunden nach Injektion des Virus verabreicht. Zum Nachweis der Letalität der Infektion werden Gruppen von infizierten unbehandelten Mäusen verwendet. Zur Erläuterung sind die zusammengefaßten Ergebnisse (angegeben in Prozent überlebende Tiere am 14.-ten Tag nach der Infektion) von verschiedenen Tests, die nach der oben beschriebenen Methode mit typischen Verbindungen nach der Erfindung durchgeführt wurden, in der folgenden Tabelle III aufgeführt:

009882/2216

Tabelle III ■ ; > _:

(1) 1,4-Dimethy1-3,6-diphenylepitetrathia-2,5-piperazindion

(2) 1,4-Dimethyl-3,6-diphenylepidithia-2,5-piperazindion

Ver- subcutane lebende/sämtliche bin- Dosis Mäuse (14 Tage % überlebende dung mg/kg nach Infektion) Tiere

(1) 30 8/15 53

(2) 1 5/15 33

infizierte

unbehandelte

Kontrolltiere 2/60 3

009882/2216

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert»

Beispiel 1 Herstellung von Methyl-D-phenylglycinat-hydrochlorid

Eine durch Zugabe von 55 ml (0,84 Mol) Thionylchlorid zu 750 ml wasserfreiem Methanol bei 0 Grad bereitete Lösung wird mit 56,1 g (0,37 Mol) D-alpha-Phenyl-

glycin versetzt. Die Lösung wird 4 Tage bei Raumtempe- f

ratur gehalten, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wodurch 72 g (99 %) weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 200 bis 202 Grad C erhalten werden. Durch Umkristallisieren einer Probe von 5,0 g aus Methanol/ Äther werden 1,5g weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 204 bis 205 Grad C erhalten. Eine zweite Fraktion weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 206 Grad C in einer Menge von 3,2 g wird durch weitere Zugabe von Äther zu der Mutterlauge gewonnen.

Beispiel 2 |

Herstellung von D,D-3,6-Diphenyl-2,5-piperazindion

Zur Umwandlung des Aminosäureesterhydrochlorids von Beispiel 1 in die freie Base werden 130,7 g (0,65 Mol) der Verbindung in 850 ml Methanol gelöst und mit 90 ml (0,65 Mol) Triäthylamin versetzt. Durch Eindampfen der Lösung im Vakuum auf einem Dampfbad zur Trockne wird ein halbfestes Produkt erhalten. Beim Extrahieren des Feststoffs mit Äther bleiben 93g (103 %)Triäthylaminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 245 bis 250 Grad C zurück. Durch Einengen des Ätherextrakts werden 95,0 g (89 %) des Esters als blaßgelbes

009882/2216

ORIGINAL INSPECTED

öl erhalten. Der Aminosäureester (freie Base) wird 18 Stunden auf 180 bis 200 Grad C erwärmt, wodurch ein rötlich-rosafarbener Feststoff entsteht, der beim Verreiben mit Äthanol 61,2 g (86 %) rosafarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 295 bis 299 Grad C liefert. Zu AnaIysezwecken wird eine Probe aus einem ähnli-.chen Ansatz von 1,0 g aus 20 ml heißem Eisessig zu 0,65 g weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 304 bis 306 Grad C umkristallisiert.

Beispiel 3 Herstellung von D,D-1,4-Dimethyl-3,6-diphenyl-2,5-

piperazindion

30,0 g (0,112 Mol) D,D-3,6-Diphenyl-2,5-piperazindion werden in einer Lösung aus 400 ml 10 %-igem Natriumhydroxid und 400 ml Äthanol durch Erwärmen partiell gelöst. Die Suspension wird in Abständen von 15 Minuten mit 3 Anteilen von jeweils 24 ml Dimethylsulfat versetzt. (Nach der dritten Zugabe erfolgt vollständige Auflösung unter anschließender Bildung eines Niederschlags.)15 Minuten nach der letzten Zugabe werden 120 ml Dimethylsulfat zugesetzt, und die Suspension wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 1500 ml Wasser verdünnt und gekühlt. Das aus grünlich-gelben Kristallen bestehende Produkt wird abfiltriert und gut mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen, wodurch 17,5 g (53 %) Produkt vom Schmelzpunkt 276 bis 280 Grad C erhalten werden. Eine'aus einem ähnlichen Ansatz stammende Probe von 0,75 g weist nach Umkristallisieren aus Eisessig einen Schmelzpunkt von 278 bis 280 Grad C auf.

009882/2216

Beispiel Herstellung von 3,6-Dibrom-l ^-

2,5-piperazindion

0,2 ml (4 mMol) Brom in 4,0 ml o-Dichlorbenzol werden tropfenweise zu einer Lösung von 589 mg (2 mMol) D,D-I,4-Dimethyl-3,6-diphenyl-2,5-piperazindion in 10 ml o-Dichlorbenzol bei 150 Grad C zugesetzt. Nach Abkühlen und Verdünnen mit 200 ml Petroläther werden 770 mg (85 %) gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 195 bis 197 Grad C erhalten. Das gleiche Produkt wird in der gleichen Ausbeute erhalten, wenn racemisches 1,4-Dimethyl-3,6-diphenyl-2,5-piperazindion verwendet wird.

Beispiels

Herstellung von 1 ^-Dimethyl-S^-diphenylepitetrathia-

2,5-piperazindion

A. Eine Suspension von 904 mg (2,0 mMol) 3,6-Dibrom-l ,4-dimethyl-3,6-diphenyl-2 ,5-piperazindion in 20 ml Äthanol von 0 Grad C wird tropfenweise mit 4,0 mMol wasserfreiem Natriumtetrasulfid in 20 ml Äthanol versetzt. Der entstandene weiße kristalline Niederschlag wird abfiltriert und gut mit Wasser, Äthanol und Petroläther gewaschen, wodurch 130 mg Produkt vom Schmelzpunkt 218 bis 222 Grad C erhalten werden. Eine zweite Fraktion Produkt vom Schmelzpunkt 218 bis 222 Grad C von 75 mg wird aus der

0 0 988 2/2216

-IS-

Mutterlauge und eine dritte Fraktion Produkt vom Schmelzpunkt 226 bis 228 Grad C von 20 rag durch Zugabe von Äther zu der Mutterlauge erhalten. Die Produktausbeute beträgt 27 %. Umkristallisieren von 130 mg Produkt durch Auflösen in 5 ml heißem Chloroform und Zugabe von 50 ml Petroläther liefert 85 mg weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 226 bis 228 Grad C.

B. Wenn wasserfreies Dimethylformamid zu einer innigen Mischung aus 452,2 mg (1,0 mMol) 3,6-Dibrom-1,4-dimethy1-3,6-diphenyl-2,5-piperazindion und 261 mg (1,5 mMol) wasserfreiem Natriumtetrasulfid gegeben wird, scheiden sich aus der tiefblauen Lösung rosafarbene Kristalle ab. Nach 30 Minuten langem Rühren wird das Produkt abfiltriert und gut mit Wasser, Äthanol und Petroläther gewaschen, wodurch 29O mg (69 %) Produkt vom Schmelzpunkt 228 bis 230 Grad C gewonnen werden. Durch Umkristallisieren werden 250 mg (59 %) Produkt vom Schmelzpunkt 225 bis 226 Grad C erhalten.

Beispiel 6

Herstellung von 1,4-Dimethyl-3,5-diphenylepidithia-

2,5-piperazindion

Eine tiefblaue Lösung, die durch Zugabe von 1,26 g (3,0 mMol) l^-Dimethyl-S^-diphenylepitetrathia-2,5-piperazindion und 1,12 g (6,86 mMol) Tris-dimethyl· aminophosphin zu 30 ml Benzol entsteht, wird 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wird die tiefblaue Lösung strohgelb» Die Reaktionsmisehwng wird im Vakuum auf einem Dampfbad ssur Trockne eingedampft.

00988 2/2216

Verreiben des halbfesten Rückstands mit Petroläther liefert 0,68 g (64 %) weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 170 bis 174 Grad C. Durch Umkristallisieren aus 30 ml heißem Isopropanol werden 0,41 g (37 %) Produkt vom Schmelzpunkt 178 bis 179 Grad C erhalten.

B e i s ρ i e 1 7

Herstellung von 1,4-Dimethyl-3,6-diphenylepithia-2 ,5-piperazindion "

Eine Lösung von 119 mg (0,33 mMol) 1,4-Dimethyl-3,6-diphenylepidithia-2,5-piperazindion und 65,3 mg (0,40 mMol) Tris-dimethylaminophosphin in 3 ml trockenem Toluol wird 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein hellgelbes viskoses öl erhalten. Das öl wird in einer kleinen Menge Eisessig aufgenommen und bis zur Trübung mit Wasser versetzt. Nach 18 Stunden langem Stehen bei Raumtemperatur werden 81 mg (79 %) Produkt in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt

77 bis 82 Grad C erhalten. Das Produkt wird durch I

Auflösen in heißem Isopropanol und Zugabe von Wasser bis zur Trübung umkristallisiert. Nach Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxid werden 43,7 mg (41 %) weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 89 bis 90 Grad C gewonnen.

009882/2216

Claims (15)

P a t e η t a η s ρ r ü ehe

1. . Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

. . R 0 .'·■'■■.

⁰R

worin R einen niederen Alkylrest und η 1, 2 oder bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

R
ι > 0 H ^Ηχ y Λ C₆H₅ C₆H_{5 t}
0 J
ι
R

...II

worin R wie oben definiert ist,

(A) mit Lithiumdiisopropylamid und Schwefel zu dem entsprechenden Epitetrathiaderivat, diese Verbindung gegebenenfalls durch Behandlung mit Trisdimethylaminophosphin in Benzol bei Rückflußtemperatur zu,dem entsprechenden Epidithiaderivat und das

009882/2216

ti-

Epidithiaderivat gegebenenfalls durch Behandlung mit tris-Dimethylaminophosphin in Toluol bei Mckflußtemperatur zu dem entsprechenden Epimernothiaderivat oder

(B) mit Brom in einem organischen !lösungsmittel

zu dem entsprechenden 3,6-Dibromderivat.und dieses mit

(I) dem entsprechenden Pinatriumsulfid

zu der betreffenden Verbindung der Formel ϊ_ξ oder ,

Natrium- oder Kaliumthioaeetat zu dem entsprechenden 3,6-Dithioacetat und diese Verbindung mit

(a) Hydrazinhydrat und Natriumacetat zu der entsprechenden 3,6-Dimercaptoverbindung, die man

(X) mit Luft in wässriger Lösung bei

einem pH-Wert von etwa 7,5 in das | entsprechende Epitetrathiaderivat ^ überführt oder

(2) zu dem entsprechenden Epidithiaderivat oxidiert, oder

(b) Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat zu dem entsprechenden Epidithiaderivat und diese Verbindung gegebenenfalls durch Behandlung mit Schwefel in Pyridin bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 40 Grad C zu dem entsprechenden Epitetrathiaderivat umsetzt.

008882/2210

2. Verfahren nach Anspruch l_f dadurch net, daß man stufe (A) in einem organischen mittel und bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 40 Grad c durchführt.

3. Verfahren nach Ansprach l, dadurch gekennzeichnet, da8 man Stufe if) in einem organischen Löspngs,-mittel bei Raumtemperatur durchführt.

4, Verfahren nach Anspruch l, dadiireh gekennzeichnet,, daß man Stufe (ii) in eineni organischen iiösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa O bis etwa 10 Grad C durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Stufe (Ha) nach Ansäuerung der Lösung in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa IO his etwa 35 Grad G durchführt *

6. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, daß man Stufe (IXb) in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur int Bereich von etwa IO bis etwa 30 Grad C durchführt.

009882/2216

7. Verbindungen, gekennzeichnet durch die Formel

worin R einen niederen Alkylrest und η 1, 2 oder 4 bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß η 1 und R Methyl bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß η 2 und R Methyl bedeutet.

10. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß η 4 und R Methyl bedeutet.

11. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß η 1 und R Äthyl bedeutet. - I

12. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß η 4 und R n-Propyl bedeutet.

13. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß η 2 und R Isopropyl bedeutet.

009882/2216

14. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß η 4 und R Isobutyl bedeutet.

15. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß η 2 und R tert.-Butyl bedeutet.

009882/2216