DE1770402C3 - N-Methyl-N-naphthyl-(1)-dithiocaTbamtnsäwre-2-benzoxazoVytester, Arzneimittel und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
N-Methyl-N-naphthyl-(1)-dithiocaTbamtnsäwre-2-benzoxazoVytester, Arzneimittel und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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Description
C—S—C—N
(D
-S-H
mit einem N-Methyl-N-naphthyl-( l)-thiocarbaminsäurehalogenid der allgemeinen Formel 111
2. Arzneimittel, bestehend aus N-Methyl-
N - naphthyl -(1) - dithiocarbaminsäure- 2 -benzoxazolylester
und einem oder mehreren üblichen Hilfsund Trägerstoffen.
3. Verfahren zur Herstellung des N-Methyl-N - naphthyl -(1) - dithiocarbaminsäure- 2 - benzoxazolylesters
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise
a) ein Salz des 2-Mercapto-benzoxazols der Formel II
C—S —H
(H)
mit einem N-Methyl-N-naphthyl-(l)· thiocarbaminsäurehalogenid der allgemeinen Formel Hl
in der X ein Halogenatom bedeutet, oder
b) ein N-Mcthyl-u-naphthylamin der Formel IV
b) ein N-Mcthyl-u-naphthylamin der Formel IV
(IV)
CH3-N-H
mit einem (2-Benzoxazolyl)-dithiokohlensäurehalogenid der allgemeinen Formel V
(HI)
35
40 Hai —C —S
in der X ein Halogenatom bedeutet, oder b) ein N-Methyl-u-naphthylamin der Formel IV
(IV)
CH3-N-H
mit einem P-lJenzoxazolyO-dithiokohlensaurehalogenid
der allgemeinen Formel V
Hal—C-S-C
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt
wird.
Die Erfindung betrifft den N-Methyl-N-naphthyl-(l)-dithiocarbaminsäure-2-benzoxazolylester
Arzneimittel und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt wird.
Die Umsetzung nach a) erfolgt in einem organischen Lösungsmittel und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel dienen z. B. Dimethylformamid oder Benzol.
Als Salz des 2-Mercapto-benzoxazols wird vorzugsweise das Alkalisalz eingesetzt, während als Verbindung
der allgemeinen Formel III das Chlor- oder Bromderivat bevorzugt wird.
Die Umsetzung nach b), wobei als Ausgangsverbindung der allgemeinen Form V die Chlor- oder
Bromverbindung bevorzugt eingesetzt wird, wird in Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden
Mittels durchgeführt.
(V) 55 Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, vorteilhafterweise in einem chlorierten Kohlenwasserstoff,
z. B. in Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 bis 500C, vorzugsweise 5 bis 15°C, durchgeführt.
Als halogenwasserstoffbindendes Mittel dienen z. B. tertiäre organische Basen, wie Triäthylamin.
Die als Ausgangsstoffe dienende Verbindung der Formel III wird durch Umsetzung von N-Methyl-(i-naphthylamin
mit Thiophosgen in Anwesenheit einer tertiären organischen Base, z. B. Triäthylamin,
hergestellt. Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und IV sind literaturbekannt.
Die Ausgangsverbindung der Formel V läßt sich, wenn X z. B. ein Chloratom ist, durch Umsetzung
von 2-Mercapto-benzoxszol mit Thiophosgen unter Zugabe einer starken Base erhalten.
Die Verbindung der Formel I ist ein wertvolles Antimykotikum. Die Substanz wurde ohne Serumbelastung
(o.S.) und in Gegenwart von 10% Serum (m. S.) in Loch- und Reihenverdünnungstests auf ihre
fungistatische Wirksamkeit geprüft. Als Testkeime dienten die Dermatophyten Trichophyton mentagrophytes
ATCC 9129 und Trichophyton rubrum ATCC 10 218. ,o
Beim Lochtest wurde die Wirkung der Substanz in Abhängigkeit von ihrem Diffusionsvermögen ermittelt.
Gemessen wurde der Durchmesser des Hemmhofes in Millimeter. Es wurden Petrischalen von
100 mm Durchmesser mit 20 ml Nährboden (Sdbouraudagar) gefüllt und mit einem Tropfen (0,05 ml) eingestellter
Keimsuspension beimpft.
Pro Stanzloch von 10 mm Durchmesser wurden 0,1 ml der jeweiligen Substanzlösung bestimmter Konzentration
einpipettiert. Es wurde 7 Tage bei 26CC bebrütet und hernach die Grenzkonzentration bestimmt,
die gerade noch zu einer Hemmung des Pilzwachstums führt.
Beim Reihenverdünnungstest wurde als flüssiges Nährmedium Sabouraud-Bouillon verwendet. Es
wurden Röhrchen mit 2 Tropfen einer eingestellten Keimsuspension beimpft. Die Ablesung erfolgte makroskopisch
unter Registrierung der Grenzkonzentration nach einer Bebrütungsdauer von 7 Tagen bei
260C.
Beim Lochtest (LT) wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Dermalophyt
Lochtest
Trichophyton mentagrophytes o. S. ! : 16000
ATCC 9129 m. S. 1:16 000
Trichophyton rubrum o. S. 1:16 000
ATCC 10218 m.S. 1:16000
35
40
Die Keimsuspensionen wurden für den Loch- und Reihenverdünnungstest mit einem Photometer und
einer Bariumsulfatvergleichslösung eingestellt.
Der Vergleich beim Reihenverdünnungstest mit dem bekannten N-(8'-Hydroxy-6'-methyl-transtrans
- eis - dodeca - 2',4',6' - trienoyl) - 2 - pyrrolidon (vgl. Merck Index, 8. Ausgabe [1968] S. 786, sowie
Mykosen, 11 [1968], S. 786) ergibt folgende Werte:
45
| Dermatophyl | Grenzkonzentration | im Reihenverdün- |
| nungstest | ||
| N-Mcthyl-N-naph- | N-(8'-Hydroxy- | |
| thyldithiocarbamin- | 6'-methyl-trans- | |
| säure-2-benzoxa- | trans-cis-dodeca | |
| zolylestcr | 2',4',6'-trienoyl)- | |
| 2-pyrrolidon | ||
| Trichophyton | ||
| mentagrophytes | ||
| ATCC 9129 | o.S. 1 : 1,6 Mil | 1 : 12 500 |
| lionen | ||
| Trichophyton | ||
| rubrum | ||
| ATCC 10 218 | o.S. 1:2 Mil | I : 50 000 |
| lionen |
55
60 Die LD50 bei der Maus beträgt bei N-Methyl-N
- naphthyl -(I)- dithiocarbaminsäure - 2 - benzoxazolylester > 8000 mg/kg p. o. und für die bekannte
Verbindung ~ 4350 mg/kg p. o.
Meerschweinchen, die in der Kopf-Nacken-Region enthaart wurden, wurden in diesem Bereich mit einer
dichten Suspension von Trichophyton mentagrophytes infiziert. Die Tiere wurden über 3 Wochen unter
täglichem Auftragen von etwa 1,0 ml einer 2%igen Lösung behandelt, was zu einer völligen Abheilung
der mykotischen Effloreszenzen führte. Als Lösungsmittel diente z. B. Dimethylsulfoxid. Eine Sensibilisierung
der Haut wurde nicht beobachtet.
Die Substanz ist untoxisch. Die perorale Applikation einer durchschnittlichen Tagesdosis von
61,4 mg/kg über 42 Tage wurde von Meerschweinchen gut vertragen.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung:
a) N-Methyl-N-naphthyl-( 1 )-thiocarbaminsäurechlorid
Zu 36,5 TiI Thiophosgen, gelöst in Äther, werden 78,6 g N-Methyl-a-naphthylamin und 50,5 g Triäthylamin,
gelöst in absolutem Äther, bei einer Temperatur von etwa 15° C zugetropft. Anschließend wird der
Ansatz noch 15 Minuten gerührt, filtriert, eingeengt und der Rückstand in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid
oder Benzol aufgenommen und vom Ungelösten abfiltriert.
b) Natriumsalz des 2-Mercapto-benzoxazoIs
75 g 2-Mercapto-benzoxazol werden mit 11,5g
Natrium in 500 ml absolutem Äthanol versetzt, 10 Minuten
unter Rückfluß gekocht und anschließend zur Trockne eingeengt.
c) N-Methyl-N-naphthyl-(l )-dithiocarbaminsäure-2-benzoxazolylester
Das Natriumsalz des 2-Mercapto-benzoxazols wird pulverisiert und zur Lösung des N-Methyl-N-naphthylthiocarbaminsäurechlorids
in Dimethylformamid im molaren Verhältnis I : 1 zugesetzt und das Ganze V2 Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird
Wasser zugefügt und das abgeschiedene öl abgetrennt, welches auskristallisiert. Bei Verwendung von Benzol
als Lösungsmittel bleibt das Reaktionsprodukt in der organischen Phase, die abgetrennt, filtriert und bis
zur Trockne eingeengt wird. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man farblose Kristalle, Fp. 170
bis 172° C.
Beispiel 2
a) (2-Benzoxazolyl)-dithiokohlensäurechlorid
a) (2-Benzoxazolyl)-dithiokohlensäurechlorid
151g 2-Mercapto-benzoxazol werden in Chloroform
suspendiert, es werden 115g Thiophosgen zugefügt ; zu dieser Mischung wird eine Lösung von 40 g
Natronlauge in 300 ml Wasser unter starkem Rühren bei etwa 10° C innerhalb von 30 Minuten zugetropft.
Der Ansatz wird noch 15 Minuten gerührt, anschließend
wird die Chloroformphase abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf 1 Volumen
von 200 ml eingeengt.
b) N-Methyl-N-naphthyH 1 J-dithiocarbaminsä ure-2-benzoxazolylestei
Das (2 - Benzoxazolyl) - dithiokohlensäurechlorid wird nicht isoliert, es wird vielmehr die oben erhaltene
Lösung in Chloroform auf ein Gesamtvolumen von 1500 ml mittels Chloroform verdünnt. Zu dieser
Lösung wird unter Rühren bei etwa 100C die Lösung
von 157 g N-Methyf-a-naphthylamin und 101 g Triäthylamin
in 200 ml Chloroform während einer Stunde zugetropft. Der Ansatz wird eine weitere Stunde gerührt
Durch Zufiigen von Äther fällt das Triäthylaminhydrochlorid
aus und wird abgesaugt. Nach dem Einengen des Filtrats wird in 600 ml Äthanol aufgenommen und das nach einiger Zeit auskristallisierte
Reaktionsprodukt aus Äthanol umkristallisiert; es entstehen farblose Kristalle, Fp. PO bis 1720C.
Die erfindungsgemäße Verbindung läßt sich in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen einarbeiten,
so z. B. in Salben, Puder und Tinkturen. Der Gehalt an Wirkstoff liegt dabei zwischen 0,05 und
5%, vorzugsweise zwischen 0,5 und 1%.
Im folgenden sind einige Beispiele für die Herstellung solcher Anwendungsformen angeführt.
A. Salbe mit 1% N-Methyl-N-naphthyl-(l)-dithiocarbaminsäure-2-benzoxazolylester
Zusammensetzung
N-Methyl-N-naphthyl-(l )-dithiocarbaminsäure-2-benzoxazolylester
1,0 g
Glycerinmonostearat 7,0 g
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 4,0 g
Isopropylmyristat 5,0 g
Cetylstcarylalkohol 7,0 g
Dest. Wasser 76,0 g
100,0 g
Herstellungsverfahren
Glycerinmonostearat, Polyoxyäthylensorbitanmonostearat,
Isopropylmyristat und Cetylstearylalkohol werden auf 700C erwärmt und in das auf dieselbe
Temperatur gebrachte Wasser unter Rühren eingetragen. Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit
einem Teil der kaltgerührten Salbe angerieben, die Anreibung gewalzt und anschließend in der Gesamtmenge
gleichmäßig verteilt.
B. Puder mit 0,5% N-Methyl-N-naphthyl-(l)-dithiocarbaminsäure-2-benzoxazolylester
Zusammensetzung
N-Methyl-1 -naphthyldithiocarbamin-
säure-2-benzöxazolylester 0,5 g
Talk 96,9 g
Pulverförmige amorphe Kieselsäure 2,5 g
Parfüm , 0,1 g
Parfüm , 0,1 g
iöööi" Herstellungsverfahren
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird - mit den übrigen Stoffen in einem Zwangsmischer intensiv
gemischt und die Mischung in einer Stiftmühle gemahlen.
C. Tinktur mit 0,5% N-Methyl-N-naphthyl-( 1 )-dithiocarbaminsäure-2-benzoxazoiylester
Zusammensetzung
N-Methyl-N-naphthyl-( 1 )-dithiocarbaminsäure-2-benzoxazoIyl-
ester 0,5 g
Äthanol 40,0 g
Isopropanol 39,3 g
Methylenchlorid 10,0 g
],2-Propylenglykol 10,0g
Parfüm 0,2 g
100,0 g'
In der Mischung von Äthanol, Isopropanol und Methvlenchlorid wird unter Rühren die Wirksubstanz
gelöst und anschließend das Propylenglykol sowie das Parfüm zugefügt.
D. Salbe mit 0,5% N-Methyl-N-naphthyl-(l)-dithiocarbaminsäure-2-benzoxazolylester
und 10%
Dimethylsulfoxid
Zusammensetzung
N-Methyl-N-naphthyl-(l )-dithiocarbaminsäure-2-benzoxazolyl-
ester 0,5 g
Dimethylsulfoxid 10,0 g
ölsäuredecylester 5,0 g
Emulgierender Grundstoff auf Basis von Cetylstearylalkohol mit Zusatz
von nichtionogenen PoIy-
glykoläthern 1,0 g
Nichtionogener Emulgator auf Basis eines niedrigäthoxylierten,
gesättigten Fettalkohols 3,0 g
Stearinsäure 2,0 g
Cetylstearylalkohol 2,0 g
Paraffinöl 3,0 g
Parfüm 0,1 g
Dest. Wasser 73,4 g
Herstellungsverfahren
ölsäuredecylester, emulgierende Stoffe, Stearinsäure,
Cetylstearylalkohol sowie Paraffinöl werden zusammengeschmolzen,
auf 700C erwärmt und unter Rühren in das auf dieselbe Temperatur gebrachte
Wasser eingetragen. Die Emulsion wird auf 40° C abgekühlt und Dimethylsulfoxid sowie Parfüm eingerührt.
Man reibt die feinpulverisierte Wirksubstanz mit einem Teil der Salbe an, gibt die Anreibung über
eine Walzenmühle und verteilt diese gleichmäßig in der restlichen Grundlage.
Claims (1)
1. N- Methyl - N - naphthyl - (1)- dithiocarbaminsäure-2-benzoxazolylester
der Formel I Die neue Verbindung wird erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß in an sich bekannter Weise
a) ein Salz des 2-Mcrcapto-benzoxazols der FormelH
Priority Applications (23)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681770402 DE1770402C3 (de) | 1968-05-13 | N-Methyl-N-naphthyl-(1)-dithiocaTbamtnsäwre-2-benzoxazoVytester, Arzneimittel und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| YU1063/69A YU33017B (en) | 1968-05-13 | 1969-04-30 | Postopek za pripravo 2-benzoksazolilestra metil-1-naftilditiokarbaminske kiseline |
| FI691334A FI48594C (fi) | 1968-05-13 | 1969-05-07 | Menetelmä fysiologisesti vaikuttavan metyyli-1-naftyyliditiokarbamiini happo-2-bentsoksatsolyyliesterin valmistamiseksi. |
| BG012190A BG15564A3 (bg) | 1968-05-13 | 1969-05-07 | Метод за получаване на 2-бензоксазолилов естер на метил-1-нафтилдитиокарбаминовата киселиеа |
| BG012189A BG15211A3 (bg) | 1968-05-13 | 1969-05-07 | Метод за получаване на 2-бензоксазолилов естер на метил-1-нафтилдитиокарбаминовата киселина |
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| NL6907248.A NL159097B (nl) | 1968-05-13 | 1969-05-12 | Werkwijze voor het bereiden van een benzoxazolylcarbamaat, werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met antimycotische werking dat een zodanige verbinding bevat, alsmede aldus gevormd farmaceutisch preparaat. |
| ES367145A ES367145A1 (es) | 1968-05-13 | 1969-05-12 | Procedimiento para la preparacion del 2-benzoxazolil ester de acido metil-1-naftilditiocarbamico. |
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Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1770402A1 DE1770402A1 (de) | 1971-10-14 |
| DE1770402B2 DE1770402B2 (de) | 1975-12-04 |
| DE1770402C3 true DE1770402C3 (de) | 1976-07-15 |
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