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Verfahren zur erstellung von Thiohydantoinen s ist bereits bekannt,
daß organische Isothiocyanate mit # Aminosäuren, deron Ester und substituierten.
Amiden (Peptiden) zu 2-Thiohydantolnen umgesetzt werden können: (P- Edman, Acta
chem. scan.Bd. 4, S. 277-282 (1950) und Bd. s. 700 701 (1953)).
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Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Thio hydantionen der
allgemeinen formel I gefunden
in der R1 niedere Alklgruppen Alkoxygruppen mit böchatens 7 Kohlenstoffatomen oder
Halogenatome beqeutet, R2 und R3 gleich oder verschieden zind, und Wasserstoffatome,
niedere Alkylgrnppen, Alkoxygruppen mit höchstens 7 kohlensto@atomen oder halogenatome
bs deuten. und M für die Zahlen 3 oder e und n für die Zahlen O bis 2 steht, das
dadurch gekennzeicmet ist,
daß man Isothiocyanate der allgemeinen
Formel Ir
in der R1, R2 und R3 und n die obige liedeutung be sitzen, oder Verbindungen, die
entsprechende Isothiocyanate bilden können. mit Prolin oder Piperidin carbonsäure
oder deren Salzen mit Basen bzw. deren funktionellen Derivaten umsetzt und gegebenenfalls
nach Entfernung des etwa vorhanden nicht umgesetzten Isothiocyanants das Rekationasgemisch
mit Säuren behandelt.
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Anstelle der verfah rensgemäß verwendbaren Aminosäuren Prolin oder
Piperidin-#-carbonsäure kommen auch die Salze dieser Aminosäuren nit Basen in Frage,
d.h., die Carboxylgruppe kann salzartig gebunden. sein. Beispiels. weise werden
alkalisalze wie Matrium- oder Kaliumsalze oder Salze nit organischen Basen wie Pyridin
oder Trialkylaminen eingesetzt. Als funktionenlle Derivate der verfzhrensgemäß vr"ndetqn
Aminosäuren kowiten bei spielsweise die niederen Alkylester der genannten beiden
Aminosäuren in Frage. Man kann auch vorteilhaft aktivierte Ester wie Nitrophenylcster
oder Thiopheolester ver@@en.
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R : s lassen sich auch subtituierte # Aminosäureamide, tor nehmlich
Peptide verv/endeu. Aus der substituierten Amidgruppe
wird bei der
Cylisierung zim Thiohydantoin die substituierte Aminkomponente in freiheit gesetzt,
während bei Verwendung von Aminosäureestern die entsprechenden alkohole bein Ringschlus
zum Thiohydantoin abgespalten werden.
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Als Isothocyanate können für die Reaktion beispielsweise verwendet
werden: 2-(3,4)-Tolyliso thiocyanat, 4-Isopropylisothiocyanat, Benzylisothiocyanat,
ß-Phenyläthylisothiocyanat, p-Chlorphenylsothiocyanat, 2,5-dichlor-4-isopropylphenyl-isothiocyanat,
p-Chlorbenzyl-isothiocyanat, 2, 4-Dtchlorbenzyl-isothiocyanat, 4-Chlor-ß-phenyläthyhl-isothiocyanat,
2, 4-Dichlor-ßphenyläthyl-isothicyanat, 4-Methoxyphenylisothiocyanat, 2-Äthoxyphenyl-isothiocyanat,
4-Äthoxyphenyl-isothiocyanat, 4-n-Propoxyphenyl-isothiocyanat, 4-n-Butoxyphenyl-isothiocyanat,
4-Isobutoxyphenyl-isothiocyanat, 4-Isoamylphenyl-isothiocyanat, 4-n-Heptyloxyphenyl
isothiocyanat, 2-Methoxy-ß-phenyläthyl-iso thiocyanat, 3-Mehtoxy-3-phenyl-isothiocyanat.
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Die Umsetzung der Isothiseyetnate nit den genannten inino-@äuren kann
bei Temperaturen zwischen 0 und 100° vorgenomzen werden. Vorzugsweise wird bei m@ig
erhöhter Temperatur, etwa 30 bis 60°C gearbeitet. Verwendet man höhere Temperaturen,
so kann unter Umständen unmittelbar Cyclisierung zum Thiochydantoin stattfinden,
s im allgemeinen nicht erwünscht ist, da in manchen Fallen das nicht ungesetzte
Isothiocyanat und dessen Folgeprodukte bei der Isolierung des Reaktionsproduktes
stören können. Im allgemeinen ist 40°C die obtimale Temperatur.
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Die Umstzung g der Isothiocyanate mit den aminosäuren Kann in wäßriger
oder gemischt wäßriger Lösung durchgeführt werden. Man kann in homogener oder auch
heterogener Phase arbeiten. Als Lösungsmittel kommen in
Frage: Pyridin,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Hethylcellosolve oder niedere alkohole, die gegebenenfalls
mit Wasser gemischt sein können. Die Umsetzung wird im netralen Medium oder vorzugsweise
im alkalischen Mediu, bei einen pH-Wert von 7 bis 11, vorzugsweise 8-9 durchgeführt.
aminosäuren oder deren Salze bzw. Derivate werden mit dem entsprechenden Isothiocyanat
unter Sonstanthaltung des gewLJislten pH-Bereiches durch Zugabe von Alkalien, Pufferlösungen
oder tertiären organischen Basen zur Umsetzung gebracht.
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Anschließend wird das Lösungsmittel ganz oder teilweise abgedampft
und gegebenfalls mit Wasser aufgenommen. Dann wird etwa noch vorhandenes, nicht
umgesetztes Isothiocyanat durch Ausschütteln mit Benzol, Cyclohexan, Petroläther
oder anderen organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln entfernt. Aus
der nun vorliege@den Lösung des entsandenen 1,3-disubstituierten Thioharnstoffs
wird dieser mit Säuren gefällt und anschließend ohne besondere Reinigung in homgener
oder heterogener Reaktion durch Erhitzen mit Säuren auf ea. 100°C zum Thiohydentioin
cyclisiert.
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Als. Säuren können Z. B. wäßrige Salzsäure hetsorgene Phase) oder
Eisessig/Salzsäure (homogene Phase) verwendet werden. Im allgeneinen werden die
Verfahrensprodukte nach Abkühlen kristallin erhalten.
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Es ist jedoch nicht notwendig, von Isothiocyanaten auszugehen, sondern
@an kan auch Verbindungen einsetzen, die entsprechende isothiccyanate bilden können.
als solche konmen beispielsweise in Frage: Dithiocarbaminsäureester, Rhodanide,
Dithocarbaminsaure Salze, Thiocarbamidsurechloride, monoarylthiocharnstoffe, thiuramidsulfide,
Thiophosgen (in Gegenwart von primären Aminen), am Stickstoff unsubstituierte Dithiokohlensäure-diester-imide.
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:)ie erwähnten dithiocarbaminsäureester kondensieren z.B. beim Erwärmen
mit aminosäuren bzw. deren Estern und Salzen unter Mercaptanabspaltung und intermediärer
Isothiocyanatbildung zu Thioharnstoffen, die dann in üblicher Weise cyclisiert werden
können; eine rehe von Rh@odaniden kann durch Erwärmen, gegebenenfalls unter Zusatz
von ansolvosären (z.B. wasserfreies Zinkchlorid) zu den Isothiocyananten isomerisiert
erden. dithiocarbaminsaure Salze können durch Behandeln i::it Schwermetallsalzen
(z.B.
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Bleiacetat, Kupfersulfat, basisches Bleicorbonat) oder durch oxydative
Maßnahmen (partielle Oxydation mit Jod, Chloriden bzw. Hypochloriten), ferner durch
Umsctzung mit PHogen oder chlorkohlen-säureäthylester unter teilweiser Entschwefelung
in Isothiocyanate umgewandelt werden. Thiocarbamisäurechloride können unter Salzsäureabspltung
Isothiocyanate bilden. Einseitig monoarylsubstituierte thioharnstoffe können durch
thermische Zersatsung unter Ammoniakabspaltung in Isothiocyanate übergefürhrt werde.
thiurammono- und -disulfide können, z.B. beim Erhitzen und durc'l Behandeln mit
Jod, in Isothiocyanate übergesführt werden. thiophosegen kann mit den entsprochenden
aminen sowohl zu Thiocarbamidsäurechloriden als auch ZU Isothiocyanaten uagesetzt
werden.
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Die nach den Verfahren gemäß der Erfindung herstellbaren thichydantoine
können als Heilmittel ve-wedet werden Sie besitzen eine gute anthelmintische Wirksankeit
gegen verschiedene Arten von Leberegeln insbesondere gegen den Katzenleberegel Opisthorchis
felineus und den kleinen Leberegel oder lanzettegl Dicrocoelium dendriticum.
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Während gegen den großen Leberegel Basciola hepatica sowie gegen den
Lanzettegel zahlreiche Medikamente als wirksan bekannt sind (vgl. Lämmler Z. Tropenmed.
Bd. 15, 95, (1964)), gibt es gegen den Katzenleberegel und die mit ihn verwandten
Opiarchis-Ärten noch kein spezifisch wirksames und beim Menschen anwendbares Therapeutikum.
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Experimentell-cheotherapeutische Untersuchungen konnten bisher nur
an Opisthorchis-infizierten Hunden und Xatzen durchgeführt werden, da die Goldhamster-Modellinfektion.
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@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ Intern. Kongr. Parastiol., Ro, (1964)), die *)
für chemotherapeutische Reihenversuche eignet, bislang nicht bekannt war. Im Rahmen
deratiger Versuche läßt sich die hervorragende und überraschande Wirkung der Verfahrensprodukte
nachweisen. Die chemotherapeutischen unter buchungen wurden an experimentell mit
Opisthorchis-felineus infizierten Goldhamstern durchgeführt, wobei die Verfahrensprodukte
den Tieren insgesamt dreimal an aufeinanderfolgenden Tagen oral appliziert wurden.
Die Feststellung des Behandlungserfolges erfolgte durch eine mit Hilfe des Telemann-Verfahrens
durchgeführte Kotuntersuchung vor der Behandlung sowie zwei weitere Untersuchungen
am 14. und 20. Tag nach der Behandlung und durch Sektion der Versuchstiere. Als
Dosis curativa minima wurde dabei diejenige Dosis festgelegt, die in der Lage ist,
den Katzenleberegelbefall zu beseitigen.
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*) sich In der nachstehenden Tabelle sind solche an Geldhamster ermittelten
Werte für einige Verfahrensprodukte zusammengestellt.
Tabelle
| nach Dosis curetiva |
| Beispiel Verfahrensprodukte minima mg/kg |
| Körpergeweicht |
| per os |
| 17 1-Oxo-2-(4-n-butoxychenyl)-3-thio |
| 1-imidazolidino-(1,5a)-pyrrolidin 3 x 100 |
| 15 1-Oxo-2-(4-Äthoxyphenyl)-3-thio- |
| 1-imidazolinidno-(1,5a)-pyrolidin 3 x 100 |
| 19 1-Oxo-2-N-(4-isoamyloxyphenyl-3-thio- |
| 1-imdiazolidino-(1,5a)-pyrrolidin 3 x 50 |
rie Verfahrensprodukte können als solche, gegebenefalls unter Beimischung pharmazeutisch
üblicher inerter Kilfs- und Trägerstoffe oral oder parenteral, vorzugsweise jedoch
oral applziert werden. Als Darreichungsformen kommen insbescndere Tabletten, suspendierbare
Pulver oder Lösungen in organischen Lösungsmitteln beispielsweise Dimetylformamid,
Dimethylsulfoxyd, DiEthylcarbonat u.a. in Betracht. sie können im Palle einer Verabreichung
an Tiere auch in Mischung mit dem Futter appliziert werden. In bestn=iten therapeutischen
ellen kann anch die Zugabe anderer Anthelmintika von Interesse sein.
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Die Herstellung der galenischen präparate erfolgt nach den üblichen
Methoden.
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Beispiele : Da folgende allgemeine Herstellungsverfahren kann zur
Synthese aller hier beschriebenen Thiohydantoine verwendet erden: 0,1 ol der Aminosäre
erden bei 400 unter Rühren mit dem Vibromischer in 100 ml eines Gemisches aus gleichen
Teilen Pyridin und wasser einetragen, anschließend wird das PH mit 2n Natronlauge
auf 8,5 gestellt Dann werden C, 12 Mol@ des Isothocyanates zugesetzt. Das Molverhältnis
zwischen eingesetztem Isothiopcyanat und Aminosäure kann zwischen den Werten 0,8
bis 2,0 veriiert werden. Unter Konstmthaltung von Temperautr und pH wird noch 45
Hinuten nachgerährt. anskoließend werten Pyridin und Wasser im Vakuum bei mäßig
erhöhter Temperatur weitgehend abgedampft.
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Die verbleibende Restlösung wird mit wasser auf 100 ml aufgefühllt,
das pH wird erforderlichenfalls mit 2n Natronlauge auf 8,5 nachgestellt, anschließend
wird 3 mal mit Je 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte Werden
je 3 mal mit 80 ul Wasser extrahiert, aus den vereinigten Wasserphesen werden die
verbliebenen Benzolreste kuzz im Vakuun abgezogen, dann wird die wässrige Lösung
unter Umrären mit 1/5 ihres Gesamtvolumens an konz. Salzsäure versetzt und zum Sieden
erhitzt. Nach 10 Mimuten wird auf die siedende Suspension ein Rückflukühler aufgesetzt,
anschließend wird weitere 2 stunden unter Rückfluß erhitzt. Die nach den Abkühlen
erstarrten Thiohydantoien werden aus Mehteanol oder Methol/Wasser umkristallisiert.
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Die nach diesem Verfahren hergestellten Thiohydantoine sind in der
flgenden Aabele aufgeführt. Die Besifferung oder Reste bezieht sich auf ie Formel
1
| Beisp. IR3 R2 n zu m -p. |
| --....,,., |
| 1 12)-CH3 if H O 3 100-101° |
| 2 (2)-egH5 - .H ii 1 1 S 114-11 ,o |
| 3 - (4) i H IN 0 3 115-110 |
| 4 ol ii E (4) ° 3 t 1561570 |
| 5 cl (2) Cl (5) 23 3 1561530 |
| flT |
| t3. |
| 6 Ci ;I Ii 1 3 47- 48 |
| 7 Ol t3) Cl (4) E 1 3 90- 9i |
| s ci (4) LT ; ii 2 3 - t. 9 |
| Cl (2) cl (4) H 2 3 75- 78Q |
| 10-OUtX3 (2> II Kr o 3 97-94 |
| 11 OC3 (4) ir 5 3 - 59 043 |
| s es z z o 3 110-11 |
| 13 » t {5 t4) It li o 3 136 |
| 14 (n) 7 (4 rt Ei t3 5 177* ° |
| -O(n)O4II9 tX 1 ; t-O 3 154-135 |
| lff-O4LBO)-C4 (4 H Ix O 3 1340 |
| Nr. |
| Beisp. R1 R2 R3 n m Fp. |
| 17 -0(iso)-C5H11 (4) H H 0 3 151-152° |
| 18 -0(n)-Heptyl (4) H H 0 3 133-134° |
| 19 |
| -0-ch3 (2) H H 2 3 94- 95° |
| 20 -0-CH3 (3) H H 2 3 78- 79° |
*) Die in Kalmmern gesetzten Zahlen beziehen sich auf die Stellung des Substitrenten
in Benzolkern