DE2113529C3 - 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-alkylaminoäthoxy)-pyrimidin-Verbindungen - Google Patents

2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-alkylaminoäthoxy)-pyrimidin-Verbindungen

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DE2113529C3
DE2113529C3 DE2113529A DE2113529A DE2113529C3 DE 2113529 C3 DE2113529 C3 DE 2113529C3 DE 2113529 A DE2113529 A DE 2113529A DE 2113529 A DE2113529 A DE 2113529A DE 2113529 C3 DE2113529 C3 DE 2113529C3
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(I)
worin R eine geradkettige oder verzweigte A!kylgruppe darstellt, die durch eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, und R' ein Wasserstoffatom oder eine Acylgrupppe darstellt, wobei unter Alkyl- und Acylgruppen solche mit 1 bis 6 C-Atomen zu verstehen sind, sowie deren Saize mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. 2-(5-Nitro-2-furyi)-5-[2-(2-hydroxyäthylamino)-äthoxy]-pyrimidin-hydrochlorid.
3. 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-methylamino)-äthoxy]-pyrimidin.
4. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 und übliche Hilfsund Trägerstoffe.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß w man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
N-
O- CH2 CH2 Z
(U)
worin R" für Wasserstoff oder die Nitrogruppe und Z für den Rest eines Sulfonsäureester oder ein Brom- oder Chloratom steht, mit einem primären in Amin der allgemeinen Formel III
R-- NH2
(III)
worin R die im Anspruch I angegebene Bedeutung -r» hat, umsetzt und anschließend die erhaltenen Verbindungen mit R" = H nitriert und gegebenenfalls vor oder nach der Nitrierung die Aminogruppe acyliert bzw. die Acylaminogrupppe verseift und gegebenenfalls die Aminoverbindungen der allgemei- ίο nen Formel I aus dem Reaktionsprodukt in Form ihrer Salze isoliert oder gegebenenfalls die freien Aminoverbindungen der allgemeinen Formel I mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Salze überführt oder aus den Salzen mit Basen die Γή Aminoverbindungen freisetzt.
In der DE-OS 19 37 629 werden unter anderem Ver- m> bindiingcn der allgemeinen Formel
O, N
O CH, ClI, R
beansprucht, worin R beispielsweise eine Dialkylaminogruppe mit 1—5 C-Atomen in jeder Alkylgruppc, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Piperazino- oder Morpholinogruppe bedeuten kann. Diese Verbindungen sind wirksam gegen Trichomonas vaginalis und Candida albicans.
Es wurde nun gefunden, daß strukturell ähnliche Verbindungen gegenüber den oben erwähnten Verbindungen wertvollere Pharmazeutika sind, da sie bei gleichwertiger Aktivität gegen Trichomonas vaginalis gute Wirkungen gegen gram positive und gramnegative Bakterien zeigen.
Gegenstand der Erfindung sind 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-alkyIamino-äthoxy)-pyrimidinverbindungen der allgemeinen Formel I
N=N
■O—CH2-CH1- N
\
R'
worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe darstellt, die durch eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Dialkylamino-gruppe substituiert sein kann, und R' ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe darstellt
Unter den genannten Alkyl- und Acylgruppen sind jeweils solche mit 1 bis 6 C-Atomen zu verstehen.
Soweit die Verbindungen zur Salzbildung befähigt sind, sollen unter Formel I auch die entsprechenden Salze mit einer physiologisch verträglichen Säure verstanden werden. Als physiologisch verträgliche Säuren kommen beispielsweise in Frage: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure. Nikotinsäure und Heptagluconsäure.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
R"--I
O- CH2 CH2 Z (II)
worin R" für Wasserstoff oder die Nitrogruppe und Z für den Rest eines Sulfonsäureester oder ein Bromoder Chloratom steht, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel III
R NH2
(III)
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und anschließend die erhaltenen Verbindungen mit R" = H nitriert und gegebenenfalls vor oder nach der Nitrierung die Aminogruppe acyliert bzw. die Acylaminogruppe verseift und gegebenenfalls die Aminoverbindungen der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsprodukt in Form ihrer Salze isoliert oder gegebenenfalls die freien Aminoverbindungen der allgemeinen Formel I mit orangenischen oder anorganischen Säuren in ihre Salze überführt oder aus den Salzen mit Basen die Aminoverbindungen freisetzt.
Die Salze der Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man diese aus den im sauren Medium durchgeführten Reaktionen (Nilrierung, saure Verseifung), /.. B. als Hydrochloride, saure oder neutrale Sulfate, direkt isoliert oder aus der basischen Verbindung durch nachträgliche Behandlung mit einer Säure herstellt. Andererseits können Verbindungen gemäß Formel I aus einem zuerst isolierten Salz
durch Behandlung mit einer Base freigesetzt werden.
Die Umsetzung des Furylpyrimidins gemäß der allgemeinen Formel Il mit einem Amin der allgemeinen Formel IH geschieht in der Weise, daß das Furylpyrimidin in einem beliebigen Lösungsmittel, vorzugsweise jedoch in Dioxan, Äthanol oder Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst wird und mit dem Amin bei höherer ■Temperatur, im allgemeinen zwischen 50 und 1000C, umgesetzt wird.
Die Nitrierung der Verbindungen geschieht dadurch, daß man sie in konzentrierter Schwefelsäure oder Essigsäureanhydrid löst und mit konzentrierter Salpetersäure oder einem Gemisch aus konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Im
Tabelle
allgemeinen wird in dem Temperaturbereich von —20° bis +400C gearbeitet.
Die Acylierungen werden durchgeführt, indem die Verbindungen mit einem entsprechenden Säureanhydrid behandelt werden oder in einem basischen Medium, insbesondere Pyridin, mit mnem entsprechenden Säurehalogenid umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gut wirksam gegen Bakterien und gegen Trichomonas va^inalis. Die Werte der minimalen Hemmkonzentration (MIC) gegen einige pathogene Keime sind in der Tabelle angegeben. Zum Vergleich sind die unter identischen Bedingungen ermittelten MIC-Werte des im Handel befindlichen Nitrofurantoin mit aufgeführt.
Verbindung
Ecoli
ProL
vulg.
Klebs. pneum.
Trich. vag.
ED50 (mg/kg) Maus, p.o. S.aureus
LD50 (g/kg) Maus, p.o.
Mikrobiologisch aktiver Spiegel nach Applik. von 100 mg/kg p.o. Blut Harn
Nitrofurantoin 3,1
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[(2-hydroxy- 0,8
äthylamino)-äthoxy]-pyrimidinhydrochlorid (Beispiel 3)
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(2-di- 1,6
äthylaminoäthylamino)-äthoxy]-pyrimidin-dihydrochlorid
(Beispiel 12)
2-(5-Nitro-2-furyl}-5-[2-(1 -hydroxy-1,6
2-n-butylamino)äthoxy]-p)rimidin
(Beispiel 5)
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl- 0,3
methylamino-äthoxy]-pyrimidin
(Beispiel 14)
50
12,5
12,5
12,5
50
12,5 6,3
3,1
0,8
0,2
>200
20,1
47,5
0.2
1,8
8,8
Während das Nitrofurantoin nach oraler Gabe zwar in mikrobiologisch aktiver Konzentration im Harn angereichert wird, jedoch keine wirksame Konzentration im Blut erzielt werden kann, liefern die erfindungsgemäßen Verbindungen bei gleicher Applikation sowohl im Harn als auch im Serum antibakteriell wirksame Spiegel. Die vorliegenden Verbindungen können deshalb nicht nur zur Behandlung von Harnwegsinfekten, sondern auch zur Behandlung anderer systemischer Infektionskrankheiten verwendet werden.
Die Anwendung kann in den pharmazeutisch üblichen Applikationsformen erfolgen. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Suspensionen infrage. Tabletten enthalten beispielsweise 0,05 bis 5,0 g Wirkstoff und 0,1 bis 5 g eines pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffes. Als Hilfsstoffc werden beispielsweise für Tabletten verwendet: Michzucker, Stärke, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat usw.
Die neuen Wirkstoffe sollen in Mengen zwischen 0,1 und 4,0 g pro Patient und pro Tag angewendet werden.
Beispiel 1
a) 2-(2-Furyl)-5-(2-mcthyl;imino-äthoxy)-pyrimidin
5,4 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin werden in 75 ml Äthanol und 50 ml wäßriger Methylaminlösung (35pro/cntig) 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann werden nochmals 25 ml Methylaminlösung zugesetzt und das Kocnen für 6 Stunden fortgesetzt. Anschließend wird eingeengt, mit Wasser versetzt, mit 2 n-NaOH alkalisch gemacht und das Produkt mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterlösung wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 2,2 g. Schmelzpunkt 1050C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-methylamino-äthoxy)-pyrimidin-hydrochlorid·
■λ 1,0 g 2-(2-Furyl)-5-(2-methylamino-äthoxy)-pyrimidin werden in 7 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, auf 00C abgekühlt und eine'Mischung aus 0,4 ml konzentrierter Salpetersäure (D 1,52) und 0,4 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Es wird I Stunde bei
τ> 0°. anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird in Eiswassef gegossen, mit NaOH neutralisiert, mit NaCI gesättigt und das Produkt mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterlösung wird getrocknet, mit äthanolischer HCI versetzt, eingedampft und
ho der Rückstand aus Methanol/Äthynol 1 :1 umkristallisiert. Ausbeute 0,1 g. Schmelzpunkt 235"C (Zersetzung).
Beispiel 2
a) 2-(2-Furyl)-5-(2-n-prop)lamino-äthoxy)-pyrimidin
18,0 g 2-(2Furyl)-5(2-p-toluolsulfonyloxy äthoxy)-pyrimidin und 41 ml n-l'iupylamin werden in 200 ml Äthanol 30 Stunden unter Rückfluß gekocht. An-
schließend wird eingeengt, mit Wasser versetzt, mit 2 n-NaOH alkalisch gemacht, das Produkt mit Essigester ausgeschüttelt, die Essigesterlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 9,3 g. Schmelzpunkt 74° C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-n-propylamino-äthoxy)-pyriniidin-hydrochlorid
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel Ib aus 2,47 g 2-(2-Furyl)-5-(2-n-propylamino-äthoxy)-pyrimidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute 1,7 g. Schmelzpunkt 217° C.
Beispiel 3
a) 2-(2-FuryI)-5-[2-(N-aeeiyl-2-acetoxy-äthylamino)-äthoxy]-pyrimidin
36,0 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin und 30,6 g Äthanolamin werden in 400 ml Äthanol 30 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird eingeengt, mit Wasser unci NaOH versetzt und mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterlösung wird getrocknet, eingeengt, mit 150 ml Essigsäureanhydrid und einigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 2 Stunden auf 1000C erhitzt Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute 12,9 g. Schmelzpunkt 1000C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[(2-hydroxyäthylamino)-äthoxy]-pyrimidin-hydrochlorid
123 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-acetoxy-äthylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden in 80 ml Essigsäureanhydrid gelöst und bei O0C ein Gemisch aus 4,15 ml konzentrierter Salpetersäure (D 1,52) und 4,15 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Es wird 1 Stunde bei 0°C gerührt, in Eiswasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert und 1 Stunde mit 100 ml 5 n-Salzsäure unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 7,1 g. Schmelzpunkt 2140C.
Beispiel 4
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[(2-hydroxyäthylamino)-äthoxyj-pyrimidin-hydrochlorid
0,40 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxyäthoxy)-pyrimidin und 0,24 g Äthanolamin werden in 1 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid 1 Stunde bei 60°C gerührt, es wird mit Wasser und etwas 1 n-NaOH versetzt und mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterlösung wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt, eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert Ausbeute 0,9 g.
Beispiel 5
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-acetoxyäthylamino)-äthoxy]-pyrimidin
1,25 g 2-(2-Furyl)-5-(2-(2-(N-acetyl-2-acetoxy-äthylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden in 8 ml Essigsäureanhydrid gelöst, unter Eiskühlung 0,9 ml konzentrierte Schwefelsäure und 0,45 ml konzentrierte Salpetersäure (D 1,48) langsam zugetropft und I Stunde unter wei-
10
15
20
25
35
"5
50
55 terer Kühlung gerührt. Es wird auf Eis gegossen, mit NaOH neutralisiert, das Festprodukt abnitriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,9 g. Schmelzpunkt 139-141°C.
Beispiel 6
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-l-acetoxy-2-n-butyl-
amino)äthoxy]-pyrimidin
36,0 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toIuolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin und 44,5 g 2-Amino[-l-n-]butanol werden analog Beispiel 3a umgesetzt Das nichtkristdllisierbare, ölige Rohprodukt (60 g) wird als solches weiterverarbeitet.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(l-hydroxy-2-n-butylamino)-
äthoxy]-pyrimidin-hydrochlorid
49,0 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(l-acetoxy-N-acetyl-2-n-butylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden analog Beispiel 3b umgesetzt. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisier·.. Ausbeute 19,0 g. Schmelzpunkt 147° C.
c) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(l-r>vdroxy-2-n-butylamino)-
äthoxyj-pyrimidin
19,0 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(l-hydroxy-2-n-butylamino)-äthoxy]-pyrirnidin-hydrochlorid werden in Wasser gelöst, es wird NaHCOs zugesetzt und '/2 Stunde gerührt, dann wird das Festprodukt abfiltrien und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,7 g. Schmelzpunkt 114°C.
B e i s ρ i e ' 7
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-l-acetoxy-2-n-butylamino)-äthoxy]-pyrimidin
49,0 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-3cetyl-l-acetoxy-2-n-butylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden analog Beispiel 4 umgesetzt. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 21,0 g. Schmelzpunkt 72°C.
Beispiel 8
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-dimethylaminoäthylamino)-äthoxy]-pyrimidin
18,0 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toIuolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin und 33,0 g 2-Dimethylami,io-äthyiamin werden in 150 ml Äthanol 48 Stunden unter Rückfluß gekocht Es wird in Wasser gegossen, alkalisch gemacht, mit Essigester aufgenommen und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Essigsäureanhydrid gelöst, mit einigen Tropfen konzentrierter H2SO4 versetzt, 15 Minuten 1000C erhitzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert Ausbeute 14,9 g. Schmelzpunkt 112°C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(2-dimethylamino-äthyl-
amino)-äthoxy]-pyrimidin-dihydrochlorid
5,1 g S-^-FurylJ-S-JXN-acetyl^-dimethylaminoälhylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden analog Beispiel 3b nitriert und verseift Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,9 g. Schmelzpunkt 210 bis 218°C(Ze-setzung).
Beispiel 9
2 (5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-dimethylaminoäthylamino)-äthoxy]-pyrimidin-hydrogensulfat
5,9 g ^-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-dimethylamirioäthylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden in 40 ml Fssigsäureanhydrid mit 2,1 ml konzentrierter Salpetersäure
(D 1.48) und 2,1 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 0° versetzt. 1 Stunde nachgerührt, in Eiswasser gegossen und mit NaOH neutralisiert. Das bei Eiskühlung auskristallisierende Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol in Gegenwart von 2,0 ml Schwefelsäure umkristallisiert. Ausbeute 2,6 g. Schmelzpunkt I7O"C (Zersetzung).
Beispiel 10
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-diäthylaminoä thy Ia mino)-äthoxy]-py rimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 8a aus 3.6 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonylo:<y-äthoxy)-py rimidin und 5,8 g 2-Diathylamino-äthylamin. Das nichtkristallisierbare Rohprodukt (2.9 g) wird als solches weiterverarbeitet.
u\ -> /c Kt:.— -> f ί\ <-·Γ-ι /κι ...ι ο -i:^.u..i : —
u) i-\ j-i *ui \j-i.-\ ui y t/- j-[l-\ ι <t-av.v.i/j i-i-uiaiii y tatitttiyt-
äthvlamino)-äthoxy]-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 9 aus 2.9 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-diäthylamino-äthylamino)-äthoxyj-pyrimidin. das Rohprodukt wird jedoch ohne Zusatz von Schwefelsäure aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1.9 g. Schmelzpunkt 141 —143°C.
Beispiel 11
a) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(2-diäthylamino-äthyl-
amino)-äthoxy]-pyrimidin-dihydrochlorid
1.9 g 2-(5-Nitro-2furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-diäthylamino-jthylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden in 20 ml 5 n-HCI 1'/.'Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird im Vakuum vollständig eingedampft, der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,98 g. Schmelzpunkt I86-187X.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(2-diäthylamino-äthyl-
amino)-äthoxy]-pyrimidin-dihydrochlorid
12.2 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxyäthoxy)-pyrimidin und 7.0g 2-Diäthylaminoäthylamin
WV.IVJV.il III W Mtl LJl\J.\aU T .JJtUMVJV.ll UIIIV.1 l\ULMtuu £«. kocht. Es wird mit Wasser versetzt, in Essigester aufgenommen, die Essigesterlösung getrocknet, mit äthanolischer HCI versetzt, eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2.6 g.
Beispiel 12
2-(5-Nitro-2-furyl) 5-[2-(N-acetyl-methylamino)-äthoxyj-pyrimtdin
3.5 g 2-(2-Furyl)-5-(2-methylamino-äthoxy)-pyrimidin werden in 50ml Essigsäureanhydrid '^Stunde auf 100°C erhitzt, anschließend wird auf 0—5°C abgekühlt und 1.65 ml konzentrierte Salpetersäure (D 1,52) und 1,65 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt. Es wird noch 1 Stunde unter Kühlung gerührt in Eiswasser gegegossen, das Produkt abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1.9 g. Schmelzpunkt 153°C.
Beispiel 13
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-äthylamino)-äthoxy]-pyrimidin
5.4 g 2-{2-Fury!)-5-{2-p-to!'jo!su!iony!oxy-äthoxy)-pvrimidin und 15 ml Äthylamin werden in 70 ml Äthanol 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird eingeengt, mit Wasser versetzt, mit 2 n-NaOH alkalisch gemacht, das Produkt mit Essigester ausgeschüttelt, die Essigestcrlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 40 ml Essigsäurcan hydrid und 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und I Stunde auf 100°C erhitzt. Dann wird itr Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser ver setzt, mit 2n-NaOll alkalisch gemacht, mit F.ssigestei angeschüttelt, die Essigesterlösung eingedampft und der Rückstand aus Diisopropyläther/Tetrahydrofurar 2:1 umkristallisiert. Ausbeute 3.3g. Schmelzpunki I 33' C.
b) 2-(5-Nitro-2-hiryl)-5-f2-(N-acetyläthylamino) äthowjpy rimidin
3,3 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-äthylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden in 20 ml Acetanhydrid gelöst und bei 0—5°C ein Gemisch aus i.3 ml konzentrierter Salpeter säure (D 1,48) und 1.3 ml konzentrierter Schwefelsäure zugetropft. Anschließend wird 1 Stunde unter Eis -'" kühlung gerührt, in Eiswasser gegossen, das Produki mit Essigestcr ausgeschüttelt, die Essigesterlösung gc waschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2.0 g. Schmelzpunkt I42'C.
Beispiel 14
.;) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-n-propylamino)·
äthoxy]-|\vrimidin
ii> Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 13a aus 10.8 g 2(2-Fury l)-5-( 2-p-toluolsulfonvloxy-äthoxy)-pyrimidin und 17.7 g n-Propylamin. Das Produkt wird aus Essitr ester/Diisopropyläther 1 :2 umkristallisiert. Ausbeute 6.2 g. Schmelzpunkt 116"C.
b) 2-(5-Nitro-2-furvl)-5-[2-(N-acetyl-n-propyl-
amino)-äthoxy]-py rimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 13b aus 6.2 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-n-propylamino)-äthoxy]-py-J" rimidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute 2.9 g. Schmelzpunkt 128" C.
Beispiel 15
.- a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-isopropylamino)-
ätho\y]-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 13a aus 5.4 j
2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin und 4.43 g Isopropylamin. Das Produkt wird aus Diiso
> propyläther umkristallisiert. Ausbeute 2.9 g. Schmelz punkt 100= C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-isopropylarnino)-äthoxy]-pyrimidin
3"> Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 13b aus 2.9 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyi-isopropylamino)-äthoxy]-pyrimidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute 2.0 g. Schmelzpunkt 166°C.
bo B e i s ρ i e 1 16
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-n-butylamino)-äthoxyj-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 13a aus 2.5 ξ pt 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toliiolsulfonyloxv-äthoxy)-pyrimidin und 2.6 g n-Butylamin. Das Produkt wird als Rohprodukt weiterverarbeitet. Ausbeute 1.05 g. Schmelzpunki 1!3-1140C.
030 218/90
b) 2-(5-Nitro-2-fiiryl)- "ι [2-(N-acctyl-n-butylamino)-athoxyj-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel IJb ims 1,05 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-aceiyl-n-butylamino)-äihoxy]-pyrimidin. Das Produkt wird aus Äthanol uinkristallisicrt. Ausbeute 0.45 g. Schmel/punkt 124 — 125°C.
Beispiel 17
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acctyl-2-butyl?nino)-ätho\y]-pyrimidiii
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 ia aus 3,60 g 2(2-1 uryl)-'5-(2-p-toiiiolsiilfonyIoxy-äthoxy)-pyrimidin und i.b5 g 2-Butylamin. Das Produkt wird aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute 2.1 g. Schmelzpunkt 100 bis 101 C.
b) 2-(5-Ni(ro-2-fiiryl)-5-[2-(N-acetyl-2-bulyl;imino)- >o iithoxy]-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 13b aus 2,1 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-butylamino) äthoxyj-pyrimidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g. Schmelzpunkt 137— 138°C.
Beispiel 18
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-formyl-n-propylamino)-äthoxyj-pyrimidin
2.47 g 2-(2-Furyl)-5-(2-n-propylamino-äthoxy)-pyrimidin werden in 20 ml Ameisensäure und 6 ml Essigsäureanhydrid gelöst und über Nacht stehengelassen. Es wird im Vakuum vollständig eingedampft und der Rückst,ind aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 1.70 g. Schmelzpunkt 98°C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-formyl-n-propylamino)-äthoxyj-pyrimidin
0,27 g 2-(2-Furyl)-5-(N-formyl-2-n-propylamino-
äthoxy)-pyrimidin werden in 5 ml Essigsäureanhydrid ·τ> gelöst, mit 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure und 0,1 ml konzentrierter Salpetersäure bei 00C versetzt, bei dieser Temperatur noch I Stunde nachgerührt, in Eiswasser gegossen und das Festprodukt aus lsopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0,1 g. Schmelzpunkt '>» 132--C.
Beispiel 19
a) 2-(2-FuryI)-5-[2-(N-n-butyryl-n-propyiamino)-
äthoxy]-pyrimidin
1,20 g 2-(2-Furyl)-5-(2-n-propylamino-äthoxy)-pyrimidin werden in 20 ml Pyridin gelöst, 031 ml n-Butyrylchlorid zugesetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Es wird in Wasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigester ausgeschüttelt Die Essigesterlösung wird getrocknet eingeengt und aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute 030 g. Schmelzpunkt 1100C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-n-butyryl-n-propylamino)-äthoxy]-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 18b aus 0.3 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-n-butyryl-n-propylamino)-äthoxy]-pyrimidin. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0,15 g. Schmelzpunkt 900C.
IJ e i s ρ i e 1 20
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-hydroxy-äthylamino)-äthoxy]-pyrimidin
3.78 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-acetoxyäthyliimino)-äthoxyj-pyrimidin werden in 200 ml 1 n-HC'l 12 Stunden bei 40"C gerührt, dann wird im Vakuum vollständig eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,1 g. Schmelzpunkt I79"C.
Beispiel 21
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(2-hydroxy-propylamino)-äthoxyj-pyrimidin
18,2 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin werden mit 18,8 g 2-Hydroxy-propylamin in 20OhI Äthanol 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird eingeengt, mit Wasser und 1 n-NaOH versetzt, mit Essigester ausgeschüitelt und die Essigesterlösung eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 9,3 g. Schmelzpunkt 100"C.
b) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-acetoxy-propylamino)-äthoxy]-pyrimidin
9.3 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(2-hydroxy-propylamino)-
äthoxy]-pyrimidin werden in 100 ml Acetanhydrid gelöst und mit I Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Es wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Es wird eingeengt und das Produkt durch Chromatographie an 300 g Kieselgel in Methylenchlorid/ Aceton 1 : I gereinigt, anschließend aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute 6,7 g. Schmelzpunkt 121°C.
c) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-acetoxypropylamino)-äthoxy]-pyrimidin
5,8 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-acetoxy-propylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden in 80 ml Acetanhydrid gelöst und bei 0°C mit 2,6 g konzentrierter Salpetersäure (D 1,52) und 1,75 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Es wird 1 Stunde bei 0° gerührt, in Eiswasser gegossen, mit NaOH auf pH 4,5 gebracht, das ausgefallene Material abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute 3,9 g. Schmelzpunkt 123°C.
Beispiel 22
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(2-hydroxy-propylamino)-äthoxy]-pyrimidin-hydrochlorid
1,96 g 2-(5-Nitco-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-acetoxypropylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden in 20 ml 5 n-HCI 1 Stunde unter Rückfluß gekocht Es wird vollständig eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert Ausbeute 13 g- Schmelzpunkt 2080C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-alkylamino-äthoxy)-pyrimidin-verbindungen der allgemeinen Formel I
N=
N
R'
IO
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