DE1937629C3 - Nitrofuryl-aminoalkoxy-pyriinidine - Google Patents

Nitrofuryl-aminoalkoxy-pyriinidine

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Description

inderReineDialkylaminogruppemit 1—5 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine-, Piperazino- oder Morpholino-Rest darstellt, der durch eine Alkylgruppe mit 1—5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, sowie deren Salze mit einer physiologisch verträglichen Säure.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
Ο—CH2CH2-^R (II,
in der R die obige Bedeutung aufweist, in an sich bekannter Weise nitriert und anschließend gegebenenfalls die freie Base in ihre Salze mil physiologisch verträglichen Säuren oder das Salz in die freie Base überführt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1.
In der BE-PS 7 16 946 werden unter anderem Verbindungen des Typs
O1N
N =
beschrieben, worin R beispielsweise einen Alkoxyrcst mil 1—6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Diese Verbindungen sind wirksam gegen Bakterien und Trichomonaden.
Es wurde nun gefunden, daß strukturell ähnlich Verbindungen gegenüber den obenerwähnten Verbindungen wertvolle Pharmazeulika sind, da sie bei gleichwertiger Aktivität gegen Trichomonas vaginalis eine gute Wirkung gegen Candida alicans besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind demnach Verbindungen der allgemeinen Formel I
O, N
N =
N-
OCH,CH, —
in der R eine Dialkylaminogriippe mil I 5 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, einen Pyrrolidino-, Piperidino-. Hexamethylenimino-, Piperazino- oder Morpholino-Rest darstellt, der durch eine Alkyliii der R die obige Bedeutung aufweist, in an sich bekannter Weise nitriert und anschließend gegebenenfalls die freie Base in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren oder das Salz in die freie Base überführt.
Die Darstellung der Ausgangsverbiiidiingen erfolgt, indem man 2-(5-Nitro-2-furyI)-5-/;-hydroxyäthoxy- -I1 — R (Π) pyrimidin, das nach dem in der BE-PS 7 16946 ge
schilderten Verfahren dargestellt wird, in einen reaktionsfähigen Ester, z. B. den p-Toluolsulfonsäureester überführt, oder von dem bereits in der genannten BE-PS beschriebenen 2-(2-Furyl)-5-(2-chIoräthoxy)-pyrimidin ausgeht. Der p-Toluolsulfonsäureestcr beziehungsweise die Halogenverbindung lassen sich
jo durch Erhitzen mit einem sekundären Amin in die Verbindungen der allgemeinen Formel II umsetzen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können in Form der freien Basen isoliert werden, oder aber zur Reinigung in gut kristallisierende Salze, wie
r> z. B. Hydrochloride, übergeführt werden.
Für die anschließende Nitrierung werden Verbindungen, die eine freie Hydroxylgruppe enthalten, acyliert, indem sie in der üblichen Art und Weise mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid umgesetzt werden.
Die Nitrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel 11 geschieht dadurch, daß man sie in Form der freien Base, als Salze, oder gegebenenfalls als Acyloxydcrivalc in ein nitrierendes Reaktionsgemisch bringt, wie z. B. Salpetersäure/Schwefelsäure oder Salpclersäurc/Essigsäurcanhydrid. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus dem nitrierenden Reaktionsgemisch als freie Base oder Sulfat isoliert werden, die freien Basen können weiterhin nachträglich durch Umsetzung mit einer physiologisch verträglichen Säure in das entsprechende Salz umgewandelt werden. Die Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen ist durch Elementaranalyse und physikalische Messungen, wie IR- und NMR-Spektroskopie oder Titrationen sichergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gut wirksam gegen Trichomonas vaginalis, wie aus der Tabelle hervorgeht. Als Verglcichssubstanz ist das im Handel befindliche Metroindazol und eine Vcr-
bo bindung der BE-PS 7 16 946 angegeben. Von besonderer Bedeutung ist bei den vorliegenden Verbindungen, daß neben der Wirkung gegen Trichomonas vaginalis eine nachweisbare Wirkung gegen Candida albicans vorliegt, da vielfach Infektionen mit Trio's chomonas vaginalis Mischinfcklionen mil Candida albicans darstellen. Eine zusätzliche Wirkung gegen Candida albicans ist bei der Vcrgleichssubstanz Metroindazol nicht vorhanden.
Tabelle Beispiel Verbindung
MIC (με/ml) Cand. ED50 LD50 Therapeu Eliini-
alb. Trich. tischer niierungvon
Trich. vag. p.o. Index Candida
•rag. p.o. Maus LD50 albicans
Maus ED50 Ratte +
(Vagjnal-
inaktiv modell)
inaktiv (mg/kg) (mg/kg)
11,56 100 4,56 3 0,66 inaktiv
»,56 160*) 31,9 2 0,063 inaktiv
0,78 100 4,99 2 0,5 80%
0,2 1,24 2*) 1,61 95%
0,78 3,02**) 3 1 79%**)
Metroindazol
2-{5-Nitro-2-furyl)-5n-butoxy-pyrimidin
(BE-PS 716 946)
12 2-{5-Nitro-2-furyl)-5-(2-morpholino-äthoxy)- 0,78 pyrimidin, Sulfat
2 2-{5-NitrG-2-furyl)-5-(2-diäthylamino-
äthoxy)-pyrimidin
13 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-N-methylpiperazino-äthoxy)-pyrimidin
*) Ermittelt am Hydrochlorid der Verbindung. ♦·) Ermittelt am Dihydrochlorid der Verbindung.
Die Verbindungen können zur Behandlung von Trichomoniasis verwendet werden, besonders dann, wenn eine überinfeklion durch Candida albicans vorliegt, was in der Regel der Fall ist.
Beispiel I
a) 2-(2-Furyl)-5-(2-dimcthylamino-äthoxy)-pyrimidin 10 g 2-(2-Furyl)-5-(2-Chlorälhoxy)-pyrimidin werden in 50 ml 4()prozcntiger wäßriger Dimclhylaminlösung und IO ml Äthanol 4 Stunden auf 70 80 C erhitzt, überschüssiges Λ min und Äthanol werden abdestillicrt, der Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt und mit Methylcnchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird mit K2CO., getrocknet und eingedampft. Es werden 6 g2-Furyl-5-(2-dimclhylamino-äthoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 81 83 erhalten.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-dimcthylamino-älhoxy)-pyrimidin
6 g 2-(2-Furyl)-5-(2-dimclhylamino-äthoxy)-pyrimidin werden unter Kühlung in 30 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 5" C 1,85 ml konzentrierte Salpetersäure (D 1,48) zugetropft. Es wird 30 Minuten gerührt, auf Eis gegossen, die wäßrige Lösung mit konzentrierter Ammoniaklösung neutralisiert,das unlösliche Produkt abliltricrl und ausÄthanol umkrislallisiert. Schmelzpunkt 147 148 C. Ausbeute 2,7 g.
Beispiel 2
a) 2-(2-Furyl)-5-(2-diäthylammo-älhoxy)-pyrimidin
7,85 g 2-(2-Furyl)-5-(2-chlorälhoxy)-pyrimidin und 10,42 g Diälhylamin werden in 80 mlÄthanol 18 Stunden auf 70 80"C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel la. Es werden 5,1 g 2-FuryI-5-(2-diälhylamino-älhoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 47 49 C erhalten.
b) 2-(5-Nitro-2-mryl)-5-(2-diäthylamino-äthoxy)-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 b aus
jo 5,0 g 2-(2-Furyl)-5-(2-diäthylarnino-äthoxy)-pyrimidin.
Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und bei 70"C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 2,4 g.
Schmelzpunkt 137—1410C.
» B e i s ρ i e 1 3
a) 2-(2-Furyl)-5-(2-pyrrolidino-äthoxy)-pyrimidin
7,0 g 2-(2-Furyl)-5-(2-chloräthoxy)-pyrimidin werden in 20 ml Pyrrolidin auf 50°C erwärmt, an-
A--- schließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, überschüssiges Pyrrolidin wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet, eingedampft und der
4i Rückstand aus Petrolüther/Benzol 5: 1 umkristallisiert und bei 5()"C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 6,7 g 2-(2-Furyl)-5-(2-pyrrolidino-äthoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 91—92° C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-pyrrolidino-äthoxy)-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 b aus 10,5 g 2-(2-Furyl)-5-(2-pyrrolidino-äthoxy)-pyrimidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 5,0 g. Schmelzpunkt 132° C.
c) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-pyrrolidino-äthoxy)-pyrimidin-sulfat
2,59 g 2-(2-Furyl)-5-(2-pyrrolidino-äthoxy)-pyrimidin werden in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 5°C 0,8 ml konzentrierte Salpetersäure (D 1,48) zugetropft. Es wird 15 Minuten nachgerührt, auf Eis gegossen, mit Kaliumcarbonat abgestumpft. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol/Methylglykol umkristallisiert. Ausbeute 2,2 g. Schmelzpunkt 165—167° C.
Beispiel 4
a) 2-(2-Furyl)-5-(2-piperidino-äthoxy)-pyrimidin
10,Og 2-(2-Furyl)-5-(2-chloräthoxy)-pyrimidin werden in 30 ml Piperidin 4 Stunden auf 70—80° C erhitzt, überschüssiges Piperidin wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und im Eisbad gekühlt. Die Kristalle werden abgesaugt, in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Aktivkohle entfärbt, mh Ammoniak alkalisch gemacht und im Eisbad gekühlt. Das kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60° C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 8,1 g. Schmelzpunkt 91—92° C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-piperidino-äthoxy)-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 b aus 8,1 g 2-(2-Furyl)-5-(2-piperidino-äthoxy) -pyridmidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und bei 80° C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 3,4 g. Schmelzpunkt 135—136° C.
Beispiel 5
a) 2-(2-Furyl)-5-(2-hexamethylenimino-äthoxy)-pyrimidin
9 g 2-(2-Furyl)-5-(2-chloräthoxy)-pyrimidin werden mit 30 ml Hexamethylenimin 3 Stunden auf 70° C erhitzt, anschließend über Nacht stehengelassen. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 4 a. Ausbeute 6,9 g. Schmelzpunkt 78—790C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-hexamethylenimino-äthoxy)-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 b aus i~> 6,9 g 2-12-Furyl)-5-(2-hexamethylenimino-äthoxy)-pyrimidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 134—136° C. Ausbeute 3,2 g.
c) 2-(5-Nitro-2-furyl)- 4() 5-(2-hexamethylenimino-äthoxy)-pyrimidin-sulfat
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 3 c aus 6,9 g 2-(2-Furyl)-5-(2-hexamethylenimino-äthoxy)-pyrimidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 151—153° C. Ausbeute 4,4 g. -n
Beispiel 6
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(4-methylpiperidino)-äthoxy]-pyrimidin
10 g 2-(2-Furyl)-5-(2-chloräthoxy)-pyrimidin und 30 g 4-Methylpiperidin werden 3 Stunden auf 70°C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 4a. Ausbeute 9,6 g. Schmelzpunkt 83—84°C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-
5-[2-(4-methylpiperidino)-äthoxy]-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel I b aus 9,6 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(4-methylpiperidino)-äthoxy]-pyrimidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und bei 70° C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 6,4 g. Schmcbpunkt 144—145° C.
Beispiel 7
a) 2-(2-Furyl)-5-(2-morpholino-äthoxy)-pyrimidin
10 g 2-(2-Furyl)-5-(2-chloräthoxy)-pyrimidin und 3Or Morphoün werden 5 Stunden auf 70 80 C
erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 3 a. Das Produkt wird aus Benzol/Petroläther 2:3 umkristallisiert und bei 50° C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 9,3 g. Schmelzpunkt 94—95° C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-morpholino-äthoxy)-pyrimidin-sulfat Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 3 c aus 9,3 g 2-(2-Furyl)-5-(2-morpholino-äthoxy)-pyrimidin. iü Das Produkt wird aus Methanol/Wasser 9:1 umkristallisiert und bei 70° C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 6,8 g. Schmelzpunkt 200—201°C.
25
55
60
Beispiel 8
a) 2-(2-Furyl)-5-(2-N-methylpiperazino-äthoxy)-pyrimidin
9 g 2-(2-Furyl)-5-(2-chloräthoxy)-pyrimidin und 20 g N-Methylpiperazin werden 3 Stunden auf 700C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 3 a. Ausbeute 7,5 g. Schmelzpunkt 76—80° C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyI)-5-(2-N-methylpiperazino-äthoxy)-pyrimidin Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 b aus 7,3 g 2-{2-Furyl)-5-(2-N-methy!piperazino-äthoxy)-pyrimidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,5 g. Schmelzpunkt 144—1450C.
Beispiel 9
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-n-propyl-piperuzino)-äthoxy]-pyrimidin
6,72 g 2-(2-Furyl)-5-(2-chloräthoxy)-pyrimidin werden in 70 ml Methylglykol gelöst, 11,4 g N-n-Propylpiperazin zugesetzt. Es wird 10 Stunden auf 1000C erhitzt, anschließend mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Methyienchlorid ausgeschüttelt. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Benzin/Benzol umkristallisiert. Ausbeute 5,0 g. Schmelzpunkt 73—74°C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-
5-[2-(N-n-propyl-piperazino)-äthoxy]-
pyrimidin-dihydrochlorid
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel I b aus 2,0 g 2 -(2 - Furyl) - 5 - [2 -(N - η - propyl - piperazino)-äthoxy]-pyrimidin. Das nitrierte Produkt wird nach dem Trocknen in Äthanol gelöst, mit äthaiiolischer Salzsäure versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und bei 60 C im Vakuum getrocknet. Ausbeule 0,6 g. Schmelzpunkt 257 C (Zersetzung).
Beispiel 10
a) 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsuofonyIoxy-äthoxy)-pyrimidin
10,3 g 2-(2-Furyl)-5-(2-hydroxyäthoxy)-pyrimidin werden in 100 ml Pyridin gelöst und mit 9.53 g p-Toluolsulfochlorid 1,5 Stunden bei Raumtemperatur hi gerührt, dann in 5(X) ml Eiswasscr gegossen, das Festprodukt abfiltrierl. mit Wasser gewaschen, bei 60 C im Vakuum getrocknet und aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute 8.6 u. ^chmelznuiikt !54 155.5 C
b) 2-(2-Furyl)-5-(2-di-n-butylamino-älhoxy)-pyrimidin-hydrochlorid
2,08 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluoIsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin werden mit 2,33 g Di-n-butylamin in 60 ml Äthanol 20 Siunden unter Rückfluß gekocht Es wird vollständig eingedampft, der Rückstand mit Melliylenchlurid und Wasser aufgenommen, die Methjlenchloridlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das rohe, nicht kristallisierbare 2-i2-Furyl)-5-(2-di-n-butylamino-äthoxy)-pyrimidin wird in Isopropanol/Äther gelöst und mil ätherischer HCl versetzt. Das 2-(2-Furyl)-5-(2-di-n-butylaminoäthoxyl-pyrimidin-hydrochlord wird abgesaugt, aus Isopropanol umkristallisiert und bei 70 C im Vakuum getrocknet.AusbeutcO,9g.Schmelzpunkt 168—173 C.
c) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-di-n-bulylamino-äthoxy)-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 b aus 0,9 g 2-(2-Furyl)-5-(2-di-n-butylamino-äthoxy)-pyrimidin-hydrochlorid. Das Produkt wird aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert. Ausbeute 0,4 g. Schmelzpunkt 83--8511C.
Beispiel Il
a) 2-(2-Furyl)-5-(2-di-n-propylamino-äthoxy)-pyrimidin-hydrochlorid
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 c aus 3,60 g 2-(2-Fury!)-5-(2-p-toIuolsulfony!oxy-äthoxy)-pyriniidin und 5,05 g Di-n-propylamin. Das erhaltene Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert und bei 80 C im Vakuum getrocknet. Ausbute 1,80 g. Schmelzpunkt 190 C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-di-n-propylamino-äthoxy)-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 b aus 1,40 g 2-(2-Furyl)-5-(2-di-n-propylamino-äthoxy)-pyrimidin-hydrochlorid. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,63 g. Schmelzpunkt 120— 121 C.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. Nitrofuryl-aminoalkoxy-pyrimidine der allgemeinen Formel 1
    OCH2CH2-R
    (D
    gruppe mit 1—5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, sowie deren Salze mit einer physiologisch verträglichen Säure. Als physiologisch verträgliche Säuren kommen beispielsweise in Frage: Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure und Hepiagluconsäure.
    Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 11
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