DE1937629B2 - Nitrofuryl-aminoalkoxy-pyrimidine - Google Patents

Nitrofuryl-aminoalkoxy-pyrimidine

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Description

Q-CH2CH2-R (M)
ii U -o
^Q-
Q-CH2CH2-R (II)
in der R die obige Bedeutung aufweist, in an sich bekannter Weise nitriert und anschließend gegebenenfalls die freie Base in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren oder das Salz in die freie Base überführt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1.
In der BE-PS 7 16 946 werden unter anderem Verbindungen des Typs
— R
IM-
N =
beschrieben, worin R beispielsweise einen Alkoxyrest mit 1 -6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Diese Verbindungen sind wirksam gegen Bakterien und Trichomonaden.
Es wurde nun gefunden, daß strukturell ähnlich Verbindungen gegenüber den obenerwähnten Verbindungen wertvolle Pharmazcutika sind, da sie bei gleichwertiger Aktivität gegen Trichomonas vaginalis eine gute Wirkung gegen Candida alicans besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind demnach Verbindungen der allgemeinen Formel I
O2N
- OCH2CH2-R (I)
in der R eine Dialkylaminogruppe mit I 5 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppc, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamcthvlenimino-, Piperazino- oder Mornholino-Rcst darstellt, der durch eine Alkylin der R die obige Bedeutung aufweist, in an sich bekannter Weise nitriert und anschließend gegebenenfalls die freie Base in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren oder das Salz in die freie Base überführt.
Die Darstellung der Ausgangsverbindungen erfolgt, indem man 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-/f-hydroxyäthoxypyrimidin, das nach dem in der BE-PS 7 16946 geschilderten Verfahren dargestellt wird, in einen reaktionsfähigen Ester, z. B. den p-Toluolsulfonsäureester überführt, oder von dem bereits in der genannten BE-PS beschriebenen 2-(2-Furyl)-5-(2-chloräthoxy)-pyrimidin ausgeht. Der p-Toluolsulfonsäureester beziehungsweise die Halogenverbindung lassen sich
jo durch Erhitzen mit einem sekundären Amin in die Verbindungen der allgemeinen Formel II umsetzen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können in Form der freien Basen isoliert werden, oder aber zur Reinigung in gut kristallisierende Salze, wie
z. B. Hydrochloride, übergeführt werden.
Für die anschließende Nitrierung werden Verbindungen, die eine freie Hydroxylgruppe enthalten, acyliert, indem sie in der üblichen Art und Weise mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid umgesetzt werden.
Die Nitrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel 11 geschieht dadurch, daß man sie in Form der freien Base, als Salze, oder gegebenenfalls als Acyloxyderivate in ein nitrierendes Reaktionsgemisch bringt, wie z. B. Salpetersäure/Schwefelsäure oder Salpetersäure/Essigsäurcanhydrid. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus dem nitrierenden Reaktionsgemisch als freie Base oder Sulfat isoliert werden, die freien Basen können weiterhin nachträglich durch Umsetzung mit einer physiologisch verträglichen Säure in das entsprechende Salz umgewandelt werden. Die Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen ist durch Elementaranalyse und physikalische Messungen, wie IR- und NMR-Spektroskopie oder Titrationen sichergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gut wirksam gegen Trichomonas vaginalis, wie aus der Tabelle hervorgeht. Als Vergleichssubslanz ist das im Handel befindliche Metronidazol und eine Vcr-
W) bindung der BE-PS 7 16 946 angegeben. Von besonderer Bedeutung ist bei den vorliegenden Verbindungen, daß neben der Wirkung gegen Trichomonas vaginalis eine nachweisbare Wirkung gegen Candida albicans vorliegt, da vielfach Infektionen mit Trichomonus vaginalis Mischinfektionen mit Candida albicans darstellen. Eine zusätzliche Wirkung gegen Candida albicans ist bei der Vcrglcichssubstanz Metronidazol nicht vorhanden.
Tabelle
Beispiel Verbindung MIC feg/ml)
Trich. Cand.
vag. alb. 		inaktiv ED50
Trich.
vag.
p.o.
Maus
(mg/kg) 		LD50
P-o.
Maus
(mg/kg) 		Therapeu
tischer
Index
LD50
ED50 		Elimi-
nierungvon
Candida
albicans
Ratte +
(Vaginal
modell)
Metroindazol 1,56 inaktiv 4,56 3 0,66 inaktiv
2-(5-Nitro-2-fur)'l)-5n-butoxy-pyrimidin
(BE-PS 716946) 		1,56 100 31,9 2 0,063 inaktiv
12 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-morpholino-äthoxy)-
pyrimidin, Sulfat 		0,78 160*) 4,99 2 0,5 80%
2 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-diäthylamino-
äthoxy)-pyrimidin		 0,2 100 1,24 2*) 1,61 95%
13 2-(5-Nitro-2-fury^5-(2-N-methyl-
piperazino-äthoxyj-pyrimidin 		0,78 3,02**) 3 1 79%**)
*) Ermittelt am Hydrochloric! der Verbindung. **) Ermittelt am Dihydrochlorid der Verbindung.
Die Verbindungen können zur Behandlung von Trichomoniasis verwendet werden, besonders dann, wenn eine überinfektion durch Candida albicans vorliegt, was in der Regel der Fall ist.
Beispiel I
a) 2-(2-Furyl)-5-(2-dimethylamino-äthoxy)-pyrimidin
10 g 2-(2-Furyl)-5-(2-Chloräthoxy)-pyrimidin werden in 50 ml 40prozentiger wäßriger Dimethylaminlösung und 10 ml Äthanol 4 Stunden auf 70—80' C erhitzt, überschüssiges Amin und Äthanol werden abdestilliert, der Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird mit K2COi getrocknet und eingedampft. Es werden 6 g 2-Furyl-5-(2-dimethylamino-äthoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 81—83" erhalten.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-dimethylamino-äthoxy)-pyrimidin
6 g 2-(2-Furyl)-5-(2-dimethyIamino-äthoxy)-pyrimidin werden unter Kühlung in 30 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 5°C 1,85 ml konzentrierte Salpetersäure (D 1,48) zugetropft. Es wird 30 Minuten gerührt, auf Eis gegossen, die wäßrige Lösung mit konzentrierter Ammoniaklösung neutralisiert, das unlösliche Produkt abfiltriert und ausÄthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 147—I48"C. Ausbeute 2,7 g.
Beispiel 2
a) 2-(2-Furyl)-5-(2-diäthylamino-äthoxy)-pyrimidin
7,85 g 2-(2-Furyl)-5-(2-chIoräthoxy)-pyrimidin und 10,42 g Diäthylamin werden in 80 ml Äthanol 18 Stunden auf 70-80" C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel la. Es werden 5,1 g 2-Furyl-5-(2-diäthylamino-äthoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 47—49"C erhalten.
b) 2-(5-Nilro-2-fury])-5-(2-diäthylamino-äthoxy)-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 b aus 5,0 g 2-(2-Furyl)-5-(2-diäthyIamino-äthoxy)-pyrimidin.
Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und bei 70° C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 2,4 g.
Schmelzpunkt 137—1410C.
Beispiel 3
a) 2-(2-Furyl)-5-(2-pyrrolidino-äthoxy)-pyrimidin
7,0 g 2-(2-Furyl)-5-(2-chloräthoxy)-pyrimidin werden in 20 ml Pyrrolidin auf 500C erwärmt, anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, überschüssiges Pyrrolidin wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Petroläther/Benzol 5: I umkristallisiert und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 6,7 g 2-(2-Furyl)-5-(2-pyrrolidino-äthoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 91—92°C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-pyrrolidino-äthoxy)-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 b aus 10,5 g 2-(2-Furyl)-5-(2-pyrrolidino-äthoxy)-pyrimidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 5,0 g. Schmelzpunkt 132° C.
c) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-pyrrolidino-äthoxy)-pyrimidin-sulfat
2,59 g 2-(2-Fury])-5-(2-pyrrolidino-äthoxy)-pyrimidin werden in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 5° C 0,8 ml konzentrierte Salpetersäure (D 1,48) zugetropft. Es wird 15 Minuten nachgerührt, auf Eis gegossen, mit Kaliumcarbonat abgestumpft. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol/Methylglykol umkristallisiert. Ausbeute 2,2 g. Schmelzpunkt 165—167° C.
Beispiel 4
a) 2-(2-Furyl)-5-(2-piperidino-äthoxy)-pyrimidin
10,Og 2-(2-Furyl)-5-(2-chloräthoxy)-pyrimidin werden in 30 ml Piperidin 4 Stunden auf 70—80° C erhitzt. überschüssiges Piperidin wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und im Eisbad gekühlt. Die Kristalle werden abgesaugt, in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Aktivkohle entfärbt, mit Ammoniak alkalisch gemacht und im Eisbad gekühlt, ι ο Das kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 8,1 g. Schmelzpunkt 91—92° C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-piperidino-äthoxy)-pyrimidin
15
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 b aus 8,1 g 2-(2-Furyl)-5-(2-piperidino-äthoxy) -pyridmidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und bei 80° C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 3,4 g. Schmelzpunkt 135—136°C.
Beispiel 5
a) 2-(2-Furyl)-5-(2-hexamethylenimino-äthoxy)-pyrimidin
9 g 2-(2-Furyl)-5-(2-chloräthoxy)-pyrimidin werden mit 30 ml Hexamethylenimin 3 Stunden auf 70°C erhitzt, anschließend über Nacht stehengelassen. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 4a. Ausbeute 6,9 g. Schmelzpunkt 78—79° C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-hexamethylenimino-äthoxy)-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 b aus 6,9 g 2-12-Furyl)-5-(2-hexamethylenimino-äthoxy)-pyrimidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 134— 136°C. Ausbeute 3,2 g.
c) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-hexamethylenimino-äthoxy)-pyrimidin-sulfat
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 3c aus 6,9 g 2-(2-Furyl)-5-(2-hexamethylenimino-äthoxy)-pyrimidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 151— 153°C. Ausbeute 4,4 g.
Beispiel 6
a) 2-(2-F-:iryl)-5-[2-(4-methylpiperidino)-äthoxy]-pyrimidin
10 g 2-(2-Furyl)-5-(2-chloräthoxy)-pyrimidin und 30 g 4-Methylpiperidin werden 3 Stunden auf 70°C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 4 a. Ausbeute 9,6 g. Schmelzpunkt 83—84'C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(4-methy!piperidino)-äthoxy]-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 b aus 9,6 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(4-methylpiperidino)-äthoxy]-pyrimidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und bei 70°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 6,4 g. Schmelzpunkt 144—1450C.
Beispiel 7
a) 2-(2-Fury])-5-(2-morpholino-äthoxy)-pyrimidin
10 g 2-(2-Furyl)-5-(2-chloräthoxy)-pyrimidin und 30 g Morpholin werden 5 Stunden auf 70—8O0C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 3a. Das Produkt wird aus Benzol/Petroläther 2:3 umkristallisiert und bei 50° C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 9,3 g. Schmelzpunkt 94—95° C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-{2-morpholino-athox;y)-pyrimidin-sulfat
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 3 c aus 9,3 g 2-(2-Furyl)-5-(2-morpholino-äthoxy)-pyrimidin. Das Produkt wird aus Methanol/Wasser 9:1 umkristallisiert und bei 70° C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 6,8 g. Schmelzpunkt 200—2010C.
Beispiel 8
a) 2-{2-Furyl)-5-(2-N-methylpiperazino-äthoxy)-pyrimidin
9 g 2-{2-Furyl)-5-{2-chloräthoxy)-pyrimidin und 20 g N-Methylpiperazin werden 3 Stunden auf 70" C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 3 a. Ausbeute 7,5 g. Schmelzpunkt 76—80aC.
b) 2-<5-Nitro-2-furyI)-5-(2-N-methylpiperazino-äthoxy)-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 b aus 7,3 g 2-(2-Furyl)-5-(2-N-methylpiperazino-äthoxy)-pyrimidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkrislallisiert. Ausbeute 2,5 g. Schmelzpunkt 144—145° C.
Beispiel 9
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-n-propyI-piperazino)-äthoxy]-pyrimidin
6,72 g 2-(2-Furyl)-5-(2-chloräthoxy)-pyrimidin werden in 70 ml Methylglykol gelöst, 11,4 g N-n-Propylpiperazin zugesetzt. Es wird 10 Stunden auf 100=C erhitzt, anschließend mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Benzin/Benzol umkristallisiert.
Ausbeute 5,0 g. Schmelzpunkt 73—74° C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl|-
5-[2-(N-n-propyl-piperazino)-äthoxy]-
pyrimidin-dihydrochlorid
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 b aus 2,0 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N -n-propyl-piperazino)-äthoxy]-pyrimidin. Das nitrierte Produkt wird nach dem Trocknen in Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und bei 60 C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 0,6 g. Schmelzpunkt 257° C (Zersetzung).
Beispiel 10
a) 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsuofonyIoxy-äthoxy)-pyrimidin
10,3 g 2-(2-Furyl)-5^2-hydroxyäthoxy)-pyrimidin werden in 100 ml Pyridin gelöst und mit 9,53 g p-ToluoIsulfochlorid 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in 500 ml Eiswasser gegossen, das Festprodukt abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bei 60 C im Vakuum getrocknet und aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute 8,6 g. Schmelzpunkt 154—155.5 C.
b) 2-(2-Furyl)-5-(2-di-n-butylamino-älhoxy)-pyrimidin-hydrochlorid
2,08 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin werden mil 2,33 g Di-n-butylamin in 60 ml ■> Äthanol 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird vollständig eingedampft, der Rückstand mit Methylenchlorid und Wasser aufgenommen, die Methylenchloridlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das rohe, nicht kristallisierbare ui 2-(2-Furyl)-5-(2-di-n-butylamino-äthoxy)-pyrimidin wird in Isopropanol/Äther gelöst und mit ätherischer HCl versetzt. Das 2-(2-Furyl)-5-(2-di-n-butylaminoäthoxy)-pyrimidin-hydrochlord wird abgesaugt, aus lsopropanol umkristallisierl und bei 70 C im Vakuum r> getrocknet. Ausbeute0,9 g. Schmelzpunkt 168- 173 C.
c) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-di-n-butylamino-äthoxy)-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel I b aus 0.9 g 2-(2-Furyl)-5-(2-di-n-butylamino-äthoxy)-pyrimidin-hydrochlorid. Das Produkt wird aus Isopropanol/Wasscr umkristallisierl. Ausbeute 0,4 g. Schmelzpunkt 83 85 C.
Beispiel Il
a) 2-(2-Furyl)-5-(2-di-n-propylamino-älhoxy)-pyrimidin-hydrochlorid
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 c aus 3,60 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsull'onyloxy-äthoxy)-pyrimidin und 5,05 g Di-n-propylamin. Das erhaltene Produkt wird aus lsopropanol umkristalliüiert und bei 80 C im Vakuum getrocknet. Ausbute 1,80 g. Schmelzpunkt 190 C.
b) 2-(5-Nilro-2-furyl)-5-(2-di-n-propylamino-äthoxy)-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 b aus 1,40 g 2-(2-Furyl)-5-(2-di-n-propylamino-älhoxy)-pyrimidin-hydrochlorid. Das Produkt wird aus Äthanol umkrislallisiert. Ausbeute 0,63 g. Schmelzpunkt 120
121 C.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Nitrofuryl-aminoalkoxy-pyrimidine der allgemeinen Formel I
(D
in der R eine Dialkylaminogruppe mit I —5 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine-, Piperazino- oder Morpholino-Rest darstellt, der durch eine Alkylgruppe mit 1—5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, sowie deren Salze mit einer physiologisch verträglichen Säure.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II gruppe mit 1—5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, sowie deren Saize mit einer physiologisch verträglichen Säure. Als physiologisch verträgliche Säuren kommen beispielsweise in Frage: Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure und Heptagluconsäure.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 11
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