DE1545581A1 - Neue Penicillinaldehyde und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

patintakwXlti

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER 15Λ5581 DR.-ING. WOLFRAM BUNTE D — SOOO MUNCH»* IS. HAVDNSTRASSI S. PIRNRUP (OBII) SX 47 t«

Bristol-Myere Company

ρ 15 k5 58T. 9 München, 5· September I968

/^6

Neue Penicillinaldehyde und
Verfahren zu deren Herstellung.

Die Srfinduag besieht sieh auf neue antibakteriell® Mittel und ehesisohe Substanaen oovie insbesondere auf ^»substituierte Penioill*»ylÄld*byde und Penioillinaldehyd«.

Aldehyde der vorliegenden £rfindun$ sind bakterieXie Mittel ia ¥ivci gögenübes· gyaspositiven, Baktosien₉ und ei« eind fjleieiifalle wirkease Mittel »uj? ?es-^andußg fesi der oxydfttiver

Gegenstand ά·τ vorliegenden Erfindung ist ein Vorfahren tür Herstellung einer Seihe van Verbindungen der allgemeinen

ill \

_{0 β c} __ _H CH - C »- 0

909831/1610 ' BADOR1QM4L

Unterlagen (Art 7 §l Abs.2 Nr.! Satz3 d·*ÄirferanjMäijsa= *4,S, 196'

in dor K eine Aaiao-, Acylamino-, Sens^loxyoarhonylaaino-,' Phthalimid*

« * «der Xritylaminogruppe bedeutet· Ia diesen Verbindungen kann der -Cu-C

Anteil in einem tautomeren Gleichgewicht mit der Enolatmktur -C-C-OH

atehen·

Die bevor«ugte_f durch daa erfindungsgemäSe Verfahren hergestellt te Seihe von Verbindungen beaitst die Formel

_n B³ - C - HH - QH CH

S _—_ CU - C — O

f.®. dar B^ die Seitenkette irgendeines b»kann§?3 Ponicillina auüer dsnon bedeutet ₉ die eine durch Sas«t£w,ag sit Eanej-Hickel bei O^eC bia $0^eC veränderte Gruppe enthalten, vie durch einen einfachen Yereach bestioat «erden kann· Sa iat die Reihe» die al* 6-(rormaaido-eubetituierte)-poni« cillaaylaldehyde oder einfacher ale Penioillinaldehydc bezeichnet «erden kann.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen der Forael X_a ia der B

O R⁵ O

· CHC . HS —— ι V\ X - C · C . M3 ■ ■ ,

909831/1510

Bad

C-IfH

0 C-SH

(R-

as.

C-IiU

m O

• Ο

9 I M

a - ο - c -

oder

ff *

R-II-C- IH

let* *eb*i Έ

«in·

_v «in«

fluor. Chlor» £nm_t Jod, «la· Hydroxy« oder «in· nledtr· Alkanojl-

909831/iSiO

BAD ORIGINAL

oxygruppe elnochlieOlioh besonders dor «Aoetoxy- oder elnernledorcn Al«

5 6 ■ *

koxyßruppe, X Sauerstoff oder Sohwefol, R und H jeweils Waasorstoff,

ein« Phenyl-, Benzyl«, Phonäthyl«, odor niedere Alkylgruppo, R oino

θ 9

nieder« Alkylgruppe, H und ß jeweils eine aledor· Alkyl-, niedere Alkyl

, thio-, Bansylthio-, Cyolohexyl-, Gyolopentyl-, Cyclohoptyl-, Benzyl-, Phenäthyl-_# Fhonylpropyl-, Furyi-, Thlenyl«, Äaphthylgruppe oder rR , K «in« niedere Alkyleaino-, nieder« Dialkyl amino«, Cycloalkylaminijruppe Bit 3 « 7 Kohlenetoff atomen, «ine Allylamine«, Dlailylamlno-, Phenyl-(nieder«)«Aikyieralno«, ünrpholino-, niedere Alkylaorpholino«, niedere 2)1« elkylnorpholino-, ilorpholino-(niedere)-olkylaaino-_s Pyrrolidino«, niedore Alkyl-Pyrrolidino-, nieder« Dialkyl pyrrolidino·» Ujil-Hexaiaothyloaioiao-, Piperidino-, niedere Alkylpiperidino«, niedere Dialkylpiporidlno-, 1,2, 5,6-Tetrahydropyridino-, S-(nledere)-Alkylpiperasino-, Ü-Phenylpipcrasii« no«» fi«(niedere)«alkyl«(niedere)«alkylplperaalno«_v H-(aisdore)~aXkyl-di-(niedere)-nlkyl-plporaaiao-, FurfurylaBino-, Tetrahydrofurfurylamino-,

K«(niedere)»alkyl«N«furfurylemlno-₀ H-Alkyl-H-onilino- oder «ine niedere

1 2 5

AlkoxyanillnoffTuppe, 2 » Z und Z jeweils ein« nieder« Alkylgrupp« oder

/Ω α

πν ,E «In« nieder« Alkylgruppe, «In« nieder« Cycloalkyl«, Baphthyl«, Beneyl-, Phottäthylgrupp« oder^r'^A- C · bedeuten und «"R. «ta einwertiges Badikal der Formel .

daroteilt, in der B¹², B¹³ und B¹⁴ Jeweils wasserstoff, Chldr, Broa, Jod, eine Trtfluonuethyl-, Phenyl·, niedere Alkyl* Ader eine niedere Alkoxygruppe sein können» aber aur eine B-gruppe ein Phenylradikal darstellen kann·

Dor hierin verwendete Ausdruck "niedere Alkylgruppe" bedeutet sowohl gerade als auch verzweigte allphatlaohe Kohlenwasserstoffreste alt einen bis sehn Kohlenstaffatoaen «le !!ethyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopro pyl·, Butyl-, Iäobutyl-, t-Butyl-, Anyl-, Uexyl-, 2-ithylhexyl-, fleptyl-t Beoyl- eto· -gruppen· In, gleicher tfeiee bezieht sieh dann, wenn der Ausdruok "niedere¹* als Teil der Beschreibung einer anderen Gruppe, «le s«S· "niedere Alkoxygruppe", Tervendet «urde, dieser auf den Alkylanteil dieser Gruppe, «as deshalb «1· oben beschrieben, 1· Zusammenhang alt "niedere Alkylgruppe" steht·

Besonders bevorsugte Ausfiihruageformen der vorliegenden £rfindung stellen die beschränkten Reihen von Verbindungen der allgemeinen fortsei XX dar, in der B

1r—Tl

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C -

CU —
O.C.E⁷

oder

OE¹

7 2

bedeutet und B* ein· nieder« Alkylgruppe und £ tfaeserstoff oder Chlor ferner die einseinen Verbindungen der Formel II, in der R

CB.

0 .

- CH CH,

-

C
CH.

0 - CH

OCB_n

OCH,

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Cl

Il N-

ca.

OC₂H₅

O - CH

ei

Cl.

CH t

OC

bedeutet·

oder

Sie Verbindungen der -vorliegenden Erfindungen «erden erfindung In folgender Weise Jeweils nach ««ei Verfahren hergestelltι

909831/tSIO

BAD OR ....

-B-

A - Oxydation v^n Ponidllinalkoholen

Sie vorliegenden Penicillinaldehyde «erden durch Oxydation der entsprechenden Peniolllinalkohole durch Zufügen von etwa 2-5 Hol eines Carbodiimide (»,2. iieyolohexylcarboäiimid Eilsopropylcarbodiimld) | su einer Lösung von etwa einem UoI des Alkohole und 0,1 - 2,0 &>1 wasserfreier PhoBphore-iure in trockenem Dlncthyloulfoxyd erhalten. Ee kann auch Tetraaethylenaulfoxyd verwendet werden, und das SoIfoxyd kann alt ble zu neun Voluoen eines inerten LSsungomittels verdünnt werden· Die Reaktion eohroitot leicht bei fiauateaperatur fort· Sie Phosphoraäure wirkt als Katalysator und kann durch phosphoriga Süur«, CyaneeelgsiXure oder Pyridlnphoeph&t, Trifluoracetat, «hydrochlorid oder -sulfat ercetzt werden· Weitere Einselheiten werden Ja den Beispielen später beschrieben.

Verfahren ff - Kvdrn^eanlyae durch Kaney-Uipkol vftn Penicillinthlttsiurcn and »tMftoatern_f

Die Penloillinaldehyde der vorliegenden Erfindung werden vorsugswelse durch Uydrogenolyae einee Thiopenloillins (auch als Penicillinthiooiiure bereiohnet, s.S. vgl. V2-Patenteohrift 2 751 57θ) alt Raney-Viokel erhalten» wobei das 'Xhiopenicillin vorzugsweise in Form der freien

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Saure oder eines Salzes wie «ines Alkalimetall« odor Aminaallea vorliegt· Die Reaktion wird bei 0° - 50°C und vorzugsweise nahe bei 0 C durchgeführt. Us iat vorteilhaft, οin waoeerfrelee oder nahezu vassorfroies Lösungsmittel vie Tetrahydrofuran oder Aceton sonlo katalytisch· üengen einer schwachen wasserfreien Säure «le Kiooeßig su verwenden, da die Peniollllnaldehyde gegen Basen sehr empfindlich cind· l'iir den fall, daß dae ?hlopenioillln in des wasserfreien Löaungeaittel nicht vollständig löslioh int, iat «s vorteilhaft, genügend Wasser aur Baaktionsaieohung suau· aetsen, us da· ^hlopsnicillln su läsen· Di· Verhältnisse sind nicht wesentlich, aber natürlich Iat β» erwünscht, genügend Baney-Jfiekel su ver« \ wenden, ua bei der Keaktion sine hohe Ausbeute au eraieleni vorsug^wei- ·· wird daher eine Uenge an B&neyo&iakel (auf nasser Baals) verwendet, die mindesten» der dreifachen Menge des Ihiopeaioillins gleich 1st· ßas la Hand·! erhältlich· aktiviert« ftaney-Uickel iat dafάτ recht geeignet, wenn «a nach «iosingo et al· , 3 _% An^TyCh ₁ Oa.Soo_y 65. 101J (1945)· horgegeotellt wird· Sie Thiopcnicilline können, falls errinsoht, durch ihr· Ester wi· a.B. dl· Alkylthio- oder Aralkylthioester ersetat worden, vgl· *.B. J.^a.Chein.Soo. 2ät 3636-3637 (1953)» J.Ghoa.Sftc.(London) 3733-3739 (1953) und Chesi.Ber.,??. 530-534 (1959)·

1st ea vorteilhaft, aber keinesfalls di® Sydrogenölyaa in Gegenwart elsss ^MBi&deKittels^w für das er*

durobaufuhrea· Da.-ait ist ein S_eI⁹«disubstituiartee Äthylen 909831 /"1 $1 0

BADORiGiWAL

- ίο -

dianin oder eia 1_t3-diöubatituiertec-Prop-an-1,3-dianin geueint. Diese Substanzen kondensieren tsit dom «Uhrend der Hydrogenolyse gebildeten Al« dehyd unter Bildung dor entsprechenden Imidazoline bzw, Hexahydropyrimidine und echiitsen damit die Aldehydfunktion vor weiterer Eoduktion odor Boaktion· Dos Penicillinaldehyd kann leicht duroh Behandlung dieoer heterocyoliaoUon Derivate ait einer Säure «ie *.B. p-ToluoleulfonaUuromonohydrat la eineu geeigneten Lösungsmittel «ie Acetoa-Ather zurückerhalten «erden·

Beispiele für bevorsugte Diaaine zur Verwendung als Aldohyd-Bindeaittel sind in der US.Patentsohrift 2 739 9S1 beschrieben; besonders eind das &,U^f»Dibenisyläthylendiamin /A'.F.ilinor, D,A.Johnson und L.C. Cheney, J.Or>r.Ch<^».21. 528 (I95ß)/t 5»»-Uiphenyläthylendiaoin /ϊ/. T/anal ick und V, Lochel, Chem.Ber. ß6. I46J (1953)/· Ander· geeignet· Diamind sind H_tK'«I)inethyläthylendia9ia /A.J,13iroh_t J.Cymoroa Craig und X.^laytor, AuBtnllnn J, Cho«i. ,2,, 512 (1955)/ und a_tü«-bi3-(p-Methoxy-benayl)-1_t3-diaminopropan /J.U.fiillaan und J.L.Ueisenheiaer, J.Ked.Chen. &_t 682

Dao Produkt wird in einfaciier ioise voa Sanej-Hiekal duroh Filtrieren und τοα dea nicht uageeetstea Thiopenioillin-Auß^angssaterial aufgrund der Sataaehe abgetrennt, dafl nur letzteres ein· saure Gruppe ent* hält und so aus eines organischen LSuungsaittel «ie Äther i,u wässeriges Alkali, s.£« 5 i» üallCO- extrahiert «erden kann. ¥9 e» «reUnecht ist, kön-

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non die Penicillinaldehyde durch Umsätzen., oit 2,4-Dinitrophen,vlhydrazia oder RjK'-Dibenzyiathylendianin /vgl, J.Owr.Chenu Pt. 5?8 - 529 (1956) und UG-Patentxshrlftcn 2 717 893 «nd 2 767 168/ unter Bildung der Hydra« snne bzw, Imidazoline gereinigt »erden, die ihrerseits durch Usakristallisieron und anschließende Behandlung s.B. saure Hydrolyse oder Aldehydauotaucoh zur Gewinnung der gereinigten Ponioilllnaldehyde gereinigt werden

Si· Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen In vitro antibakterielle Aktivität· Se wurden bei der Bestimmung der minimalen Hosinungekftttzeiitration (JIHiC) in sog/ml la Etorzinfusioncbrühe (der 5 $ menschlichen Serum zugesetzt waren) für die Torbindungen 5-Phonyl-5-methyl-4-iuoxaanlylpenioillinaldehyd (SeÄ'miol 5)s Benzylpcnicillinaldehyi (Beispiel 2*i_% tfC-Phenoxyäthylpenicilliualafcßyeä ζΒ^^ηί,ΰΙ 3) aai methylpenlcillinaldehyd (B«ispiel i) folgende Ergebnisee erhaltene

Mine in

D. pneumonia·

3.aureu« Smith

Terbdg v«	Yerbdg.	Yerbdg»	Vorbdg·	Ainloillin
Bkt». ?	T.D8P.2	v.Bcp.^	Y^BsD1I
12,5	12,5	25	12,5	0,016
1.6	3·1	6·3		0,016
3ti	12,5	25	12,5	0,062

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BAD ORIGINAL

Trotz dieser niederen Äerte der .aatibnicteriellon Aktivität in

vitro »arde überraecUend gefunden, da^ dieoo Vorbindungen »irksamo «anti bakterielle Kittel in vivo darstellen, d.h. eine minimale Heildosia bei • JO ¹P üer unterouonten üäuae (^CDc_Q) gegenüber einer letal on überdoeis

S.aureua iJrnith Bio folgt aufweisen} Verbindung von CD_eA in ng/kg·

Beispiel 3 230

4 Beispiel 2 500 ^T

Beispiel 5 C₉Q

Seleplel 1 3»4

Ampicillin 0,6

/ Völliger Schutz (O Tote) bei 500 ng/lcg.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung elnd wertvolle lllttel eur Üeatlmaung von «Ikroorganleaenhaltigen oxydativan &nzyaen₉ s*B· von der Art, wie sie eua Oxydieren von Steroiden vorwendet werden. So sind Zellen der su untersuchenden Mikroorganieaon etwa 24 Stunden in einem geeigneten Uediua (a.ü» UersinfusionalS&ung alt Glucose, Hofemnlanedium) auf einer Sohittolvorrichtung (x.B· bei 2B° oder 37°C) ge«i.cU^on> Die Zellen von 10 al wurden duroh Zentrifugieren erhalten und su 2 ml einer Subatrutlösung bei jeweils versohltde&en pH-Berten wie 5 ub& 7 gegeben, s*B. sä einer Löeung von §00 tsog/al Phenex/aethylpenioillinaldehid in 20 ^

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Aceton - BO ^ 0,2 molaren Zitratpuffer von PH-Wert 5· ^ von Zollen und Substrat wurde dann iß die Schüttelvorrichtung¹ £ür kurzo Zeit (z.B. 4 Stunden) zurückgegeben. Ee wurden gleiche Mengen gcnonnen, verdünnt (z.3. zehn*« fünfzig- und einhundertfach) und durch eine typische Penioillinprobe untersucht, *»B. durch die 3ohGibennothodo auf einer ait B.BUbtilis besäton Agnrplattei die Aktivität in dieser Probe zeigt das Vorhandensein oxydativer Ensyme in den untersuchten Ulkrcorganieous an·

Herstellung dpa ftuagan^gan-torinlg t PcniotllinthionHuren

Das bei dem erfindungügeaäßen Verfahren verwendeten BAterieliett sind die Reihen von Verbindungen &«r ÜOroel

. ca __

QmQ ι H ! .. GH« COSH

mQ

in der B «ine Amno*_e Acylaaino-» 3ensyloxycarbonyla&ino«_e Phthalimide«· oder Trityleminogruppe bedeutet und besonder« die sogenannten Penicillin· thioeüurea oder Tfeiepenioillia* der Forisel

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BAD ORIGINAL

3 -

⁵ · C - WH - CH — CK

O -C — H Ca -C03U

In dor B dl« Seitenkette irgendeines bekannten Penicilline »it Ausnahme derjenigen darstellt, dl« eine durch. Uaoetaung Bit iianey-Kickel über O⁰C veränderte Gruppe aufweisen. Diese Verbindungen worden gewöhnlich in Form Ihrer SaIse» a.B, de* ü&trluas oder Kaliuas angewendet·

Verbindungen exiβtieren in tautoaeren Formen, d.h. die

-COSIi-Gruppe kann in der Thiolfom als -C - ÜH oder in der Ihionfora ale -C - OU vorliegen·

Diese Shiopenleillinc sind an sich bekannt und werden aus den Penioillinen nach anschließend beschriebenen Verfahren oder gee&a der

US-Patentschrift 2 75¹ 37& cerjeetellt· Im allgemeinen wird zur Hcratel« lung eines Xhiopenicilllns ein aktives AcylierungsderiTat des Auegaags* penicillins vie s.ü« ein Anhydrid oder «in geoischtcs Anhydrid (beispieleweifie das gemischte Anhydrid alt einea niederen Alkylester oinen Xthoxy· oder Isobutozycarbonsäur·) oder ein Säurechlorid hergestellt und ■it einer Quell· für Sulfhydrylgruppen, s.B. Sohwefelvassezatoff, Hatrluiaüydrosulfid oder Kaliuohydroaulfid uageeetzt»

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Herstellung des Knltuncalsco der 6«»Phennxyacetnmldoth1^penlcillon6>iurfi»

Eine 35,04 g (0,100 tdol) Penicillin V (Phenftxymethylpenicillin 14,02 al (!0 üol) trockenes Triäthylaain und 508 al reines, trockenes J)SiF (Dimethylformamid) enthaltende Lösung wurde gerührt und auf -3 C 11bgokühlt» Dann wurde Chlerataeieenc'Xureäthylester (9»5¹ »1» °,.1O üol) zugesetst und die entstandene LSeung 10 Uinuton fcei 0 C gerührt. Eo wurde eine Lösung von 22,0 g (0,2 *ol) Natriuinhydrooulfid (Hydrat) in 358 al reinem, trockenes MF durch KUhren während 10 Minuten bei 25 C unter eim Stlokctoffataosphar· herstellt« Diese trübe, gelbe Lösung wurde der I«öeung des' ge tatsch te Q Anhydride auf einaal augegeben und das Kühlbad ent·» fernt. iiaoh 10 Minuten Rühren tmrd« die Eeaktionaaischung in 3,0 1 &L0- «aater gegossen. Die Lösung vurt^ '^% ''»Sohwefälsüure auf einen p3»»ert von 2kO angesäuert und dreimal ait 4© ©ο-ϊε, ί.<;.*ϊ$ ksltea Ithor estrahieri Sie vereinigten Äth«rlöeungeu wurden aweiraal mit je 5°0 al Xiiauacsor gewaschen, «ehr kttrx über tf&triuiaoulf&t getrocknet und filtriert· Durch SSusats von 20,5 al einer Lösung mit 85 Gewichtsprozent Kaliua»2-äthylhex&xmt (KJIi) in trockene» n-Butanol (alt trockenem Äther auf 40 al verdünnt) wurde das Produkt ausgefällt, welches durch Filtrieren aufgenoa-

^₀ nen, alt trockenem Äther gewaschen und getrocknet wurde und eine Ausbeute ', _tx

to te-too. 52,7 g (81 ψ) erg*b. Das Produkt wurde durch Auflösen in einer 00

^ kleinen Meng« kalten Weeeer« (oa. 4O al) umkrietalliclort, wobei ca. 5OO _* el n-Butanol «ugeeetst wurdtn und duo azeotrop· Geaieoh Waeeer-Cutanol

^ 1« Takiuw bei 35⁰C entfernt wurde, bis die Lösung völlig trocken war.

Si· gereinigt· Auebeute betrug 28,2 g (?0 $>). _{r t}

BAD ORIGINAL

Berstellun/t von _6-AmlnQthlnponj.cillanflHure.

• *

Ee wurde eine Feraentationahrühe durch Fermentation von Esche* rlttchia ooli unter submeraen aeroben Bedingungen nach den Üblichen Vor* fahren hergestellt, die 52JO Penioillinataldaae-Kinheiten pro al enthielt.

Eine Lösung von 2,5 g Caleluranitrat-dihydrat in 6 ml wurde einem Liter dieeer FernentationsbrUhe eugeeetst· Nach dem Veroi* sehen wurde die Brühe filtriert und die filtrierte Subetana mit I50 al «aaoer gewasohen· Sann wurde diese in 200 ml Wasser suspendiert, dem 5 al Toluol zugegeben waren, und die Suspension wurde $ stunden gerührt. Mach den Hiihren wurde die Suspension filtriert und die aufgenommenen fasten Substanzen mit 100 al Wasser gewaschen. Sas FiItrat wurde alt 1 g Aktivkohle und mit 1,2 al einer "quaternären Aoanaluasalsmieehung Hr. I" gerührt. Sie "quaternäre Ammoniumselzaisohung Hr· I^M ist im 'Handel unter der Beaeichnung "Arqund 16-50" erhältlich und ist eine flüssige quaternär« Aemaniuaaal«mischung, die gewichtsaäßig etwa 45 i» Hexadeoyltrinethylaaaoniunohlerid, etwa 3 % Octadecyltriaathylaononiuachlorid, etwa 2 jC Oötaäecenjltrimethylaanoniunohlorid, etwa 35 $> loopropanol, etwa 14 I* Wasser und etwa 1 £ Natriumchlorid

flach gründlichen Miochen wurden all· festen Substanzen &us der Mischung durch Filtrieren entfernt, uad es wurden 280 el einer in veeent-

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\ ■ - 17 -

lioucn reinen wässrigen Lö&ung von Penicillines!daee erhalten» die 1950 Ponicillinaoidaat-iinheiten pro al aufwies und etwa 10 $> der ursprünglich in der Brühe vorhandenen Penicillinaaidase enthielt·

Benzylthiopenioillin (8 g) wurde nach dea in der US-Patentschrift 2 751 378 beschriebenen Verfahren hergestellt und zu 4O.O 'al einer Penioillinaisidaeelueuag gegeben, die nach der oben beschriebenen Methode hergestellt wurde· lie Suspension wurde bei J5°C 4 Stunden auf elnea pH-Wert von 8?0 gehalten« währenddessen das Enaya die enzyaatische Hydrolyse dee Benzylthiopenioillina au Wege bringt· Das Senzylthiopenioillin sowie Fhenylacetat (während der Hydrolyse erzeugt) werden bei elnea pH-2ert τοη 2 und bei 5°C alt uetuyliaobutylketon entfernt· Saoh der Extraktion wird ein l'eil der nUeslgkieit (2^0 ml) «uf einen pH.'«ert τοη 7 taittols Natriaahydroxyd eingestellt und la Vakuua auf 20 ml eingeengt« Sas Konzentrat wurde alt Chlarwaeserstoff&üure (έη) auf einsn pH-Uert von 4 eingestellt« auf 5⁰C abgekühlt und 20 Stunden bei 5°C atehan gelassen» wobei Kristal-11 sation erfolgt«. Me Kristall· wurden filtriert» alt Waaser (10 al) und dann ait trockenes Aoeton gewaschen· Di· 6-Aminothiopenicillanaäure wurde surüokgewona«n| das Gawicht betrug ö»29 ff» und öle Anwesenheit der

0
• C - LU-Gruppe und des 6-L&ota&rlngs ward· durch die Infrarotanalyse be·

atütigt,

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f— - ■ * BAD ORIGJNAL

Herstellung dqr AuB/rnngamntcrlnliant PenlcllHnthlwest.er^ *

In der vorliegenden Erfindung vlrd aucb auf die Thioester der obigen Thioaäuren besag genaaoen· Diese Thioester können in einfacher Weise durch Ersetzen eine» Äercaptana vie ζ·Β· Äthylmoreaptan, Benzyl·» ■•roaptan für daa öatriuahydroeulfid hergestellt «erden, das in den obigen Fällen sur Herstellung der Thioaäuren verwendet wurde.

Zwei Beispiel· für die fieratalXung derartiger Tbioeoter aind folgendes

Herstellung dea JBenzvlthioleater« der; C-Phthalinldopcntci^lnnsiure,.

Zu oinea Brei von 33,63 g (0,1 Mol) oVPhthaliaidopenlclllansiiu re in 700 al CU₂Cl₂ wurden 21 al Sriäthylssin (SSa) gegeben und die entstandene Lösung unter veralndertea Druck bei 25 C sur trockne eingedaapft. Daa erhaltene Öl wurde erneut is 400 al CS₂Cl₂ aufgelöst, gerührt und bei -10°C gekühlt, während 10,7 g (0,1 Jfel) Chioraaeieensäureäthyleater tropfenweise sugeaetzt wurden· 15 Minuten nach Beendigung des Zuaatzes wurden 12,1 g (0,1 Mol) Benaylaereaptan auf einaal zugesetzt, und daa Rühren wurde unter £ntfernung dea £iabodes 1 V2 Stunden fortgesetzt· Die entstandene Lösung wurde dann Bit. 5 fi SaHCO, (3 χ 100 al) g und anschließend alt Wasser (3 x 200 el) gewaacben und kurz über waaaerfreiea ²¹^₂ ⁹⁰I Ä·*^⁰⁰¹"·*· ^I* filtriert· Lösung wurde bei 25⁰C (liaaaer-

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pumpe) sur Trockne-eingedaapft und der Büokstand la 100 mi trockenem lther gelöat, aerrieben und gekühlt. £β wurden 20 g des kristall inen £enxylthlolii£t$ra der 6-Phthalialdopeniclllansilure alt einem Schaelzpunkt von 150 bis 1.5'ί Ο aufgenomaen.

Analyse» . .

Berechnet fürt C 61,2 fr α 4,45 ^; H 6,20 yij S 14,15 &, Gefunden· G 61,1 *» H 4_t47 ?C| H 6,26 £} 3 13,70 ^. Herstellung den Xthrlthinesters der S-

Verfahren und die Bedingungen waren dl· gleichen wie bei der üeratellung des BenzyltMoleαtere. £s wurde Äthylaeroaptaa (6,6 g| 0,1 Ltol) verwendet, und da· ΡτίκΙ'ώ, " " ^lieitrte eux Ather-Skellyaolv* B und ergab 17 g| Scluielepunkt 11J - 11^>* AnaXyoot

Berechnet fürs C 55,4 ft B 4,65 & S 16,4 £· C 56,5 ft H 4,68 & S

Si· folgenden Beispiele dienen sur £rlauterung d«r Krfindung und schränken dies· nioht ein. All· Temperaturen sind in Ceisius-Qrttden angegeben·

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BAD ORiGINAU

Beispiel 1

CHH-Ca cn

O — C _ H __— CH - C — 0

Handelsiiblioher, pyrophorar

aktiver R&ney-Hlckel-Katalysator, 125 β Haßgewicht, wurde dreimal mit je 275 »1 absoluten Äthanol und dann alt viermal je 275 »1 Tetrahydrofuran (THi) gewaschen. Sas nickel wurde dann in 500 ml IHF suspendiert, ait 10,5 »1 (O»175 ^M°l) Eisessig veraetst lind die Mischung gerührt und auf 4° abgekühlt. Eine Lösung von 20,22 g (0,0500 Hol) des Kaliuosalzee der Penicillin·T-*thiolsäure wurde durch Suspendieren der fecten Substanz in 200 al TH? und Zusatz von 15 al Waeeer hergestellt· Diese Lösung wurde der Mickel-Suipenoion zugegeben und die Mischung 30 Minuten bei 2 gerührt. Der Katalysator wurde mittel· filtrieren durch Piatoaeenerde entfernt, die dann fünfmal alt je 150 Bl ?&? gewaschen wurde* Aue den vereinigten, rötlichen FiItraten wurde das Löeuagomittel bei 3? ia ^v»- kuua entfernt· Der Kückstand wurde alt 1700-ml Äther aufgenommen und dann dreiaal alt je 250 al einer 5 $igen ÄaHCO_-LöEung extrahiert, um das unveränderte Auegangsmaterial so entfernen| die wässerigen Extrakte wurden

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verworfen. Die Xthorphaee wurde dann dreiaal mit je 172 °* #»·«βΓ ««- wnuchen, über Hntriumsulfat getrocknet, mit Holzkohle entfärbt und durch Diatoraeenerde filtriert· Sie völlige Entfernung des L3eungaaittels\yon

FiItrat duroh Destillation ergab da* Produkt, 6-PhenoxyecetaBidepentpiiianal öle steife klebrige Haeee (5»7 g)· Siece wurde in eine weiß·, feste Subetan» duroh »weinaligee Auflüeen in etwa 15 al Metbyleaohlorid uagivandeltf da· dann ia 800 al n-Pentaa «ua? Auefälluns τοη 4#0 € ^d·· •1· weifle, feste Subitani gegoeses «urde· ^!

W /Λ 0-CH₉C-HH - JpH — CH

O —C

-O-CH^-C-HH · CH

t i

O —C

CH-cosH· Va

♦ Υ2

CH

CH - CH

2 CH —
90^831/1510

bad/oirIgjmai.

Q. 0.CU₂C-M . η _ α: - O^ _CHj

0 - C — K — CH - C — 0

25 β handelsüblicher, aktiver

Banej-ffiekel-Katalysator ^r* 28 wurde dreinal ait 55 al absolute« Äthanol und dann vieraal alt je 55 al Tetrahydrofuran (£H#) gewaschen· £aa Vasohen wird wesentlich beschleunigt, wenn ein Staboagnet verwendet wird, ua das Wiokel auf den Boden dea fieehere nach jodeta Waschen su sieben· Da» Kiokel wurde dann in 100 al TH? suspendiert und alt 2.1 al (0_r0J5 Uol £isessie sowie 1_B2 * (0,0050 Hol) ii,S'-i)iben5yläthyl«ndiaaia (Di3£D) versetzt* vorauf die Suspension gerührt und auf 5 abgekühlt wurde· Ein· gekühlte (5°) Lueung von 4»ö6 g (ö_t0100 WoI) des SjQ^S-Salses des Phenoxynethylpenioillins in 40 al SH/ wurde sugeaetst und die Mlsohung j/4 Stunden bei 2° gerührt· Si· Ausbeute und die Qualität des Produkte können möglicherweise wesentlich duroh Verringerung dieser !Reaktionszeit auf etwa 15 Minuten verbessert werden· Sie Mischung wurde über Diatoaeenerde filtriert und der Katalysator vieraal alt je JO al TEP gewaschen. Uao i'ü? wurde bei 33 ia Tskuua entfernt und der dunkle Büoketand In 300 al Äther gelOst« Sine beträchtlich· Meng· der Mass· löste »ich nicht. Bei Zusatz von 50 al Wasser löste sich ein Teil derselben auf. Bei einigen .Durchlaufen schied sich an dieser Stell« eine rosafarben· fest· Subotana ab und

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wurde abfiltriert. Sie wäeoerige Schicht· wurdo abgetrennt und die Itherlöaung anochlieBend scwoinal mit jo 30 ml 5 #igor Esaigeäure, 5° al ¹⁰QS* •or, droiaal je 30 ml 5 #iger Natriumbioarbcmatlöaung und dreiaal alt 4« 30 Bl Wasaor extrahiert. Die Ätherlöoung wurde kura über natriumsulfat getrocknet, alt entfärbender Kohle behandelt und Über Diatomeenerde filtriert, woboi ©in nahezu farblose« FiItrat erhalten wurde. Sas L5aunga> mittel wurde bei 33° eingedampft, der BUokatand alt aweioal je 100 al ' Chlorofora zur Entfernung der Feuchtigkeit abgedampft und dann gründlich bei 0,5 am über wasserfreiem Phosphorpentoxyd ffetrooknet. SI« Ausbaute an der ft_fi!'-21benzylinldasolidJj&verbindung als Zwiochenprodukt betrug 2,23 g in Fora einer hartem Masse· . ■

Analyoe»

Berechnet Tür» C₀H _gM OS« CCS₁ISiHo₉IO. Gefunden« C 6?,90| H 6,20·

(Ein ihnliohee Verfahren ergab da« 3,H»-Diphenylioide«olidinjl- ( analoge, das ala kristalline, feste Subatan* ait ein©» Schaelspunkt Ton 174 · 176° unter leichter Zersetsung erhalten vurdo)·

Mm Infrarotspektrem der beiden Xaldazolidlne «area, sehr Rimliob.

Sine Lösung von 2,23 ff (4*00 MilUaol) des obigen if.B'-Dibensyliaidasolidins in 15 el trockene« Aceton und 45 ml Ither .wurde auf «in*

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BAD ORIGINAL

mal ait einer Lösung von 1,67 β (θ,60 itfllinol) p-Toluolculioaeäure-aonohydrat la 7»5 al Aceton and 22,5 el Ither behandelt. Sofort bildete sich ein aohvorer Niederschlag. Die Suspension wurde 15 Minuten bei 25 gerührt und dann filtriert. Der Zusata von oincra Milliliter der gleichen ÜLOluoleulfonoäurelösung sun FiItrat ergab keinen «eiteren Niederschlag, und so wurde da» FiItrat zveiiaal mit je 2J> ml fcaooer (dor erste Extrakt «ar et ark, der aseito treaigor stark eauor), oinaal nit 20 ml 2 tigern Hatriuebicarbonat und erneut alt 20 al W&eeer extrahiert· Di· Ätherlösung wurde über tfatriuaaulfet getrocknet, alt entfärbender Kohle behandelt und über Siatooeenerde filtriert« Die Entfernung des Lösungsraittela und das gründliehe Trocknen im Vakuum ergab 1,10 g des Produktes, 6-PhanoxyacetateidopenielXlanal als sehr harte, meist glasige Üaeee. Das Xnfrarotspektroa (in Uethylenohlorid) steigt« schwach*ο Ou (3500)· ^u& (55?ö) intensives ß-Laotam (1730), mittleres -CHO (173Ο), intensive» Amid (I690) und 1510), Phenyl (1595, 1590 und I490) sovi« Phenyl-O-C (12JO). 33as magnetische äernresonaaxspektrua (in CEGl.) seigte all· der «rwarteten schar· fen. £esonanslinien»

Beinpjel ^

C-SH-CH — CH ?C

ο —c _ ν _ ca - c — ο

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100 g naosoe, handeloübliches Kaney-Nickel Ur. 20 wurden dreimal alt J· 100 ml absolutes Äthanol, dreimal alt Je 100 al Aceton und schließlich ein viertes Mal mit 100 al Aceton gewaschen, worauf der Brei auf 0 bie 5°C abgekühlt und gerührt wurdet während 7 g NfN'-Diphenyläthyleadianin, 2,4 »1 Etsoüsig und eine L3aung von 10 g frisch hergestellte* iriäthylararaonium-6-( S-aethyl-J-phenyliaoxazol^-carboxamido)-thiopenioillaiiat in 50 ml Aceton in dieser Reihenfolge sugeeetat wurden· Sie·· wurden in einer solchen Geschwindigkeit sugeeetatf daß 5 C nicht über»tlegen wurden« Der Brei wurde ein« ^l/2 Stund· gerührt und dann filtriert» und dor Baney· Kiokel-Schlaaa wurde viermal mit Je JO al Aceton gewaschen· Sie vereinigten Filtrat· wurden bei 2J° unter veralndertea Druck sur Srookne eingedaapft und daa entstandene Ul in 500 al trooktnea Itber gelöst» filtriert und der Äther dr*iaal ait je 100 al 5 &ger ^Bz?<>j» dreiaal 100 al H₂O, dreiaal 100 al 5 &gea HsUCO, und dreiaal 100 al Wasser gewaschen· Di· itherlöaung· wurde dann kurz Über NaJiO. getrocknet, filtriert und ait ei» ner Konzentrierten LBsun& von p-Toluolaulfoneäure in Aceton behandelt, bi die Lösung stark sauer gegenüber feuohtea pH-Papier nach $ Minuten liuhrea war· Das kristallin· Aainsalz wurde dann abfiltriert und das Xtherfiltrai dreiaal ait je 100 al Wasser, dreiaal 100 al $ tigern BaBCO. und dreiaal 100 al fässer gewasohen· £1· Xtherlösuag wurde Über ²^₂SO. kur» getrookn« filtriert und unter hohe» Takuua bis sur Trockne abgestreift, bis das

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BAD ORIGINAL-

dufct, 6·(>P^4βnyl-5-moth7liooxft8ίϊl-4-βΛr>oxftraido)·pβnicillQnnl, alo
•cimumige, ίο α to Subattm» erhalten wurde, die nach Auokratson aus des
Kolbon 2,5 3

AnilYgot

Beroofanet ίύτ C
Oafundon

C 59,25 f'l ». 4t96 ^l S 10,9 C 59,70 U VL 5,61 ^i H 9,84

Belsniftl L

— CE₂S · κι - ca

0*0

CH,

¹ ^

CQ · G^- O

Ppnletlltn G-Aldehvd

Zu einer vorgokühltea, fforüarten Suspeneioa von 13,08 c (0,0} Mol) Peni oillin-Ctriatbylaaa^niuasal» in 200 cd Dimethylforoaaid (DMF) wurden
5,24 g (0,03 ^ol) Chlöraaeieeneäureäthyleeter tropfenweise innerhalb vo 20 Minuten augeöotat. Sie entstanden« nahezu klaro lüsixag wurdo daan au •Inpud Bit 3 g tfaSK in 50 al SU? behandelt, das zuvor durch Zorreibon i. eine» ϋοτ»·ν golöot, gerührt und in einem Eisb'ad gekühlt worden ist, bi

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eine floc'.ci-a Lütiung erhalten wurde. I»i« entstandene dunkelgrüne fceaktiansaiachung wurde eine 1/2 Stunde unter Veglaaaea des liisbadee gerührt und in eine Uisohun& voa 500 ml Benzol» 1 1 geatoßenea üis in 'nasser und

30 al 40 /cigor H PO₄ gegossen. Dor Bensolextrakt wurde dreimal alt kaltes 5 4

Vfaas.or gewnechen und teilweise durch Filter über natriumsulfat getrocknot, Das Sensol wurde dann, unter vor minder too Druck auf einem Jüindampfer abgedampft und naoh naheau vollständiger Entfernung dea Bensole (unter Vermeidung von Lrhitzen) das entstandene UX ia 50 otl trockenem Aceton gelöst und unmittelbar tropfenweise einer zuvor hergestellten gerührten Suspension von 100 g handeleiibliohen lianey-Nickel Hr· 28 (zuvor dreitaal nit atcoluteii Äthanol und vieraal alt je 200 al trockenem Aceton gewaschen), al Aceton» 10,5 S K»3*~Biph@&yläihy:Leiiäia3dn und 3_ä6 al Eiseseis

2 C su^egeben. Der Zusatz «rforderte 5 Minuten, und die Temperatur stieg auf 4 0. Hach auuütsliohem halbatünäiges Hü&ren wurde das Haney-Hickel durch Di&toaeenerde abfiltriert und der Kanej-Siokel-Schlama viermal alt je 100 öl Aceton gewaschen· Sie vereinigten Filtrate wurden auf *iea Eiadaaipfer zu einen öl eingeengt und in einem Li tor Äther gelb at | eis Hiedcr· achlag wurde nun abfiltriort und die Ätnerlösung dreimal mit 5 '^iger ILPQ (100 al), dreimal mit tfaaaer (IOO ml) dreiaal Bit 5 #igem HailCO- (100 ta) und erneut dreiaal ait Waeaer extrahiert· Di· Atherlösung rnurde kurz über Ka₂SO. getrocknet, filtriert und unter veroindertea Druck xu einem Öl ein-. Uta UX wurde dann in 100 al Aceton gelöot und mit SOO al Äther

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BAD 0RK3INAL

- 2Θ -

voroetat. !leser Lösung wurden Cg p-Toiuolsulfonsäure-trihydrat la 50 αϊ Aceton sugefiigt und der entstandene Brei 10 Minuten gerührt und filtriert das Piltrat wurde dreimal alt je 200 ml tfasaer gewaschen. Si· Ätherlboung wurde kurz über KaJiO, getrocknet» filtriert, ble sur Trockne abgestreift

2 4

und in JOO ml CH.Cl. gelöst und erneut abgestreift und anschließend bei hohen Yakuua (0_v1 aa Ug) abgepumpt. Dae entstandene Produkt, Penicillin C Aldehyd« wurde auf diese Weise als schaumige, feste Subatan* erhalten, dl« herausgekratst, Über P₂^s ^^m Vakuua getrocknet wurde und 5,6 g trog.

fahl wej.se« Verfahrent Sat gleich· »ie oben» außer daß da* Saliuasals der Penicillin O-thiolsäure Verwendet wurde} Auebeute 1 g. Ann3,yeei

Berechnet tür C_i6H₁₈»₂0,Si C £0_f5 f>\ H 5J0 & B 8,79 $. ■ OefuQden» C $9,8 i\ H 6,16 1°\ 21 8,03 $.

Verfahren ι iao gleiche wie oben, daßer daß ff,If '-Di

phenyldibenayl&thylendianin anstelle von Η,Κ'-Diphanyläthjrlendiftmin und verdünnte (2 #) Essigsäure anstelle von ^*¹*⁰! bei» sauren Waschen verwendet wurde. Ale Lößungtfalttel für die Ktaktion wurde !tetrahydrofuran und außerdem das BB2D„Sal* des Tiolpenicillino 0 verwendet» Sie Ausbeute betrug 27 g (60 f>) des rohen DibenzylimidAsolidina, und das Aldehyd wurde '

«1« auvor alt p-Tnluolsulfonsäur« in Freiheit gesetzt· »ach den Infrarot· epektrum war das Aldehyd das gleiche wie in den vorhergehenden Durchlaufen Si«-Ausbeute la diesem Versuch betrug annähernd §0 £, was «in· Verbesseg*genüb*r den obigen Methoden b«deutttt·

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.0 · CH · 0 · KH · CB — CB

¹ It

0 —C — M ι . CH-C-O

ffi -

olllinaldehvd), 50 g nasses Eaney-Niokei wurden drelaal mit je 100 al afcaolutea Äthanol und draiaal «It je 100 al trockene» ice ton und schließlich mit weiteren 100 ml trockenem Aceton uewasobon und bei» Abkühle» mit O⁰O alt 4,24 g (0,02 üox} »,KUfilpbenyläthyleadlaaln und 2,4 al U*- ea*lg veraetit. Siesta gekühlten und gerührten ürei lurdea »uf einual •ine gekühlte, teilweise LSsunf von 9,4 S (0,02 UoI) dta Xaliuasalsee der -Pheaoxypropiotxamldo-thlopenlolllans^ure in 100 al Aceton eovie 2,4 «1

Eiaeasif «ugtaetst· Si« Temperatur stieg· auf 6⁰C and naoh JO Hinuten Bohren bei 0° wurde das Boney»ffiokel durch filtrieren entfernt und tier« aal alt je 50 al Aceton gewaaoben· Sie vereinigten filtrate wurden unter veraindertea Druck bei 2O⁰C sur Trockne eingedaapft und ergaben das erwartete laidasol ala purpurfarbenes Öl, das ait 50OaI trocken«» Äther behandelt und filtriert wurde« Da« ÄtherfiUrat wurde dreimal alt je 100 ml Wasser, dreiaal alt je 100 al einer 2 ^igon SaHCO.-LöaUAg und dreioal mit Igasaer gewaseben und über ^a₂ ²⁰A getrocknet· Bea trockenen Ätherfiltrat wurde dann eine Lösung von p-Toluolsulfone äure (5 g in JO al Aceton) sugesetst, bis die Lösung gegenüber nassem pH-Papier sauer war· Sas feste

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BAD 0RK3/NAL

.JO-

p·toluolaulfoneau?· .Sal» des J^M'-Dipheajlathylendiaaias, daa auafiel, «urde durch nitrieren entfernt und daa S¹Iltrat «1« zuvor «lederholt alt Saar· behandelt, bla aioa kein« featen Suba'tansea bei 2uoat« von Siure »ehr bilden und die Itberlöaung noon aauer gegenüber naaaea Filterpapier naea 10 Minuten stehen *ar· Sie daa Produkt,PiieaoxyJfthylpealcillinaldebyd» enthaltende 1*9 «ung wurde dann mit 2 £igea HaäCO. und Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert· und da» Lösungsmittel «urd· duroh ,"eitillieren bla sur Trookne unter hohe» Vakuum entfernt und ergab daa Produkt ale ei· nt sehaualgtt anorpbe feate Subatanx sit eines Oevlcht von 2,9 g und eine» lairarotAbsöyptiontapektrum, daa alt de» oben angegebenen Struktur über» einatlnate*

Berechnet für ^C ₁₇ ^H _2O ^S ₂°₄ ^S* ^c 58,6 i\ E 5,80 ^ch I 8,06. Gefunden* C 58,9 & H 6,15 £j X 7»52.

Bei«Diel €

O - C « IS · CH — Ci

O - C — H , CH · C — 0

Za 4$ g vorher alt Aceton gewaoohenea Eaney-Sit k?X» i¹^» in 100 al

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- 51 -

Aceton alt 3,7 £ (0,0174 Hol) N,5«-Diphenyläthyl^ndiarain und 2,1 al Eisessig suspendiert war, wurden ? g (0,0174 «öl) Benayloxypenioillinthiol (Kaliums&lt), gelöst in 25 el Aceton und 5 al fciseesig, gegeben· Sie üi· •Chung wurde 1/2 Stunde in eines Elebad gerührt und dann filtriert· Sae FiItrat wurde unter verminderten Druck bei 5° *^u einen öl eingedanpft und der Rückstand Kit 100 nl Xther aufgeechlfiomt· Der ither wurde sweiaal mit verdünnter Satriuabiearbonatlöeung und aiehrere Male mit Vasoer ge· waschen· Der Xtaer wurde Über vateerfreie* Kagneelusaulfat getrocknet* Das Trookenaittel wurde abgetrennt und die Itherlueung nit einer XiSaung ▼on p-Toluolsulfoneaure in Aoeton behandelt» bis keine Trübung mehr -vor· banden war« Sa« H,3«•Diphenylathylendiaaia-toluoloulfonat wurde aufgenommen und das FiItrat alt Watter gewaeohea und über waeaerfreioa MgSO. getrocknet· Sa* Löauagaaittel wurde unter ireraindertea Druck verdampft, und ei wurden 1,5 g oeutralet Benayloxypenloillinaldenyd erhalten·

Beispiel 1

.OH,

CH. C —

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25 ff (Naflgewioht) Kanoy-lilokel ^r. 28 wurden dreimal alt je 55 al 1^0 'Age» Äthanol und anschließend viermal alt je 55 °1 Tetrahydro» furan (THF) gebrauchen. Sas Nickel trurde denn in 100 al THF suspendiert, auf »4° abgekühlt und alt 2,1 al Eisessig versetzt. Sas Kaliuntal» dor 6-(5*Methyl-5-o-ohlorphenylisoxatol«'4*carboxaialdo)-thiopenlolilan8äure (4»5 g) wurde vollständig in 40 al TlIF gelöst und dem Kaney-Hickel tugegeben· Sie Beaktionoralechung wurde 15 Minuten unter 0 gerührt. Sann wurde das Kaney«Kiekel durch Diatomeenerde filtriert und fünfmal alt je 60 o3 THF gewacohen. Sas Flltrat wurde zur Trockne eingedampft· Sas entstandene öl wurde teilweise in 550 al Äther aufgelöst· Der Äther wurde nun dreinal alt je 60 al 5 tigern HaHCO- und dreimal alt 40 tsH Wasser extrahiert. Sie Xtherechicht wurde dann von der Kasse abgetrennt und Über Magnesiumsulfat und Holekohl· getrocknet· Nach dem Filtrieren wurde der Äther aur Trockne eingedampft» Sas entstandene öl kann durch Auflösen in üethylouohlorid oder Äther und Ausfällen «it n-Peatan verfestigt werden. Sas Produkt, 6-(5-M«thyl-5-o-chlorphenyliaoMi2Ol-4-carboxamido)-pfciiicillanal odei (S-aethyl-J-o-chlorphenyl-A-isoxaaolylponicillinaldehyd) fiel als ataorphe feste Subotana aus) Si· Ausbeut· betrug I50 ag; 3owohl da» Infrarot- als auch da« magnetisch· Kernresonanispektrua xeigtsn all· erwarteten Absorptionen· >

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Bein»lel β

O - 0Η_Λ - G - SH · CiI

O - C — V μ, CH-C-O

Eine Suapoa&ion vna

aktive» I?aney«Siok#>l Nr. 2β (gewaaohen durch drelaaligea dekantieren alt j· 105 «1 abaolutea Äthanol und dann vicraal mit ja 105 >& ^¥iE?) ^{iia 1fi0} >& Tetrahjdrflfuran (THP), dl« 3,20 si Ei·ensi*, 5,00 g (0»0*i5

Diph*inylilthyl«n4iBain βO^it 15_t0 al Waeaer enthielt» rard* auf O⁹C &%<·

gekühlt» Sleaer krSftig gerübrtea Löaunff wurde eine Lösung you 6,35 β (0,0157 X9l) ^PhenoxyacetamldopealolllaatelaÄura als Ealiuafal« in 60 al TH? gegeben, da· 6,25 al Waaaer enthielt· Sa wurde ein Aufaohätmea be· ■erkt» das nach etwa 1 Minute Teracfawaad· Sie Mischung wujede IS Ifinnten bei 6 · 0°G gerührt· Der Katalysator wurde nun über Dlatcaaeeerde abfil· triert «ad daa tfi«kel auf den niter füafaal ait j» 50 al ΉΖ7 gewaschen. Paa LSaangseittel wurde i» Takiraa entfernt, το» hellgelben Tiltrat und der RBefestand alt awelaal alt je 109 al trockenem Xthyl&eetftt bei 33 ^c aur Sntfernuag roa reuehtlgkeltaapuren deatilllert« £s wurde» 5OO al »asaerfreier Ither sugeaetat und di· trübe XSaung eine h'2 Stund· unter SSok*

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BAD

fluO erhitat, Während dieser 2oit bildete sieh eis woiSer,>krlutalliner niederschlag« flach Beendigung des Rückflusses wurde die waroe Lösung filtriert und die festes Stoffe sowie das Filtrat getrennt aufgearbeitet»

Die festes Substanzen wurden kurs mit 100 al Äthylacetat sum Siedes erhitat, und die hieße Mischung wurde filtriert. Baia gründliches Abkühlen ergab das 711 trat 2,70 ff weiße XrI ο teile, School x punkt 174 175°C· Tos dieses Seil des Produktes wurde das Filtrat dann ia Vakuum voa lösungsmittel befreit und der Rückstand ait 1$ al trockenem Ither behandelt 1 wobei eine weitere Menge des Produkte·, näalioh 1,42 g als hoehkrist&lline mber leicht gelbbrause feste Substsss ait eiaea Schmelzpunkt VOS 167 - 170^OC erhalten wurde«

Das ?iltrat wurde ait 20 al 10 ^iger Phosphorsäure extrahiert« die eise Kristallisation von !,S'-Diphoaylättsjlendiaaiiaphoephat hervor· rief« Dieses wurde abfiltriert, die wässerige Phase abgetrennt und die itherlSsung ersout ait 20 al 10 >>iger Phosphorsäure extrahiert und dreiaal ait 4· 100 al Wasser gewaschen« Dass wurde diese &\λτ uatriuaaulfat getrocknet, nitriert, eisgedaapft und ait Ithylacetat erneut eingedasipfl 2)er Zusats voa 10 al troekesea ither zu des geringes fiückstand verursaohl \ eise Kristallisation voa 0,25 g *·» Produktes ait eine» Schmelzpunkt von 1(64-

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Sie Geeaiatauabeute an der Kjü'
alo Zwischenprodukt betrug 4,57 g (52,5 #)·

Eine Lösung von 10,5 g dieser Zwiaehenverbindung (0,18? üol) wurde in 98,5 »1 trockenen Aceton, 98,5 al Methylonehlorid und 298 ml wasserfreien Äther hergestellt. Dieser LSeung wurde eine Lösung von 7» 11 g (O#374 ^ol) p-Toluolaulfonsäure-monohydrat in einer Mischung von 5° ml Uethylenohlorid, 50 »1 trockenes Aceton, I50 al wasaerfrelern Äther und 1,5 ml Wasser sugesetat. £3 bildete eich sofort ein schwerer Hiederschlag, und der Brei wurde eine */2 Stunde bei 25° aechanisch gerührt« £r wurde dann nit 1,1 1 Ither verdünnt und über Diatomoenerde filtriert· £as klare FiItrat wurde aweioal Bit je 100 al tf&aeer extrahiert. Über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 53 ^c eingedampft· Ώα wurden $0 al trockener Äther augegeben und die Lösung dann in Sie mindestens 1$ Minuten gekühlt. Dam Produkt kristallisierte Aue, und die Filtration ergab 2,08 g weiße Hadeln alt einea Schneispunkt von 106 - 108⁰C. Das FiItrat wurde dann unter Zusatz von 1,5 el H_0 bei 20⁰C während 24 Stunden eingedampft· Die Kristalle wurden filtriert, und die Ausbeute betrug an weißen Nadeln mit einen Schmelzpunkt von 105 · 104 C 3,90 g. Si· Gesamtauebeute war 5.98 ff (9,4,5 &.

Infrarot-Absorptioneepektrua war recht scharf und seigte bei 3380 oia"¹, fi»Laotaa bei 173O₉ Aldehyd bei 174O₉ AaId bei I67O und

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- 56 -

1525 ca · All« beobachteten Banden waren von gleicher Intensität. Das Aldehyd kann durch Auflösen von soviel vie mSglich der Substana in Äthyl aoatat (3 Teile pro 100 al) und Abdaapfen deα Lösungsmittele bei 53 ^c uiiikrietallieiert werden· tfaaeer (einige al) und gewöhnlicher Äther (1 pro 100 ml) werden zugesetzt und die entstandene Lösung 24 Stunden bei

. 20 C ctohengelaoeen· 23&a Produkt Jcriatalliert langaaia« Analvaet

Boreohnet für ⁰^eVV⁵·" ^^{2 H}2°* ^C

Oefundent G 55,40} H 5,63} N θ,Οβ} S 9,12.

'■55.251 5.72.

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Claims (1)

1· Teriihrea sur Herstellung ton Verbindungen der allgeneinen Ferael

E¹ - Ca — Cu C^- CHJ

O · C — H ■ u CH - C — O

in der B «in« Aeino-, Acyl*aine-t Bon»yloxyoar\3i»aylnaiao»_t

inddo«- oder iritylfempp· bedeuten, so«i* SeIa· dereelben, dadaaroix 4«β «in· Tertindung der ftllgenoinen ?ore»l

ητι , ftV Λ —in *

I I I ">

0 · C — B ——— CB - C · SS '

I*

in der B die oben angegebene Bedeutung besitzt» oder ein SaXa oder ein Seter derselben in einem inertea organischen LSeangsoittel bei einer Teaperatur von etwa O⁰C bis etsa. 20⁹S der Hydrogenolyse alt Eaney«3iokel unterwerfen und üa* gewünschte Produkt τοη der Beaktiont ■isohang abgetrennt wird·

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Neu» Unterlagen (Art. l SI Abe. Ζ Nr. l Saus dee Änderunseew. v. 4.1.19·'

2· Verfahren nach Anspruch 1* dadurch gekennzeichnet, daß ale Ausgangs· »aterial eine Terbindung der allgemeinen Fornel

- c - ία · es — ca

O - C

CH,

CB-C- SS

w O

«der ein SaXs oder ein Kater derselben verwendet wird» wobei E die Seitenkette tines fenloittift· darstellt und diese Seitenkette nicht dureh Beaktioa mit Baney-Äickel bei einer Seaperatur »wischen etwa O⁰O bis etwa 50⁰O verändert ist.

3* Terfahren aaoh Ansprach 1_V dadurch gekeanseichnet, daß & ein Acyl· aninoradikal wie

• CBO - 18

R⁵ O . * *

-X-C-C- lü

• IB

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$40

- 39 -

I $£ - HH - C- UH —

-C-C-HE —

£ «ad

H¹¹ -HS-C

ist, wobei Η⁴ Waseeratoff5 «ine Arnims-, Carbobenaoxyaniao- oder Phenyl gruppe, fluor* Color« Bros, Jod» «in« Hydroxy-, eine niedere Alkan^j,loxy- oder eine nieder« Alkoxygrappe, X Sauerstoff ®&*r Schwefel, und S jeweils Vasseretaff, eine Phenyl-, 3en»yl-, Phenätbyl- oder

' 7 8 9

Alkylgruppe, E¹ eine niedere Alkyl gruppe, B und R jeweils

eine niedere Alkyl-» eine niedere Alkylthio-, Beaxylthlo-, Cyelohexyl«

Cyclopontyl·» Cyolohcptyl-, Benzyl- ₁ Piieniithyl-, Phenylpropyl-, Pu-

Λ? 10

-t Thienyl«, Kaphthylgruppe undP^ -« E jevoile eine niedere Al-

kylaaino-, niedere Diftlkylaoino-t oder Cycloalkylaninogruppe ait 3 . 7 Kohlenstoffatomen einseblie31ich, eise Allylaaino-, Siallylaoino-»

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Pheriyl-(niedere )«»Alkylaalno-, Morpholine·, nieder· Alkyl/aorphollno-, niedere Dialkylnwrphollno-, Uorpholinö-CniederoJ-Alkylanlno-, Pyrrolidine-, niedere Alkyl-Pyrrolldino-, niedere Dialkyl pyrrolidin«^-, !,H-flexanothyleniaino-, Piperidino-, niedere Alkyl piperidino-, nieder Dialkylpiperidino-, 1,2,5,6-Tetrattydropyridlne-, lf-(nledere)-Alkylplperaaino-, H-Phenylplperassino-, i-(niedere)-Alkyl-(nledere)-alkylpiperazino-, H-(nicdere)-Alkyl-dl-(niedere)-alkyl-pipera2iao-_t Tarfaryl amino-, Tetrahydrofurfurylaalno·, $-(niedere)-Alkyl-N-furfurylaaino-,

1 2

fl-Alkyl-8-aallino- oder eint nieder· Alkoxyanilinoffruppe 2 , Z und Ί? Jeweile eine nieder· Alkylgruppe <»de^C , £ eine niedere Alkyl-

ein· »leder« Cycloalkyl-, Äapßthyl-, Benzyl-, Phenäthylgruppe · C · bedeuten unr^ «la einwertige» Badikal der Formel

darstellt, la der B ², E¹⁵ und B¹^ Jeweils Vaaeerstnff, Chlor, Broa, Jod, ein« Trifluoratthyl«, Phenyl-, nieder« Alkyl- oder «in« niedere Alkoxygruppe Heia können, aber nur «la« B-Gruppe «In Pheaylradikal d*rst«ll«n kann. . ·

909831 ZiS 10

4· Verfahren noon den Anspruch 1 bis 3»· dadurch gekennzeichnet, daß die ßeaktion in Gegenwart eines S^'-dloubatituierteu Athylendi&aine oder eine« 5_vK'-.di8ubatituierten Propylendianins als Bindemittel unter anschließender Eüekgevinnung des Penicillinaläehyda duroh Hydrolyse der so hergestellten aubatituierten Ioidaaoline oder, eubatltuierten Hexabydropyrieidiae als Zwischenprodukte durchgeführt wird·

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5. Verbindung der Formel

R - υη· wn w^ .>.

0-C -N CH - C«=."0 ·

worin R₁ eine Amino-, Acylamino, Benzyloxycarbonylamino, Phthalimid- oder Tritylaminogruppe bedeutet.

6. Verbindung der Formel

0 ' .S ·

3 « /■ \ ^^CH, '

R^-C-NH-CH CH CC >■

N CH - C

worin R„ die Seitenkette eines Penicilline bedeutet, wobei diese Seitenkette durch Umsetzung mit Raney-Nickel bei einer Temperatur von etwa 0° bis 5O°C unverändert ist.

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7* Verbindungen der Formeln

(R-

CKG

Ij.

-NH- CH CH

^CH₅ N · CH - C

(R -

R⁵ O

1 Il - C - C

- NH - CH CH

- C=O"

/R-C-NH-CH CH

ι ι

0=.C

ι ι ι

C—r-N CH

— NH — CH ·— CH CH - C«.

909831/

C-NH- CH CH C^

OsC CH - Cä{

O
Il
C - 0
Il
C -
Q NH - CH
I /
CH \
C
η ι V R¹⁰ O
It
• c - *
NH - CH CH C f

CH - C = O

0=-C

CH,
CH - C^ O

ti
- NH - C - NH - CH-

CH

N-

CH

CH - C«- O ··

- CH-—CH

H
CH r Ce¹O

(C₆H₅) O - NH - OH^CH . O^ ³

⁵ i .1 ■■ I ⁰^h

• . Q= C — N -CH - C «- 0

909831/1510

,. CH - C — O

Q II C

-NH-CH

ι=. Ο·

CH (

.CH.

CH - C —

7·"

■■'· λ '

OH

NH - CH

CH <^0Η?

CH -

Z¹ ΟΙ Il - C - C - NH - CH-

O =■

CH

.CH₅ 'CH,

CH - C«

und

»

R ^Α - NH - C - NH - CH-

-CH . *

0-C-—N

/ 1 S 1 ^CH-CH - C

• Η

(worin R. Wasserstoff, eine Amino-, Carbobenzoxyamino- oder Phenylgruppe, Fluor, Chlor, Brom, Jod, eine Hydroxy-, eine niedere Alkanyloxy- oder eine niedere Alkoxygruppe, X Sauerstoff oder Schwefel, R- und Rg jeweils Wasserstoff, eine Phenyl-, Benzyl-, Phenäthyl- oder niedere Alkylgruppe, R eine niedere Alkylgruppe, Rg und R_ jeweils eine niedere Alkyl-, niedere Alkylthio-, Benzylthio, Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, Cyclo- heptyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyl-, Furyl-, Thienyl-, Naphtylgruppe oder^f\-, R jeweils eine niedere Alkylamino-, niedere Dialkylamino-, oder Cycloalkyl aminogruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen einschließlich eine Allylamine-, Diallylamino-, Phenyl-(niedere)-Alkylamino-, Morpholin-, niedere Alkylmorpholin-, niedere Dialkylmorpholin-, Morpholin-(niedere)-Alkylamino-, Pyrrolidin-, niedere Alkyl-Pyrrolidin-, niedere Dialkylpyrrolidin-, N,N-Hexamethylenimin-, Piperidin-, niedere Alkylpiperidin-, niedere Dialkylpiperidin-, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-, N-(niedere)-Alkylpiperazin-, N-Phenylpiperazin-, N-(niedere)-Alkyl-(niedere)-alkylpiperazin-, N-(niedere)-Alkyldi-(niedere)-alkyl-piperazin-, Furfurylamino-, Tetrahydrofurfurylamino-, N-(niedere}-Alkyl-N-furfurylamino-, N-Alkyl-N-anilin- oder eine niedere Alkoxyanilingruppe, Z„, Z₂ und Z_ jeweils eine niedere Alkyl-

909831/1510. . bad

gruppe oder/K, , H eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Cycloalkyl-, Naphthyl-, Benzyl-, Phenäthylgruppe oder /p*. - C - bedeuten und /^ ein einwertiges Radikal der Formel

,12 · -

darstellt, in der R₁₂ t R₁O und R₁^ jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, eine Trifluormethyl-, Phenyl-, niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe sein können, aber nur eine R-Gruppe ein Phenylradikal darstellen kann.

8. Verbindung der Formel

0- CH -C-MH- CH CH G

kr Il I ^h

O — C—r-N CH.-C==.O

worin R_ eine niedere Alkylgruppe bedeutet,

909831/1510 bad original

9. Verbindung der Formel R²

,2-Λ=

'Il '·'·
C-NH

Oä

C-

CH
N

CH - C^=-

worin R- eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R₂ jeweils Wasserstoff oder Chlor darstellt.

1o. Verbindung der Formel

Il

C-NH- CH CH

I 1 I

O=. c

•K

.CH₃
CH₅
- C*=- 0

worin R_ eine niedere Alky!gruppe bedeutet und R₂ Wasserstoff oder Chlor darstellt.

IT. Verbindung der Formel

0 - NHR⁷ CH- • pCHj ίί
G τ KH - t • 0» - 0 G C / \
- CH H
0 O=. I :;

909831/iStt

^BAD

worin R_ eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

Verbindung der Formel

• Ii

CH-C-

O - C Il
O

NH-CH

'⁷ 1

o=.c-

,S

■ Ν-

CH -.C^

worin R- eine niedere Alkylgruppe bedeutet

13. Verbindung der Formel

OR⁷

C - NH - CH

O=C N

CH-

worin R₇ eine niedere Alkylgruppe bedeutet

Ik, Verbindung der Formel

O .S

Il / \

CH₉ - C - NH. - CH -CH

. I I

O=. C -·Ν—i— CH -

909831/1510

- 5ο -

15. Verbindung der Formel

Il

O - CH₂ - C - NH - CH

I I - I

Oa. C——N CH-

16. Verbindung der Formel

OCH₃

0
Il
C-NH- CH

OCH₃

CH

CH,

H CH-- C^

17. Verbindung der Formel

Cl

οχ/Λ-

O Il

CH-C

OCH₃

-NH- CH CH

CH,

N -CH -

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18. Verbindung der Formel

O - NH ^ CH ( 3H C CH, Ii ι CH - C I CH_x 1 - O== C — N-. - ?
Ji O - C -
S -C = ο . —— CH

909831/1$10

BAD