DE2740854A1 - Neue substituierte 3-indolacetoxyalkansulfonsaeuresalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue substituierte 3-indolacetoxyalkansulfonsaeuresalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung als arzneimittel

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DE2740854A1
DE2740854A1 DE19772740854 DE2740854A DE2740854A1 DE 2740854 A1 DE2740854 A1 DE 2740854A1 DE 19772740854 DE19772740854 DE 19772740854 DE 2740854 A DE2740854 A DE 2740854A DE 2740854 A1 DE2740854 A1 DE 2740854A1
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
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    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom

Description

  • Neue substituierte 3-Indolacetoxyalkansulfonsäuresalze,
  • Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung a]s Arzneimittel.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte 3-Indo3-acetoxyalkansulfonsäuresalze, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antiphlogistika d hntihypotonika.
  • Es wurde gefunden, daß die neuen substituierten 3-Indolacetoxyalkensulfonsäuresalze der allgemeinen Formel in welcher bedeuten R1 ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe oder Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom, R2 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom eine niedere Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, ne Alkylureidogruppe, eine Arylureidogruppe, in welcher der Arylring durch Halogenatome und niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann, R3 ein Wasserstoffaton, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylgruppe oder einen Arylureidorest, in welchem der Arylring durch eine niedere Alkoxygruppe, Alkylgruppe, durch Halogenatore odei durch die Trifluormethylgruppe substituiert sen kann, n die Ziffern 2 bis 6, X ein Metallion, eine vorteilhafte antiphlogistische und blutdrucksteigernde Wirkung aufweisen.
  • Es wurde ferner gefunden, daß man die substituierten 3-Indol= acetoxyalkansulfonsäuresalze der allgemeinen Formel I, in welcher R1 bis R3, n und X die angeführte Bedeutung haben, erhält, wenn man A) Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R1 bis R3 die angeführte Bedeutung haben, mit Sultonen der allgemeinen Formel in welcher n die angeführte Bedeutung hat, umsetzt, oder B) Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher n und X die angeführte Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R1 bis R3 die angeführte Bedeutung haben, zur Reaktion bringt.
  • In der allgemeinen Formel I bedeutet ein Halogenatom: ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom, insbesondere das Chloratom.
  • Eine niedere Alkoxygruppe bedeutet eine solche mit 1 bis 3 Kohienstoffatomen; hier seien Ifli einzelnen genannt die Methoxy-, Athoxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppe, bevorzugt ist die Methoxygruppe.
  • Eine Alkylgruppe für R1 bis R3 bedeutet eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Im einzelnen seien genannt die Methyl-, Athyl-, Propy]-, Isopropyl-, Butyl-, isobutyl-, tert.Butylgruppe; besonders bevorzugt ist die Methylgruppe.
  • Unter einer Arylureidogruppe für R2 und R3 sei insbesondere der Phenylureidorest zu verstehen.
  • Als Alkylureidogruppe für R, R2 sei vor allem ein längerer Alkylrest mit 8 bis 15 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielhaft seien genannt der n-Octyl-, n-Nonyl-, n-Decyl-, n-Ondecyl-, n-Dodecylrest oder der n-Tetradecylrest.
  • Unter einem Metallion X soll hier ein Metall der ersten und zweiten Gruppe des periodischen Systems verstanden sein wie z.B. Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium.
  • An neuen Verbindungen seien im einzelnen genannt: Natrium-4-[1-(4-chlorbenzoyl)-5-(3-chlorphenyl)ureido-2-methyl-3-indolacetoxy]butansulfonat, Natrium-4-[1-(4-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-nitro-3-indolacetoxy]butansulfonat, Natrium-4-[1-(4-chlorbenzoyl)-5-dodecylureido-2-methyl-3-indolacetoxy]butansulfonat, Natrium-4-[1-(4-chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-6-(3-trifluorphenyl)ureido-3-indolacetoxy]butansulfonat, Natrium-4-[1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indolacetoxy]butansulfonat, Natrium-3-[1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indolacetoxy]butansulfonat, Verwendet man für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen die Verfahrensvariante A, so kann der Reaktionsablauf nach folgenden Formelschema wiedergegeben werden: Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in Verdünnungsmitteln.
  • Als Verdünnungsmittel kommen solche Lösungsmittel in Frage, in welchen sich die Reaktionspartner vollständig oder zumindest teilweise lösen. Besonders geeignet erwiesen sich die polaren Lösungsmittel. Beispielhaft seien genannt Dimethyl= formamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan und Hexamethylphosphor= säuretriamid, bevorzugt ist Dimethylformamid.
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel II je 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel III ein.
  • Die Reaktionsdauer ist je nach Reaktionsfähigkeit der Reaktionspartner unterschiedlich. Sie beträgt im allgemeinen zwischen 1i2 und 5 Stunden, überwiegend zwischen 1 und 3 Stunden.
  • Die Aufarbeitung erfolgt im allgemeinen durch abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie aus einem geeigneten Lösungsmittel an Kieselgel.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind nur zum Teil literaturbekannt; soweit sie unbekannt sind, können sie in Analogie zur erfindungsgemäßen Verfahrensvariante B hergestellt werden.
  • Verwendet man für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen die Verfahrensvariante B, so kann der Reaktionsablauf nach dem folgenden Formelschema wiedergegeben werden: Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Lösungsmitteln. Besonders bewährt hat sich Eisessig. Die Temperaturen können in einem gewissen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 40 und 100 C, vorzugsweise zwischen 70 und 1000 C.
  • Es kann bei Normaldruck, aber auch bei höherem Druck gearbeitet werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Bei der Durchführung des efindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel IV 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel V ein.
  • Die Aufarbeitung erfolgt im allgemeinen durch Abdampfen des Lösungsmittels, Aufnehmen des Rückstandes in Wasser, Auswaschen der wässrigen Phase mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform, Abdampfen der wässrigen Phase und Chromatographie an Kieselgel.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind bisher in der Literatur nicht beschrieben worden, sie können aber einfach in Analogie zu DRP 894.116 aus Verbindungen der allgemeinen Formel III und einem Salz der Lävulinsäure hergestellt werden.
  • Soweit die Verbindungen der allgemeinen Formel I als R2 oder R3 einen Harnstoffsubstituenten haben, wurden diese Substituenten aus den entsprechenden Aminoverbindungen durch Reaktion mit dem entsprechenden Isocyanat in an sich bekannter Weise hergestellt.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeignet TrägerstoffF einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
  • Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
  • Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen,. Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions und Puder genannt.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie Füll- und Streckmittel (z.B. Stärken, Milchzucker), Bindemittel (z.B. Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon), Feuchthaltemittel (z.B. Glycerin). Sprengmittel (z.B. Agar-Agar und Natriumcarbonat), Lösungsverzögerer (z.B. Paraffin) und Resorptionsbeschleuniger (z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen), Netzmittel (z.B. Cetylalkohol), Adsorptionsmittel (z.B. Kaolin und Bentonit) und Gleitmittel (z.B. Talkum und Magnesiumstearat) und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
  • Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten (z.B. Polyäthylenglykole, Fette und höhere Ester) oder Gemische dieser Stoffe.
  • Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite und Talkum oder Gemische dieser Stoffe.
  • Puder können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe.
  • Lösungen und Emulsionen können neben dem ode den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Äthylacetat, Propylenglykol, öle (wie Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl), Glycerin, Polyäthylenglykole und Fettsäureester oder Gemische diescr Stoffe enthalten.
  • Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel (z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol), Suspendiermittel (z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Agar-Agar und Tragant) oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
  • Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereizungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
  • Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere oral aPpliziert werden.
  • Bei einer Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe in der Human- bzw. in der Veterinärmedizin sollen die Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 200 bis etwa 1000, vorzugsweise 300 bis 800 mg je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht werden. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 100 bis etwa 200 mg.
  • Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts und der Art und der Schwere der Erkrankung.
  • Beispiel 1 Natrium-4-[1-chlorbenzoyl)-5-(3-chlorphenyl)ureido-2-methyl-3-indolacet OXYI butansulfonat 1 g (0,002 Mol) 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-(3-chlorphenyl)ureido-2-methyl-3-indolessigsäure werden in 10 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und mit 100 mg (0,002 Mol) Natriumhydrid (50 %ige Suspension in bl) in 30 ml Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung werden 300 mg Butansulton, gelöst in 5 ml Dimethylformamid, zugetropft und etwa 1 Stunde bei ansteigender Temperatur bis 1500 C erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand an einer Säule mit Kieselgel mit dem Laufmittelgemisch Dichlormethan/Methanol (4 : 1) gereinigt.
  • Die Verbindung zersetzt sich ab 2000 C.
  • Ausbeute: 0,9 g (67 % der Theorie).
  • C29H26Cl2NaO7S # H2O (672,539) berechnet: C 51,79 %, H 4,19 %, Cl 10,54 %, N 6,25 %, S gefunden: C 51,65 %, H 4,23 %, Cl 10,92 %, N 6,54 %, S 5,54 % Beispiel 2 Natrium-4-[1-(4-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-nitro-3-indolacetatoxy butansulfonat 3,73 g (0,01 Mol) 1-(4-Chlorbenzoyl)-methyl-5-nitro-3-indolessigsäure werden wie im vorstehenden Beispiel beschrieben mit Natriumhydrid in das Natriumsalz verwandelt und in Dimethylformamid mit 1,4 g (0,01 Mol) Butansulton 50 Minuten bis auf 145 C erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand wie vorstehend an Kieselgel chromatographiert. Die Substanz zersetzt sich zwischen 230°C und 240° C. Ausbeute: 1,2 g (22,6 % der Theorie).
  • C22H20ClN2NaO8S berechnet: C 49,77 %, H 3,80 %, Cl 6,68 %, N 5,27 %, s 6,04 %; gefunden: C 49,39 %, H 3,93 %, Cl 6,69 %, N 5,34 %, S 6,24 %.
  • Beispiel 3 [Natrium-4-[1-(4-chlorbenzoyl)-5-dodecylureido-2-methyl-3-indolacetoxy]butansulfonat 5,54 g (0,01 Mol) 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-dodecylureido-2-methyl-3-indolessigsäure werden wie vorstehend beschrieben in das Natriumsalz verwandelt, anschließend in Dimethylformamid mit 1,53 g (0,11 Mol) Butansulton 40 Minuten auf 1500 C erhitzt und wie beschrieben aufgearbeitet.
  • Fp.: 144-145° C unter Zersetzung; Ausbeute: 0,7 g (10 % d.Th.
  • C35H47ClN3NaO7S (712,304) berechnet: C 59,02 %, H 6,65 %, Cl 4,98 %, N 5,90 %, S 4,50 %; gefunden: C 58,90 %, H 6,84 %> %, Cl C14,47 %, N 6,07 %, s 4,32 %.
  • B e isp i e 1 4 Natrium-4-[1-(4-chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)ureido-3-indolacetoxy]butansulfonat 1,5 g 1-(4-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-6-(3-trifluormethyl= phenyl)ureido-3-indolessigsäure werden in 30 ml Tetrahydro= furan gelöst, mit 2,76 ml n NaOH versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,45 g Butansulton 3 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf 1100 C erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel mit dem Laufmittelgemisch Tetrahydrofuran/Wasser (100 : 5) chromatographiert.
  • Fp.: 220-2220C unter Zers.; Ausbeute: 1,2 g (62 % der Theorie).
  • C31H28ClF3N3NaO7S (702,103) bereich- C H Cl F N Na S net: 53,03% 4,2 % 5,05 % 8,1% 5,02 % 3,27 % 4,56 %; ge- 53,22% 4,18% 4,96 % 8,4% 5,5 % 3,12 % 4,73 %; funden B e i s p i e 1 5 Natrium-4-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-adolacetoxy]butansulfonat 2,7 g (0,01 Mol) Natrium-4-lävulinoylbutansulfonat werden in 20 ml Eisessig gelöst, mit 3,1 g (0,01 Mol) 4-Chlorbenzoe= säure-1-(4-methoxyphenyl)hydrazidhydrochlorid versetzt und 12 Stunden auf 800 C erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Chloroform/Methanol (8 : 1) an Kieselgel-Trockensäule chromatographiert. Nach Elution der Hauptzone mit Dioxan werden 2 g (35 % der Theorie) eines geiben Harzes erhalten, welches bei 92-97° C, nach Wiedererstarren bei 150-155 C schmilzt.
  • C23H23ClNNaO7S 5 3 H20 berechnet: C 48,46 %, H 5,13 %, Cl 6,22 %, N 2,46 %; gefunden: C 48,18 %, H 5,26 %, Cl 5,96 %, N 2,88 %.
  • Beispiel 6 Natrium-3- [1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacet= oxy] propansulfonat 5,72 g (0,022 Mol) Natrium-3-lävulinoylpropansulfonat und 6,25 g (0,02 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-(4-methoxyphenyl)-hydrazidhydrochlorid werden in 50 ml Eisessig suspendiert und 30 Minuten bei 600 C, dann 45 Minuten bei 850 C gerührt.
  • Nach dem Abdampfen im Vakuum wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, die wässrige Phase mit Chloroform gewaschen und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform/ Methanol (4 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft, in Alkohol aufgenommen und die Substanz mit Äther gefällt.
  • Afp. : 154-155° C (gelbliche Plättchen); Ausbeute: 2,65 g (24,6 % der Theorie) C22H21ClNNAO7S # 2 H2O berechnet: C 49,11 %, H 4,68 %, N 2,60 %, Cl 6,59 %, S 5,96 %; gefunden: C 49,05 %, JI 4,57 %, N 2,85 %, Cl 5,81 %, S 5,95 %.
  • Ausgangs verbindungen: 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-dodecylureido-2-methyl-3-indolessigsäure a) Benzyl-1- (4-chlorbenzoyl ) -5-dodecylureido-2-methyl-3-indol= acetat 13,88 g (0,03 Mol) Benzyl-[1-(4-chlorbenzoyl)-5-nitro-2-methyl-3-indol)]acetat werden in 500 ml Dioxan suspsndiert und bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert.
  • Das gebildete Benzyl-[5-amino-1-(4-chlorbenzoyl)-2-methyl-3-indol]acetat kann nicht isoliert werden. Dem Filtrat werden deshalb 6,33 g (0,03 Mol) Dodecylisocyanat zugesetzt und die Reaktionslösung 15 Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit Äther zur Kristallisation gebracht und die abfiltrierten Kristalle aus 1,2-DichlorSthan rekristallisiert.
  • Fp.: 140-141° C, Ausbeute: 8,1 g (42 % der Theorie).
  • C 38H46ClH304 (644,269) berechnet: C 70,84 %, H 7,20 %, C1 5,50 %, N 6,52 %; gefunden: C 70,79 %, H 7,29 %, C1 5,52 %, N 6,62 %.
  • b) 8,05 g (0,0125 Mol) vorstehend unter a) beschriebener Verbindung werden in 60 ml einer 36,6 % HBr enthaltenden Eisessiglösung 1/4 Stunde lang auf 70°C (Badtemperatur) erwärmt und eine weitere 1/2 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Anschließend wird die Reaktionslösung auf Eis gegeben, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, getrocknet und aus Aceton rekristallisiert. Es werden 5,4 g (78 % der Theorie) 1- (4-Chlorbenzoyl ) -5-dodecylureido-2-methyl-3-indolessigsäure mit dem Fp. 171-172,5 C erhalten.
  • 31H40ClN304 (554,141) berechnet: C 67,19 %, H 7,27 %, Cl 6,40 %, N 7,58 %; gefunden: C 67,27 %, H 7,33 %, C1 6,29 %, N 7,66 %.
  • 1-(4-Chlorobenzoyl)-5-(3-chlorphenyl)-5-(3-chlorphenyl)ureido-2-methyl essigsäure a) Benzyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-(3-chlorphenyl)ureido-2-methyl 3-indolacetat 1,08 g (0,0025 Mol) Benzyl-5-amino-1-(4-chlorbenzoyl)-2-methyl 3-indolacetat und 0,38 g (0,0025 Mol) 3-Chlorphenylisocyanat werden in 60 ml Dioxan 15 Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Äther verrührt und aus 1,2-Dichloräthan rekristallisiert.
  • Fp.: 199-201° C, Ausbeute: 0,650 g (44,5 % der Theorie).
  • C32H25C12N3 0 4 berechnet: C 65,54 %, H 4,30 %, Cl 12,05 %, N 7,17 %; gefunden: C 65,99 %, H 4,28 %, Cl 11,64 %. N 6,85 %.
  • b) 0,586 g (0,001 Mol) vorstehend unter a) beschriebener Verbindung werden in 25 ml Eisessig gelöst und 3/4 Stunden lang an 100 mg 10% Palladium/Kohle hydriert. Nach einstündigem weiteren Rühren wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Äther verrührt.
  • Man erhält 0,4 g (80,6 % der Theorie) an 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-(3-chlorphenyl)ureido-2-methyl-3-indolessigsäure vom Fp. 216-217° C.
  • C25H19 Cl2N304 (496,370) berechnet: C 60,49 %, H 3,86 %, Cl 14,29 %, N 8,46 %; gefunden: C 60,38 %, H 3,76 %> Cl 14,10 %, N 8,39 %.
  • 1-(4-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-ureido-3-indolessigsäure a) Bemzyl-1-(4-chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)ureido-3-indolacetat 4,7 g Benzyl-6-amino-1-(4-chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-3-indolacetat und 2,0 g 3-Trifluormethylphenylisocyanat werden in 50 ml 1,2-Dichloräthan 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, der augefallene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet.
  • Fp.: 220°C, Ausbeute: 5,5 g (84 % der Theorie).
  • C34H27ClF3N3O4 (634,039) berechnet: C 64,4 %, H 4,29%, Cl 5,59%, F 8,98%, N 6,62%; gefunden: C 64,35%, H 4,34%, Cl 5,67%, F 9,1 %, N 6,62%.
  • b) 5 g (0,0079 Mol) der vorstehend unter a) dargesteliten Verbindung erden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und an 0,75 g 10% Palladium/Kohle bei Raumtemperatur eine Stunde lang hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung an Kieselgel mit dem Lauftmittelgemisch Athylacetat/Tetrahydro= furan (2 : 1) chromatographi-ert. Man erhält 3,0 g (70 S der Theorie) 1-(4-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-6-(3-trifluorphenyl)-ureido-3-indolessigsäure vom Fp. 1950 C unter Zersetzung.
  • C27H21ClF3N3O4 (543,946) berechnet: C 59,62%, H 3,89%, Cl 6,52%, F 10,48%, N 7,72 %; gefunden: C 59,51%, H 3,99%, Cl 6,44%, F 10,5 %. N 7,88 %.

Claims (3)

  1. Patentansprüche 1. Substituierte 3-Indolacetoxyalkansulfonsäuresalze der allgemeinen Formel in welcher bedeuten R1 ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe oder Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom, R2 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom eine niedere Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Alkylureidogruppe, eine Arylureidogruppe, in welcher der Arylring durch Halogenatome und niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann, R3 ein Wasse7wstoffatom, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylgruppe oder einen Arylureidorest, in welchem der Arylring durch eine niedere Alkoxygruppe, Alkylgruppe, durch Halogenatome oder durch die Trifluormethylgruppe substituiert sein kann, n die Ziffern 2 bis 6; X ein Metallion.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Indolacetoxy= alkansulfonsäuresalzen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man A) Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R1 bis R3 die angeführte Bedeutung haben, mit Sultonen der allgemeinen Formel in welcher n die angeführte Bedeutung hat, umsetzt, oder B) Verbindungen der allgemeinen Formel O O # # CH3-C-CH2-CH2-C-O-(CH2)nSO3X IV, in welcher n und X die angeführte Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R1 bis R3 die angeführte Bedeutung haben, zur Reaktion bringt.
  3. 3. Pharmakologisch wirksame Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Stoffen gemäß Anspruch 1 neben festen und flüssigen Träger- oder Hilfsstoffen.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0088252A1 (de) * 1982-02-26 1983-09-14 Troponwerke GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure
EP0087654B1 (de) * 1982-02-26 1986-04-30 Troponwerke GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure
EP0087657B1 (de) * 1982-02-26 1986-05-14 Troponwerke GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure
JPWO2018181907A1 (ja) * 2017-03-31 2019-07-11 ダイキン工業株式会社 スルホン酸、カルボン酸又はそれらの塩
JP2021038264A (ja) * 2016-09-30 2021-03-11 ダイキン工業株式会社 カルボン酸塩又はスルホン酸塩、及び、界面活性剤

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0088252A1 (de) * 1982-02-26 1983-09-14 Troponwerke GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure
EP0087654B1 (de) * 1982-02-26 1986-04-30 Troponwerke GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure
EP0087657B1 (de) * 1982-02-26 1986-05-14 Troponwerke GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure
JP2021038264A (ja) * 2016-09-30 2021-03-11 ダイキン工業株式会社 カルボン酸塩又はスルホン酸塩、及び、界面活性剤
JPWO2018181907A1 (ja) * 2017-03-31 2019-07-11 ダイキン工業株式会社 スルホン酸、カルボン酸又はそれらの塩
CN110461815A (zh) * 2017-03-31 2019-11-15 大金工业株式会社 磺酸、羧酸或它们的盐
JP2020169221A (ja) * 2017-03-31 2020-10-15 ダイキン工業株式会社 スルホン酸、カルボン酸又はそれらの塩
US11440875B2 (en) 2017-03-31 2022-09-13 Daikin Industries, Ltd. Sulfonic acid, carboxylic acid, and salts thereof

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