DE1111192B - Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-1, 3-thiazanon-(4)-Verbindungen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

St 12771 IVb/12p

ANMELDETAG: 16. JULI 1957

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 20. JULI 1961

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-l,3-thiazanon-(4)-Verbindungen der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-l,3-thiazanon-(4)-Verbindungen

H₂Cs
H₂Ch

*CH—Ar
sN — R

worin Z ein Schwefelatom oder eine SO₂-Gruppe, Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen Furyl-, Pyridyl- oder Thienylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet.

Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften als Depressoren für das Zentralnervensystem, insbesondere besitzen sie internuncialblockierende, antikonvulsivische, antipyretische und Barbiturate potenzierende Eigenschaften. Außerdem haben sie die vorteilhafte Eigenschaft einer relativ geringen Toxizität.

Bevorzugt sind Verbindungen, in denen Ar ein unsubstituierter Phenylrest oder ein Phenylrest ist, der durch Substituenten, wie niedermolekulare Alkyl- oder niedermolekulare Alkoxyreste oder Halogenatome, substituiert ist. Die substituierten Phenylreste haben vorzugsweise einen bis drei Substituenten, die in beliebiger Stellung am Benzolkern stehen können. Sofern mehr als ein Substituent vorhanden ist, können diese Substituenten gleich oder verschieden sein. Die HaIogensubstituenten können Chlor, Brom, Jod oder Fluor sein. Die niedermolekularen Alkyl- oder niedermolekularen Alkoxysubstituenten enthalten 1 bis 6 Kohlenstoffatome, die in geraden oder verzweigten Ketten angeordnet sein können, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl, Isopropyl-, 2-Butyl-, Isobutyl-, 2-Isoamyl- oder n-Hexylreste bzw. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, n-Amyloxy- oder n-Hexoxy- und ähnliche niedermolekulare Alkoxyreste.

R bedeutet Alkyl-, Benzyl- und Phenäthylreste, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome besitzen. Beispiele für Alkylreste sind: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, 2-Butyl Anmelder:

Sterling Drug Inc., New York, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. F. Zumstein und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann, Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

¹^ Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 20. Juli 1956

Alexander Robert Surrey, Albany, N. Y. (V. St. Α.), ist als Erfinder genannt worden

und Isoamyl. Bevorzugt sind Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, worin R ein niedermolekularer Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen Z der obigen allgemeinen Formel die Bedeutung eines Schwefelatoms hat, werden durch Erhitzen von /S-Mercaptopropionsäure der allgemeinen Formel

Ar—CHO + R-NH₂
II III

HS —CH₂-CHo-COOH

mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel ArCHO in Anwesenheit eines Ammoniak (beispielsweise aus Ammoniumcarbonat) abspaltenden Mittels hergestellt, um die Verbindungen, in denen R gleich H ist, zu bilden, oder in Anwesenheit eines primären Amins der allgemeinen Formel R — NH₂, um die Verbindungen, in denen R einen wie oben definierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, zu bilden. Ar hat die oben angegebene Bedeutung. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 65 bis ungefähr 110⁰C ausgeführt. Wahrscheinlich geht die Reaktion in drei Verfahrensschritten vor sich, die schematisch im folgenden erläutert werden:

>- Ar — CH = N-R + H₂O
IV

109 648/379

H H H₂C CH-Ar H₂C CH-Ar

2 ■ -R 3 "' ^;

"" N —^H₂C N-R +H₂O

Ar—CH = N-R + HS —C—C—COOH —->- H₂C

H H

IV

VI

OH

Auf der ersten Reaktionsstufe (1) wird der Arylaldehyd (II) mit Ammoniak (III), wobei R ein Wasserstoffatom darstellt, oder mit einem primären Amin [(HI), wobei R ein Kohlenwasserstoffrest, wie oben definiert, ist] kondensiert, um ein Imin [(IV), wobei R ein Wasserstoffatom ist] oder eine Schiffsche Base [(IV), wobei R ein Kohlenwasserstoffrest ist] und Wasser zu erhalten. Auf der zweiten Reaktionsstufe (2) wird jff-Mercaptopropionsäure (V) an die Kohlenstoffstickstoffdoppelbindung der Azomethinverbindung (IV) angelagert, um einen Aminomethylmercaptopropionsäureabkömmling (VI) zu bilden, der im Verlauf des dritten Verfahrensschrittes (3) cyclisiert wird, wobei das gewünschte 2-Aryl-l,3-thiazanon-(4) (I) und ein zweites Molekül Wasser gebildet werden. Das Verfahren wird ohne Isolierung der als Zwischenprodukt auftretenden Azomethinverbindung (IV) oder des Aminomethylmercaptopropionsäurederivats (VI) durchgeführt. Da 2 Mol Wasser (jeweils eines bei den Verfahrensschritten 1 und 3) pro Mol entstehendes 1,3-Thiazanon (I) gebildet werden, kann durch Ausführung des Verfahrens in einem inerten, unpolaren Lösungsmittel, wie Benzol, und durch Sammeln des Wassers in einem mit der Apparatur verbundenen, kontinuierlich arbeitenden Abscheider das Ausmaß der Kondensation (Schritt 1) und der Cyclisierung (Schritt 3) verfolgt werden. Das Verfahren wird vorzugsweise in siedendem Benzol bei Rückflußtemperatur durchgeführt, bis kein weiteres Wasser mehr gesammelt wird.

Die oben angegebene Verfahrensweise kann variiert werden, jedoch erhält man dann meist verminderte Ausbeuten. So kann beispielsweise die Herstellung bei tieferen Temperaturen, bis herab zur Raumtemperatur, vorgenommen werden, was jedoch eine längere Reaktionszeit erfordert. Oder die Reaktion kann ohne Lösungsmittel vorgenommen werden oder unter Verwendung anderer Lösungsmittel, wie Toluol, Äthanol, Isopropanol und n-Hexan.

Als Ammoniakquelle wird beispielsweise eine Verbindung mit hohem Ammoniakpartialdruck, die beim Stehenlassen üblicherweise Ammoniak abgibt und sich beim Erhitzen leicht zersetzt, verwendet. Solche Aminierungsmittel sind im allgemeinen Ammoniumsalze von schwachen Säuren, beispielsweise einer Säure mit einer Ionisationskonstante von ungefähr 10~⁶ oder einer noch schwächeren Säure. Für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Aminierungsmittel sind beispielsweise: Ammoniumkarbonat, Ammoniumbikarbonat oder Ammoniumcarbamat. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird hierfür bevorzugt handelsübliches »Ammoniumkarbonat« verwendet, das in Wirklichkeit eine Mischung von Ammoniumbikarbonat und Ammoniumcarbamat ist. Im folgenden soll also unter dem Ausdruck »Ammoniumkarbonat« handelsübliches Ammoniumkarbonat verstanden werden. Eine andere Verfahrensweise ist die Verwendung von Ammonium-jff-mercaptopropionat an Stelle eines der oben genannten Aminierungsmittel und der ß-Mercaptopropionsäure. Dieses Ammoniumsalz kann durch Zugabe von methanolischem Ammoniak zu einer Lösung von /J-Mercaptopropionsäure, bis die Reaktionsmischung alkalisch gegen Lackmus ist, erhalten werden. Das überschüssige Ammoniak wird im Vakuum entfernt und das abgeschiedene Ammonium-/S-mercaptopropionat filtriert, mit Äther gewaschen, an der Luft getrocknet und ohne weitere Reinigung verwendet.

Die erfindungsgemäßen 2-Aryl-l,3-thiazanon-(4)-1-dioxyde (Formel I, worin Z eine SO₂-Gruppe ist) werden durch Oxydation der entsprechenden 2-Aryll,3-thiazanon-(4)-Verbindungen (Formel I, worin Z ein Schwefelatom ist) hergestellt. Zahlreiche Oxydationsverfahren können hierfür grundsätzlich verwendet werden, jedoch wird erfindungsgemäß bevorzugt Kaliumpermanganat in wäßriger, essigsaurer Lösung verwendet. Andere geeignete Oxydationsmittel sind: Wasserstoffperoxyd, Chromtrioxyd (Cr₃O) u. dgl.

Beispiel 1

In 2- und 3-Stellung substituierte
1,3-Thiazon-(4)-Verbindungen

Die Herstellung dieser Verbindungen wird durch die im folgenden wiedergegebene Herstellung von 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-methyl-l,3-thiazanon-(4) erläutert:

Eine Lösung von 43,8 g 3,4-Dichlorbenzaldehyd,

26,5 g /9-Mercaptopropionsäure und 7,5 g Methylamin in 250 ml Benzol wurde unter Rückfluß erhitzt, wobei ein kontinuierlicher Abscheider zur Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers mit dem Reaktionsgefäß verbunden war. Nach 2 Stunden waren 8 ml Wasser gesammelt worden (Theorie 9 ml). Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, mit verdünntem Ammoniumhydroxyd und Wasser gewaschen und das Benzol durch Vakuumdestillation entfernt. Der ölige Rückstand wurde in Äther aufgenommen, woraus er kristallisierte. Der Niederschlag wurde zweimal aus

Äther umkristallisiert und ergab 27 g 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-methyl-l,3-thiazanon-(4) vom Schmelzpunkt 78,2 bis 79,9 ⁰C (korrigiert).

Analyse: C₁₁H₁₁Cl₂NOS.

Berechnet ... Sl 1,61 %, Cl 25,67%;
gefunden ... S 11,99%, Cl25,50%

Es wurde gefunden, daß 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-methyl-l,3-thiazanon-(4), in einer wäßrigen 1 %igen Tragantgummilösung suspendiert, die mit Natrium-(N-methyl-cyclohexenyl)-methylbarbiturat hervorgerufene Schlafzeit von Mäusen um ungefähr 51, 108, 206 und 350 % bei intraperitonealer Applikation (30 Minuten vor der intravenösen Applikation von 60 mg/kg

Natrium - (N - methyl - cyclohexenyl) - methylbarbiturat bei Dosen von 12,5, 25, 50 und 100 mg/kg steigerte. Die Ergebnisse zeigen an, daß die Verbindung depressorische Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem besitzt und als Verstärker für Barbiturate verwendbar ist.

Außerdem verhindert die Verbindung bei intraperitonealer Applikation als Suspension in l%ig^er wäßriger Tragentgummilösung bei Dosierungen von 100 bzw. 400 mg/kg den Tod von vier von zehn bzw. neun von zehn Mäusen, die mit letalen Dosierungen (LD₁₀₀) von Strychninhydrochlorid intravenös 60 Minuten nach der 1,3-Thiazanongabe behandelt worden waren. Dies ist ein Beispiel für die antikonvulsivischen Eigenschaften der Verbindung.

2-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-methyl-l,3-thiazanon-(4) besitzt eine akute Toxizität (LD₅₀) bei Mäusen von 1550 mg ± 388 mg/kg nach 24 Stunden und von 1220 mg ± 286 mg/kg nach 7 Tagen, wenn diese Verbindung oral als Suspension in wäßriger l%iger Tragantgummilösung appliziert wird.

Die intraperitoneale Dosis an 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-methyl-l,3-thiazanon-(4), die erforderlich war, um 5 von 10 Mäusen (i. p. PD₅₀) vor maximalen Elektroschockkrämpfen der Streckmuskeln der hinteren Gliedmaßen zu schützen, wurde im wesentlichen nach der Methode von S winy ar d und Mitarbeitern (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 106 [1952], S. 319) bei 94 mg ± 6,2 mg/kg gefunden. Dies zeigt die antikonvulsivischen Eigenschaften der Verbindung.

Die orale Dosis 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-methyll,3-thiazanon-(4), die erforderlich ist, um eine Temperaturerniedrigung bei Mäusen von 28 ⁰C (5° F) (ED 50) (rektal gemessen) zu bewirken, wurde bei 350 mg/kg gefunden. Die Verbindung wurde als Suspension in einer wäßrigen l%ig^en Trangantgummilösung in Dosierungen von 50, 100, 200 und 400 mg/kg oral verabfolgt, wobei für jede Dosierung zehn Mäuse verwendet wurden. Die rektale Temperatur wurde mittels eines geeichten Thermoelements in Abständen von 1, 2, 4 und 6 Stunden nach der Gabe gemessen. Dieses Verfahren zeigt die depressorische Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem, ganz besonders die antipyretische Wirksamkeit dieser Verbindungen.

Gemäß dem oben wiedergegebenen Verfahren wurden unter Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten die in Tabelle A aufgeführten Verbindungen erhalten.

Tabelle A

CH₂ CH-Ar

!

CH₂ N-R C

Ar	R	F. (0C [korrigiert])	Kp.	Kp. (0Q	175
2,4-Dichlorphenyl	CH3	117,8 bis 122,3	Kp		167
4-Isopropylphenyl	CH3	110,0 bis 112,1
4-Chlorphenyl	C2H5	103,6 bis 107,2
4-Chlorphenyl	CH3		Kp.	ca 172 bis	158
4-Chlorphenyl	n-C3H7		Kp.	0,2164 bis	180
4-Methoxyphenyl	CH3	67,2 bis 69,6
Phenyl	CH3	95,2 bis 96,2
2-Chlorphenyl	CH3	76,4 bis 79,6		0,g 156 bis
3-Chlorphenyl	CH3		! 178 bis
Phenyl	CH2C6H5	82,9 bis 84,5
2-Thienyl	CH3	80,6 bis 83,4
3-Pyridyl	CH3	165,2 bis 168,8

Beispiel 2
2-Aryl-l,3-thiazanon-(4)-Verbindungen

Die Herstellung dieser Verbindungen wird durch die im folgenden beschriebene Herstellung von 2-Phenyll,3-thiazanon-(4) erläutert:

Eine Mischung von 10,6 g Benzaldehyd, 10,6 g ß-Mercaptopropionsäure, 6 g gepulvertem Ammoniumcarbonat und 100 ml Benzol wurden 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei das Reaktionsgefäß zur Entfernung des in der Reaktion gebildeten Wassers mit einem kontinuierlichen Abscheider verbunden war. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter Rühren in 200 ml Wasser, das 20 ml konzentriertes Ammoniumhydroxyd enthielt, gegossen. Die sich abscheidende feste Masse wurde abfiltriert, mit Wasser

gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 6,5 g 2-Phenyl-l,3-thiazanon-(4); F. 179,3 bis 180,7°C (korrigiert).

Analyse: Ci₀H_nNOS.

Berechnet ... S 16,58 %, N = 7,25 %;
gefunden ... S 16,34%, N = 7,18%.

Die Reaktion kann auch unter Verwendung anderer Aminierungsmittel, wie Ammoniumcarbamat, statt gepulvertem Ammoniumcarbonat durchgeführt werden. Man kann auch Ammonium-/S-mercaptopropionat statt Ammoniumcarbonat und /S-Mercaptopropionsäure benutzen.

2-Phenyl-l,3-thiazanon-(4), suspendiert in einer wäßrigen 1 %igen Tragantgummilösung, steigerte die durch Natrium-iN-methyl-cyclohexenyO-methylbarbiturat hervorgerufene Schlafzeit von Mäusen um ungefähr 26 ⁰J₀, wenn es intraperitoneal (30 Minuten vor der intravenösen Applikation von 60 mg/kg Natrium-(N-methyl-cyclohexenyl)-methylbarbiturat) in Dosen von 100 mg/kg gegeben wurde. Außerdem verhinderte diese Verbindung bei intraperitonealer Gabe als Suspension in wäßriger 1 %ig^er Tragantgummilösung in Dosierung von 400 mg/kg den Tod von fünf von acht Mäusen, die 60 Minuten nach der Gabe des 1,3-Thiazanons mit letalen Dosen von Strychninhydrochlorid intravenös behandelt worden waren. 2-Phenyll,3-thiazanon-(4) besitzt eine akute intraperitoneale Toxizität (ALD₅₀) bei Mäusen von ungefähr 1500 mg/ kg, wenn es als Suspension in einer wäßrigen 1 %igen Tragantgummilösung gegeben wird.

Folgt man der oben angegebenen Verfahrensweise unter Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten, so werden die Verbindungen der Tabelle B erhalten:

Die Temperatur wurde unterhalb 3O⁰C durch Kühlung von außen gehalten. Eine wäßrige Natriumbisulfitlösung wurde dann zur Entfernung des entstandenen Mangandioxyds zugegeben. Das abgeschiedene dicke weißliche Öl wurde in Chloroform aufgenommen, der Extrakt mit Wasser gewaschen. Nach Entfernung ses Chloroforms durch Destillation im Vakuum verblieb ein öliger Rückstand, der erstarrte. Die feste Masse wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ίο ergab 5 g 2-(4'-Chlorphenyi)-3-methyl-l,3-thiazanon-(4)-l-dioxyd vom F. 116,2 bis 118,6°C (korrigiert).

Analyse: C₁₁H
Berechnet
gefunden

₁₂C1NO₃S.

. S 11,71%, Cl 12,95%;
. S 11,88%, Cl 13,20%.

Tabelle B

.S.

CH, CH-

CH, C-H

Q	F. CC [korrigiert])
4-OCH3	193,2 bis 193,8
4-Br	184,3 bis 185,5
3,4-di-CI	149,3 bis 151,1
2,4-di-Cl	166,9 bis 168,7
4-Cl	174,9 bis 175,7

Beispiel 3

In 2- und 3-Stellung substituierte
1,3-Thiazanon-(4)-1 -dioxyde

Die Herstellung dieser Verbindungen wird durch die im folgenden erläuterte Herstellung von 2-(4'-Chlorphenyl)-3-methyl-l,3-thiazanon-(4)-l-dioxyd erläutert:

Eine Lösung aus 11,2g Kaliumpermanganat in 100 ml warmem Wasser wurde tropfenweise zu einer gut gerührten Lösung von 10 g 2-(4'-Chlorphenyl)-3-methyl-l,3-thiazanon-(4) in 50ml Eisessig gegeben. Es wurde gefunden, daß 2-(4'-Chlorphenyl)-3-methyll,3-thiazanon-(4)-l-dioxyd, suspendiert in einer wäßrigen I⁰J₀IgQn Tragantgummilösung, die durch Natrium-(N-methyl-cyclohexenyl)-methylbarbiturat hervorgerufene Schlafzeit von Mäusen um ungefähr 6, 63 und 143% steigerte, wenn es intraperitoneal (30 Minuten vor der intravenösen Applikation von 60 mg/kg Natrium-fN-methyl-cyclohexenylJ-methylbarbiturat in Dosen von 25, 50 bzw. 100 mg/kg appliziert wurde. Außerdem verhinderte diese Verbindung, wenn sie intraperitoneal als Suspension in einer wäßrigen l%igen Tragantgummilösung in Dosierungen von 100 bzw. 200 mg/kg gegeben wurde, den Tod von zwölf von zwanzig bzw. von acht von zehn Mäusen, die 60 Minuten nach der Applikation des 1,3-Thiazanons mit letalen Dosen von Strychninhydrochlorid intravenös behandelt worden waren. Dies zeigt die depressorische Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem und die antikonvulsivischen Eigenschaften der Verbindung auf. Es wurde gefunden, daß 2-(4'-Chlorphenyl)-3-methyl-l,3-thiazanon-(4)-l-dioxyd eine akute orale Toxizität (LD₆₀) bei Mäusen von 1680 mg ±206 mg/kg nach 24 Stunden und von 1380 mg ± 190 mg/kg nach 7 Tagen besaß.

2-(4'-Chlorphenyl)-3-methyl-l,3-thiazanon-(4)-ldioxyd, gelöst in 30- bis 50%igem wäßrigem Propylenglykol als l%ig^e Lösung, mäßigt oder verhindert in Dosierungen von 10 bis 20 mg/kg den gekreuzten Streckmuskelreflex bei der akuten Rückenmarkskatze, ohne den monosynaptischen Patellarrefiex zu bewirken. Diese Verbindung wirkt somit interneuronblockierend (Rückenmarksdepression).

Die intraperitoneale Dosis an 2-(4'-Chlorphenyl)-3-methyl-l,3-thiazanon-(4)-l-dioxyd, die erforderlich ist, um fünf von zehn Mäusen (i. p. PD₅₀) vor maximalen Elektroschockkrämpfen der Streckmuskeln der hinteren Gliedmaßen zu schützen, wurde bei 45 mg ± 8 mg/kg gefunden. Hierbei wurde im wesentlichen die Methode verwendet, wie sie von Swinyard u. a.

beschrieben wurde. Dieses Verfahren zeigt weiterhin die antikonvulsivischen Eigenschaften der Verbindung. Die erforderliche orale Dosis der Verbindung zur Erniedrigung der rektal gemessenen Temperatur bei Mäusen um 2,8⁰C (5° F) (ED₅₀) wurde bei 280 mg/kg gefunden. Die Verbindung wurde oral als Suspension in einer wäßrigen l%igen Tragantgummilösung in Dosierungen von 50, 100, 200 und 400 mg/kg angewendet, wobei zehn Mäuse für jede Dosierung Verwendung fanden.

In den folgenden Ansätzen der oben angegebenen Verfahrensweise wurde das Festprodukt auf die Zugabe von Bisulfitlösung hin erhalten. Es wurden entsprechend der oben wiedergegebenen Verfahrens-

weise unter Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten die in Tabelle C aufgeführten Verbindungen erhalten:

Tabelle C
O O

CH₂

CH-Ar

N—R

ίο

60 mg/kg Natrium-tN-methyl-cyclohexenyll-methylbarbiturat in- einer Dosierung von 100 mg/kg applizierte.

Entsprechend der oben wiedergegebenen Verf ahrensweise unter Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten wurden die in Tabelle D aufgeführten Verbindungen erhalten:

Tabelle D
O

Ar	R	F. (0C [korrigiert])
2,4-Dichlorphenyl	CH3	135,4 bis 137,7
Phenyl	CH3	174,9 bis 175,7
4-Methoxyphenyl	CH3	132,4 bis 133,4
4-Chlorphenyl	n-C3H7	110,4 bis 112,2
4-Isopropylphenyl	CH3	152,9 bis 157,3
4-Chlorphenyl	C2H5	157,6 bis 159,8
2-Chlorphenyl	CH3	172,8 bis 175,4
3-Chlorphenyl	CH3	152 bis 154 (unkorrigiert)
Phenyl	CH2C6H5	158,4 bis 161,2
2-Thienyl	CH3	132 bis 137 (unkorrigiert)
3-Pyridyl	CH3	163,2 bis 171,8

Beispiel 4
2-Aryl-1,3-thiazanon-(4)-1 -dioxyde

Die Herstellung dieser Verbindungen wird durch die im folgenden wiedergegebene Synthese von 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-l,3-thiazanon-(4)-l-dioxyd erläutert:

Eine Lösung von 5,6 g Kaliumpermanganat in 65 ml warmem Wasser wurde tropfenweise zu einer gut gerührten Lösungvon 5,5 g2-(3',4'-Dichlorphenyl)-l,3-thiazanon-(4) in 50 ml Eisessig hinzugegeben. Die Temperatur wurde unterhalb 30° C durch Kühlung von außen gehalten. Nach Zugabe von überschüssiger, wäßriger Natriumbisulfitlösung zur Entfernung des entstandenen Mangandioxyds wurde ein hellbrauner Festkörper erhalten. Die feste Masse wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 90° C 24 Stunden getrocknet. Man erhielt 5 g 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-l,3-thiazanon-(4)-l-dioxyd, F. = 184,3 bis 185,3°C (korrigiert).

Analyse: C₁₀H₉Cl₂NO₃S.

Berechnet ... S 10,90%, Cl24,10%;
gefunden ... S 11,19%, Cl24,15%.

Es wurde gefunden, daß 2-(3,4-Dichlorphenyl)-l,3-thiazanon-(4)-l-dioxyd, suspendiert in einer wäßrigen l%igen Tragantgummilösung, die durch Natrium- [N-methyl-cyclohexenyl]-methylbarbiturat hervorgerufene Schlaf zeit bei Mäusen um ungefähr 174% steigerte, wenn man die Verbindung intraperitoneal (30 Minuten vor der intravenösen Applikation von CH, CH —C

CH₉ Ν—Η

Q	F. (°C [korrigiert])
4-Cl 4-Br H	173,0 bis 173,6 176,1 bis 177,1 153,9 bis 155,5

Beispiel 5

2-(3',4'-Dichlorphenyl)-3 -methyl-1,3 -thiazanon-(4> 1-dioxyd

Die Verbindung wurde entsprechend der oben im Beispiel 3 angegebenen Verfahrensweise unter Verwendung von 26 g Kaliumpermanganat, 150 ml Wasser, 26,5 g 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-methyll,3-thiazanon-(4) und 120 ml Eisessig hergestellt. Man erhielt so 18 g 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-methyll,3-thiazanon-(4)-l-dioxyd vom F. 122,5 bis 126₅1°C (korrigiert) nach Urnkristallisation aus Isopropanol.

Analyse: C₁₁H₁₁Cl₂NO₃S.

Berechnet ... C 42,86%, H 3,60%, Cl 23,01%;
gefunden ... C 42,70%, H 3,99%, Cl 22,60%.

Es wurde gefunden, daß 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-methyl-l,3-thiazanon-(4)-l-dioxyd, suspendiert in einer wäßrigen l%igen Tragantgummilösung, die durch Natrium - (N - methyl - cyclohexenyl) - methylbarbiturat hervorgerufene Schlafzeit bei Mäusen um ungefähr 79, 192 und 422% steigerte, wenn die Verbindung intraperitoneal (30 Minuten vor der intravenösen Applikation von 60 mg/kg Natrium-(N-methylcyclohexenyl)-methylbarbiturat) in Dosierungen von 25, 50 bzw. 100 mg/kg appliziert wurde. Außerdem verhinderte die Verbindung, wenn sie als Suspension in einer wäßrigen l%ig^en Tragantgummilösung in einer Dosierung von 100 mg/kg appliziert wurde, den Tod von vier von neun Mäusen, die mit letalen Dosen von Strychninhydrochlorid intravenös 60 Minuten nach der Applikation des 1,3-Thiazanons behandelt worden waren. Dies erläutert die depressorische Wirkung auf das zentrale Nervensystem und die antikonvulsivischen Eigenschaften der Verbindung.

2-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-methyl-l,3-thiazanon-(4)-1-dioxyd weist eine akute Toxizität (LD₅₀) bei Mäusen von 1680 mg ± 244 mg/kg nach 24 Stunden und von 840 mg ±183 mg/kg nach 7 Tagen auf, wenn es

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oral, in einer wäßrigen l%igen Tragantgummilösung suspendiert appliziert wird. 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-methyl-l,3-thiazanon-(4)-l-dioxyd, gelöst in 30- bis 50⁰ZoJgCn¹ wäßrigem Propylenglykol als l%ig^e Lösung, ermäßigt oder verhindert in Dosierung von 10 bis 20 mg/kg den gekreuzten Streckreflex bei der akuten Rückenmarkskatze, ohne den monosynaptischen Patellarreflex hervorzurufen. Dies zeigt die interneuronblockierende Wirksamkeit der Verbindung.

Die intraperitoneale Dosis an 2-(3',4'-DiChIOrphenyl)-3-methyl-l,3-thiazanon-(4)-l-dioxyd, die erforderlich ist, um fünf von zehn Mäusen (i. p. PD₅₀) vor maximalen Elektroschockkrämpfen der Streckmuskeln der hinteren Gliedmaßen zu schützen, wurde zu 36 mg ± 2,3 mg/kg gefunden. Es wurde hierbei im wesentlichen die Methode angewandt, wie sie von Swinyard u. a. beschrieben wird. Dieses Verfahren zeigt weiterhin die antikonvulsivischen Eigenschaften der Verbindungen.

Die orale Dosis der Verbindung, die erforderlich ist, um die rektal gemessene Temperatur bei Mäusen um 2,8³C (5 ³F) (ED₅=) zu erniedrigen, wurde zu 190 mg/kg gefunden. Die Verbindung wurde oral als Suspension in einer wäßrigen 1 %ig^en Tragantgummilösung in Dosierungen von 50, 100, 200 und 400 mg/kg gegeben, wobei zehn Mäuse für jede Dosierung Verwendungfanden. Die rektale Temperatur wurde mittels eines geeichten Thermoelements in Intervallen von 1, 2, 4 und 6 Stunden nach der Applikation gemessen. Dieses Verfahren zeigt den depressorischen Effekt der Verbindung auf das zentrale Nervensystem.

Die aus der USA.-Patentschrift 2 585 064 bekannten Thiazandione werden als brauchbare Hypnotika bezeichnet. Die neuen Verbindungen weisen dagegen keinerlei hypnotische Wirkung auf. Eine hypnotische Wirkung ist auch für ein zentral wirkendes Relaxans keineswegs erwünscht. Daß die neuen Verbindungen nicht hypnotisch wirken, geht daraus hervor, daß z. B. 2-(4'-Chlorphenyl)-3-methyl-l,3-thiazanon-(4)-l-dioxyd vier- bis zehnmal wirksamer als drei bekannte handeisübliche zentrale Relaxantien, 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat, 2-Amino-5-chlorbenzoxazol und S-o-Methoxy-phenoxy^-hydroxypropyl-l-carbamat, ist. Das Sicherheitsverhältnis (= LD₅₀ bei Mäusen / übliche Dosierung beim Menschen) für 2-(4'-Chlorphenyl)-3-methyl- l,3-thiazanon-(4> 1 -dioxyd ist weit günstiger als für die drei anderen Mittel.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-l,3-thiazanon-(4)-Verbindungen der allgemeinen Formel

H,C

CH-Ar

N—R

worin Z ein Schwefelatom oder eine SO₂-Gruppe, Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder einen Furyl-, Pyridyl- oder Thienylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, dadurch gekenn zeichnet, daß man einen Aldehyd der allgemeinen Formel Ar — CHO mit /3-Mercaptopropionsäure der Formel

HS-CH₂CH₂COOH

und einem Ammoniak abspaltenden Mittel oder einem Amin der allgemeinen Formel R — NH₂ erhitzt und das dabei erhaltene Kondensationsprodukt gegebenenfalls oxydiert.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß gegebenenfalls mono- oder dihalogenierter Benzaldehyd, /3-Mercaptopropionsäure und ein niedermolekulares Alkylamin als Ausgangsstoffe verwendet werden.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 585 064;
Journal of the American Chemical Society, Bd. 76 (1954), S. 578 bis 580;
Archiv der Pharmazie, Bd. 286 (1953), S. 330 bis 337.

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