DE2433104A1 - Diuretica und hypnotica sowie verfahren zur herstellung von insbesondere als wirkstoffe fuer diese brauchbaren 2iminothiazolidinderivaten - Google Patents

Diuretica und hypnotica sowie verfahren zur herstellung von insbesondere als wirkstoffe fuer diese brauchbaren 2iminothiazolidinderivaten

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DE2433104A1
DE2433104A1 DE2433104A DE2433104A DE2433104A1 DE 2433104 A1 DE2433104 A1 DE 2433104A1 DE 2433104 A DE2433104 A DE 2433104A DE 2433104 A DE2433104 A DE 2433104A DE 2433104 A1 DE2433104 A1 DE 2433104A1
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dimethylphenyl
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Jozsef Dr Reiter
Inge Dr Schaefer
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Lajos Dr Toldy
Istvan Dr Toth
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Description

DR. S-ΈΡΗΑΝ G. BESZEDES 8OC DACXA1J be! MÖNCHEN
PATENTANWALT
TELEPHON: DACHAU 4371
Postscheckkonto München 1388 71 Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- und Stadt-λ / O O 1 Π / Sparkasse Dachau-Indersdorf
Zhoo I Uh
P 709
Beschreibung zur Patentanmeldung
/ / s EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAE
Budapest, Ungarn
betreffend
Diuretica und Hypnoticä sowie Verfahren zur Herstellung von insbesondere als Wirkstoffe für diese brauchbaren 2-Iminothiazolidin-
derivaten
Die Erfindung betrifft Diuretica und Hypnotica sowie ein Verfahren zur Herstellung von 2-Iminothiazolidinderivaten.
Es sind in der Zeitschrift Magyar Kemiai Folyoirat 78 Γ1972]], 535 unter anderem in den 2- und 6-Stellungen des Phenylrestes substituierte 2-Phenyliminothiazolidinderivate unter Einschluß von in der 3-Stellung des Thiazolidinringes substituierten 2-(2,6-disubstituierten Phenyl)-iminothiazolidinderivaten, wie 2-(2,6-Dimethylphenyl)-imino-3-methylthiazolidine ohne Angabe einer Anwendung erwähnt.
- 2 A09885/U18
Ferner sind 2-Aryliminothiazolidine, wie 2-(2-Tolylimino)- -3-tert.butylthiazolidin und 2-(2,6-Xylylimino)- -3-methylthiazolidin, aus der deutschen Offenlegungsschrift 2 017 969 "bekannt, wobei diesen Verbindungen eine ektoparasiticide beziehungsweise antiektoparasitäre Wirkung zugeschrieben wird. Von Arzneimittelwirkungen auf den menschlichen oder tierischen Körper ist jedoch keine Rede.
Es wurde nun von der Anmelderin überraschenderweise festgestellt, daß 2-Iminothiazolidinderivate der allgemeinen Formel
worin R* und E2 unabhängig voneinander geradkettige odor verzweigte Alkylreste mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, beziehungsweise pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze derselben wertvolle diuretische und hypnotische Wirkungen haben.
Gegenstand der Erfindung sind daher Diuretica bezie-
40988.5/141«
hungsweise Hypnotica, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie 1 oder mehr 2-Iminothiazolidinderivate der allgemeinen Formel
worin R^. und Rp unabhängig voneinander geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, beziehungsweise pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze derselben als Wirkstoff beziehungsv/eise
Wirkstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Diuretica und Hypnotica dienen insbesondere zur Anwendung in der Humanmedizin. Sie sind zum inneren Gebrauch vorgesehen.
Von den Verbindungen der Formel I hat
2-(2,6-Dimethylphenyl)-imino-3-niethylthiazolidin eine besonders hervorragende diuretische und hypnotische Wirkung. Zum Erreichen einer diuretischen Wirkung ist eine geringere Dosis erforderlich als zur Erreichung einer sedativ-hypnotischen Wirkung. Für die diuretische Wirkung dieser Verbindung
A09885/U18
ist es charakteristisch, daß sie bei der Untersuchung an weiblichen Ratten nach der modifizierten Lipsohitz-Methode (C. M. Kagava und J. KaIm: Arch. int. Pharmacodyn. 157 , 241 [1962J) in einer verhältnismäßig geringen peroralen Dosis die Harnausscheidung der Höhe der Dosis proportional erhöht, wobei die Verbindung auch eine saluretische Wirkung hat. Ihre wirksame perorale Mindestdosis beträgt 2 mg/kg. Obwohl ihre Aktivität in derselben Größenordnung liegt wie die des 6-Chlor-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfamyl-1,1- -dioxydes (Chlorothiazides) und des 6-Chlor-3»4-dihydro- -1,2,^-benzothiadiazin-y-sulfamyl-i,1-dioxydos (Hydrochlorothiazides), hat sie einen vollkommen abweichenden Wirkungsmechanismus.
In der folgenden Tabelle I sind die die diuretische Wirkung von 2-(2,6-Dimethylphenyl)-imino-3-methylthiazolidin und der genannten bekannten Diuretica als Vergleichssubstanzen betreffenden Daten, Na-, K- und Cl-Werte des Harnes sowie berechneten Quotienten zusammengestellt.
- 5 -409885/TA 18
— 5 — Tabelle I
untersuchte
Verbindung		 Angewandte
perorale
Dosis
in
mg/kg		 Harnaus
scheidung
in
cnr7kg/5 Stunden		 Ionengehalt des Harnes Na
in
pMbiykg/5 Stunden		 K
in
uMbl/kg/5 Stunden		 Cl
in
iuUIo3/kg/5 Stunden		 Na+ + K+ Us+,
K+
2-(2,6-Di-
me thylphenyl)-
-imino-3-
-methylthiazo-
lidin		 2,0
6,0
18,0
54,0		 9,74
15,95
21,26
26,25		 1,01
1,25
1,81
2,03		 0,48
0,56 .
0,67
0,71		 1,35
1,83
2,47
2,66		 0,91
1,03
1,03
0,87		 2,10
2,23
2,70
2,85
6-Chlor-1,2,4-
-benzothiadi-
azin-7-sulf-
amyl-1,1-
-dioxyd
(Chloro
thiazid)		 1,1
3,3
10,0
30,0
90,0		 13,14
14,91
17,31
17,79
20,29		 1,48
2,40
2,77 .
3,12
3,94		 0,66
0,74
1,08
1,23
1,29		 2,82
3,41
3,80
4,66
5,08		 1,31
1,09
0,99
1,07
0,87		 2,24-
3,24
2,56
2,54
3,05
- 6 -.
Fortsetzung der Tabelle I
Untersuchte Angewandte Harnaus Na Ionengehalt des Harnes K 01 Cl" Na+
Verbindung perorale scheidung in in in Na+ + K+ K+
*- Dosis in aMoVkg/5 Stunden uMol/kg/5 Stunden ultoü/kg/5 Stunden
O
to		 in cnr/kg/5 Stunden
OO mg/kg
OO
cn 		S-Chlor-3,4-
*«* -dihydro- 2,04 P,90 3,50 1,00 2,27
-1,2,4-benzo- 1,1 7,13 2,28 0,92 4,03 1,26 2,43
_» thiadiazin-7- 3,3' 9,38 2,49 0,98 4,11 1,18 2,54
OO -sulfamyl-1,1- 10,0. 10,57 2,92 0,89 4,59 1,57 . 3,28
-dioxyd 30,0 11,75
(Hydrochloro
thiazid)
->· CO CaJ
Größere Dosen (150 mg/kg peroral) von 2-(2,6-Dimethylphenyl)-imino-3-methy3thiazolidin ergeben eine hypnotische Wirkung. Die betreffenden Kennwerte und solche von Glutarimid (Noxiron). sind in den folgenden Tabellen II und III zusammengestellt.
A09885/U18
- 8 Tabelle II
co oo αϊ
Verbindung Dauer der Wirkung
in
Stunden		 Peroraler sedativ-hypnotischer
EDcQ-Wert
in
mg/kg
2-(2,6-Dime thylphenyl)-
-iinino-5-iiiethylthiazolidin		 0,5
1,0
2,0
5,0
5,0 		150,0
150,0
200,0
500,0
525,0
Glutarimid (IToxiron) 5,0 640,0
- 9 - Tabelle III
Narkosepotentierende Wirkung von 2-(2,6-Dimeth3rlphenyl)·
an Ratten
Dosis
in
mg/kg		 Art der Verabreichung Verlängerung der Narkosedauer gegenüber
der Vergleichssubstanz (N-Eethyl-cyclo-
hexenyl)-methy!barbitursäuren: Natrium
{jEexobarbitalnatrium3 [7,5 Minuten)
10,0
20,0
30,0		 intraperitoneal
intraperitoneal
intraperitoneal		 4,5-fach
6,5-fach
13,0-fach
20,0
30,0
50,0		 peroral
peroral
peroral		 4,0-fach
10,0-fach
12,0-fach
Bemerkung: Die Standarddosis (50 mg/kg intravenös) von (N-methyl-cyclohexeny^Q-methylbarbitursaurem Natrium fHexobarbitalnatriuml ruft durchschnittlich einen
7,5 Minuten langen Schlaf hervor.
K)
.OO O
Es ist also folgendes festzustellen.
In einer peroralen Dosis von 30 mg/kg ruft 2-(2,6-Dimethylphenyl)-imino-3-methylthiazolidin keine tiefe Narkose an Batten oder anderen Tierarten hervor. Durch, äußere Reize sind die Tiere verhältnismäßig leicht zu wecken.
Bei der Untersuchung der mit einem Isotopen markierten Verbindung wurde festgestellt, daß die Narkose von der Konzentration des Materiales im Gehirn abhängig ist und das Aufwachen der Tiere nach einer etwa 50%-igen Verminderung des Maximalwertes der Konzentration im Gehirn erfolgt.
2-(2,6-Dimethylphenyl)-imino-3-methylthiazolidin hat bei peroraler Verabreichung eine sedativ-hypnotische Wirkung*; sein EDCQ-Wert bei Satten beträgt 150 mg/kg. In Dosen von 10, 20 und 40 mg/kg erhöht es bedeutend die narkotische Wirkung von (N-methyl-cyclohexenyl)-methylbarbitursaurem Natrium ^HexobarbitalnatriumJ. Die Verbindung wird vom Organismus in.24 Stunden in sehr bedeutendem Maße entfernt.
Nach an Ratten und Katzen durchgeführten elektroenzephalographischen Untersuchungen ist dabei eine den physiologischen Schlaf kennzeichnende langsame Deltaaktivität, die sich von den von den Barbituraten verursachten Elektroenzephalographieveränderungen klar unterscheidet, zu beobachten. Die beobachteten Veränderungen sind dem Zustand des physiologischen Schlafes ähnlich.
Zusammenfassend ergibt sich also folgendes. Die therapeutische Verwendung der Verbindung als Diuretikum ist sehr vorteilhaft. Sie ist auch zur Behandlung von Schlafstörungen verschiedenen Ursprunges geeignet. Für beide Indikationen
- 11 -
409885/U18
ist der innere Gebrauch, vorgesehen. So kann 2-(2,6-Dimethylphenyl)-imino-3-methylthiazolidin beispielsweise in Form von Tabletten angewandt werden. Ein zweckmäßiger Wirkstoffgehalt dieser Tabletten beträgt 10 bis 100 mg. Die Dauer der Behandlung hängt von der Art der Krankheit ab und kann 1 bis 24· Monate betragen.
In der folgenden Tabelle IV sind die die diuretische Wirkung betreffenden Kenndaten von 2 weiteren ebenfalls hervorragende Wirkungen aufweisenden Wirkstoffen der erfindungsgemäßen Mittel und des bekannten 6-Chlor- -1,2,4—benzothiadiazin-7-sulfamyl-1,1-dioxydes (Chlorothiazides) als Vergleichssubstanz zusammengestellt.
409885/U1 8
- 12 Tabelle IV
Untersuchung der diuretischen Wirkung
Methode: Lipschitz-Methode (J. Pharmacol. Exp. Ther. 79 £1943], 97 bis 110), modifiziert
nach C. M. Kagawa und J. KaIm (Arch. Int. Pharmacodyn. 137 [1962], 241 "bis 249),
A 0 98 8 5 Untersuchte Verbindung Perorale Dosis
in
mg/kg		 Harnmenge
in
cnr/kg/5 Stunden		 Harnmengen
T-C		 vergleiche
T
Hör"
/U18 2-(2,3-Dimethylphenyl>-
-imino-3-methyl-
thiazolidin		 25 26,22 17,57 ' 1,48
2-(2,6-Diäthylphenyl)-
-imino-3-methyl-
thiazolidin		 100 8,58 5,60 1,05
Fortsetzung der Tabelle IY
CO OO OO Cn
Untersuchte Verbindung Perorale Dosis Harnmenge Harnmengenvergleiche T
in in . T-C Hur
mg/kg. cmr/kg/5 Stunden
6-Chlor-1,2,4—benzo- 2,11
thiadiazin-7-sulfamy1- 10 17,31 ; 8,10 2,17
-1,1-dioxyd 30 17,79 8,50
(Chlorothiazid)
-» Zeichenerklärung:
T - Untersuchte Verbindung
C β Blind- beziehungsweise Kontrollprobe
HCT a 6-Chlor-3,4—dinydro-1,2,4-benzothiadiazizi-7-sulfam3rl-1,1-dioxyd (Hydrochlorothiazid) in einer peroralen Dosis von 2 mg/kg (Vergleichssubstanz)
Fach der deutschen Offenlegungsschrift 2 017 969 werden 2-Iminothiazolidinderivate nach folgenden Verfahren hergestellt :
a) Die entsprechenden Thioharnstoffe werden in Gegenwart von starken Säuren cyclisiert.
b) Die entsprechenden Thioharnstoffe werden mit 1s2-Dihalogenäthanen behandelt.
c) Die entsprechenden Arylamine werden mit 2-Thiono- oder 2-Iminothiazolidinen behandelt·
d) Die entsprechenden 2-Arylamino-A -thiazoline
werden mit reaktionsfähigen Estern, wie Halogeniden oder Schwefelsäureester!!, von Alkoholen N-alkyliert.
Diese Verfahren sind jedoch von mehreren Gesichtspunkten nachteilig beziehungsweise unzweckmäßig. Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Isothiocyanate und Thiophosgen sind schwer herstellbare giftige Stoffe. Außerdem erreichen die Ausbeuten nur ungünstig niedrige Werte. Noch dazu werden nach den bereits im Schrifttum veröffentlichten Versuchen der Anmelderin bei den Verfahren b) und d) nicht einmal die Verbindungen mit analoger Struktur wie die der Wirkstoffe der Formel I gebildet /siehe in Bezug auf das Verfahren b) Tetrahedron Letters Ho. 2 [1970],, 181 bis 185 und die inu;arische Patentschrift 158 845 und in Bezug auf das Verfahren d) Magyar Kemiai Folyoirat 78 £1972J, 535^ und dasselbe gilt auch in Bezug auf die Wirkstoffe der Formel I selbst.
Aufgabe der Erfindung ist daher auch die Schaffung eines
- 15 -
409885/1418
Verfahrens, mit dessen Hilfe unter völliger Behebung der obigen Nachteile der Verfahren des Standes der Technik die 2-Iminothiazolidinderivate der Formel I aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien in einfacher Weise und in guten Ausbeuten hergestellt werden können. Auch dies wurde erfindungsgemäß überraschenderweise gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung von insbesondere als Wirkstoffe für die erfindungsgemäßen Diuretica beziehungsweise Hypnotica brauchbaren 2-Iminoi:hiazolidinderivaten der Formel I, worin R^, und R2 wie oben festgelegt sind, sowie von Säureadditionssalzen derselben, welches"dadurch gekennzeichnet ist, daß ein N-Alkylaminoäthylhalogenidsalz der allgemeinen Formel
-N-G-C-Y.HY H2 H2
II
worin R2 wie oben festgelegt ist und Y für Halogen steht, in der Wärme, vorzugsweise bei einer Temperatur von 100 bis 2000C, mit einem Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel
Il
- NH,
III , - 16 -
409885/U18
worin R^ wie oben festgelegt ist, umgesetzt wird und das gewünschte Produkt vom Reaktionsgemisch abgetrennt und gegebenenfalls mit Säuren in ein Salz überführt wird.
Die Erfindung dieses Verfahrens ist überraschend, da gegenüber der Beobachtung, daß durch die Umsetzung von 1-Phenylthioharnstoffen mit 3-Halogenpropylaminsalzen die entsprechenden 2-Phenylamino-4-H-5,6-dihydro-1,3-thiazine erhalten werden (siehe die deutsche Patentschrift 1 173 4-75, in welcher noch dazu keine Ausbeuteangaben gemacht sind), infolge der wesentlich abweichenden Basizitüt der erfindungsgemäß eingesetzten sekundären Äthylamine der Formel II die Bildung von 2-Iminothiazolidinderivaten der Formel I, die eine von der Struktur der oben erwähnten Thiazine abweichende Struktur und Ringglieder zahl aufweisen, durch die Umsetzung des erfindungsgemäßen Verfahrens gar nicht zu erwarten war. Die letzte Stufe dieser Reaktion ist nämlich der Austritt des Ammoniumhalogenides aus dem primär gebildeten Aminoalkylisothiuroniumsalz. In Kenntnis der Schrifttumsangaben wäre also zu erwarten gewesen, daß die aus den basischeren sekundären Aminen der Formel II gebildeten Isothiuroniumsalze wesentlich schwächer dissoziieren und daher unfähig sind, eine Ringschlußreaktion einzugehen. Demgegenüber wurde von der Anmelderin überraschenderweise festgestellt, daß sich die Verbindungen der Formel I im erfindungsgemäßen Verfahren aus· den N-Alkyläminoäthylhalogenidsalzen in vorzüglichen Ausbeuten bilden.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel, insbesondere Dimethylformamid oder Cyclohexanol, durchgeführt.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Thioharnstoffderivat der
- 17 -409885/U18
Formel III in Gegenwart eines eine sekundäre Aminogruppe aufweisenden N-Alkylaminoäthylhalogenidsalzes der Formel II auf eine Temperatur von 100 bis 2000C erwärmt. Nach 30 bis 200 Minuten langem Erwärmen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und dann in einer verdünnten SaL ζ säure lösung gelöst. Danach wird die Lösung mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und die ausgeschiedene Thiazolidinbase abgetrennt und erforderlichenfalls umkristallisiert oder mit nicht toxischen Säuren in ihre Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Maleinat, Fumarat beziehungsweise Lactat, überführt.
Nach einer speziellen vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Weise vorgegangen, daß das Erwärmen in Gegenwart eines Lösungsmittels, insbesondere von Dimethylformamid oder Cyclohexanol, durchgeführt und danach das Lösungsmittel entfernt wird. Die rohe Thiazolidinbase kann auch mittels fraktionierter Destillation gereinigt werden.
Die wichtigsten Vorteile des erfdndungsgemäßen Verfahrens sind wie folgt:
a) Seine Ausgangsmaterialien sind leicht zugänglich, beziehungsweise einfach herzustellen,
b) es erfordert nicht die Verwendung von explosionsfähigen und giftigen Stoffen und
c) die gewünschten Endprodukte können in einfacher Weise in guten Ausbeuten erhalten werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel III des erfindungsgemäßen Verfahrens können nach bekannten Verfahren (beispiels-
- 18 -
A09885/U18
weise nach. R. C. Elderfield: Heterocyclic Compounds, Band 5, Seite 685, J. Wiley and Sons, N. Y., 1957) hergestellt worden sein und die Ausgangsmaterialien der lormel II des erfindungsgemäßen Verfahrens können gleichfalls in bekannter Weise (beispielsweise nach C. A. j59 [1968], 51 594) erhalten worden sein.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
2-(2,6-Dimethylphenyl)-imino-3-methylthiazolidin Verfahrensweise A
Es wurden 22,5 g 1-(2,6-Dimethylphenyl)-thioharnstoff mit 16,2 g 2-Methylaminoäthylchloridhydrochlorid verrieben und dann wurde das Gemisch in einem Kolben 30 Minuten lang auf 200 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde es in einer 2%-igen Salzsäure gelöst und die heiße Lösung wurde mit Knochenkohle geklärt, filtriert und mit Ammoniumhydroxyd unter Kühlen alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene über Nacht festgewordene Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 20 g (73% der Theorie); Schmelzpunkt: 55 bis 57°C (nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol: 57 bis 590C).
20 g der wie oben beschrieben erhaltenen Thiazolidinbase wurden in 80 enr Benzol gelöst und dann wurde das 2-(2,6-Dimethylphenyl)-imino-3-methylthiazolidinhydrochlorid durch Zugabe von salzsaurem Propanol unter Kühlen gefällt. Ausbeute: 19,8 g (95% der Theorie); Schmelzpunkt: 253 Ms 255°C. "
- 19 -409885/U18
Verfahrensweise B
Es wurden 22,5 g 1-(2,6-Dimethylphenyl)-thioharnstoff und 16,2 g 2-Methylaminoäthylchloridhydrochlorid in 150 cnr Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand in Wasser gelöst und dann wurde die Lösung unter Kühlen mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht. Ausbeute: 20,5 6 (74,8% der Theorie); Schmelzpunkt: 58 Ms 600C.
Verfahrensweise C
Es wurden 22,5 S 1-(2,6-Dimethylphenyl)-thioharnstoff und 16,2 g 2-Methylaminoäthylchloridhydrochlorid in 150 cnr Cyclohexanol gelöst und die Lösung wurde 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand in Wasser gelöst und die heiße Lösung wurde mit Knochenkohle geklärt, filtriert und mit Ammoniumhydroxyd unter Kühlen alkalisch gemacht. Der ausgeschiedene Sirup verfestigte sich beim Stehen. Die Substanz wurde in Chloroform gelöst und die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abtreiben des Chloroformes unter Vakuum wurde der Rückstand unter Vakutui destilliert. Ausbeute: 19»0 g (70,2% der Theorie); Siedepunkt: 170 bis 172°C/1,2 mm Hg; Schmelzpunkt: 59 bis 6O0C.
Durch in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben mittels der Verfahrensweisen A, B und C erfolgendes Arbeiten wurden die in der folgenden Tabelle V zusammengestellten Verbindungen hergestellt:
. - 20 -
409885/U18
- 20 Tabelle V
σ co co co cn
Beispiel
Nr.		 Verbindung Schmelzpunkt Siedepunkt
2-(2,3-Dimethylphenyl)-imino-3-
-methylthiazolidin		 ■ 142°σ/0.2 mm Hg
C. 2-(2,3-Dimethylphenyl)-imino-3-
-methylthiazolidinhydrochlorid		 221 bis 2230C
7, 2-(2 t6-Diäthylphenyl)-imino-3-
-methylthiazolidin		 148 bis 149°0/0,4 mm Hg
2-(2,6-Diäthylphenyl)-imino-3-
-methylthiazolidinhydrochlorid		 239 bis 2400C
4 2-(2,6-Dimethylphenyl)-imino-3-
-äthylthiazolidin		 29 bis 310C 166 bis 168°C/1 mm Hg
Fortsetzung der Tabelle
CD OO CD OfI
Beispiel
Kr.		 VerMndung Schmelzpunkt Siedepunkt
VB 2-(2,6-Diäthylphenyl)-imino-3-
-äthylthiazolidin
2-(2,6-Diäthylphenyl)-imino-5-
-äthylthiazolidinhydrochlorid		 183 Ms 1850C 147°C/0,35 mm Hg
I
6 2-(2,6-Dime thy!phenyl)-imino-
-5-t>utylthiazolidin		 32 Ms 340C 176 bis 180°C/2 mm Hg
I
Patentansprüche

Claims (1)

Patentansprüche
1.) Diuretica beziehungsweise Hypnotica, dadurch gekennzeichne t, daß sie 1 oder mehr 2-Iminothiazolidinderivate der allgemeinen Formel
= c
ι ,
worin R,- und Rp unabhängig voneinander geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen bedeuten, beziehungsweise pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze derselben als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten.
Verfahren zur Herstellung von insbesondere als Wirkstoffe für die Diuretica beziehungsweise Hypnotica nach Anspruch 1 brauchbaren 2-Iminothiazolidinderivaten der Formel I, worin R^ und R2 wie im Anspruch 1 festgelegt sind, sowie von Säureadditionssalzen derselben,' dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Alkylaminoäthylhalogenidsalz der allgemeinen Formel
- 23 -. 409885/U 18
-N-C-C-Y.HY II
worin Rp wie im Anspruch 1 festgelegt ist und Y for Halogen steht, in der Wärme, vorzugsweise bei einer Temperatur von 100 bis 2000C, mit einem Thioharnstoff derivat der allgemeinen Formel
N-C- NHD III
Il
worin R. wie im Anspruch 1 festgelegt ist, umsetzt und das gewünschte Produkt vom Reaktionsgemisch abtrennt und gegebenenfalls mit Säuren in ein Salz überführt.
3·) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Lösungsmittel, insbesondere Dimethylformamid oder Cyclohexanol, durchführt.
A09885/U-18-
DE2433104A 1973-07-12 1974-07-10 Diuretica und hypnotica sowie verfahren zur herstellung von insbesondere als wirkstoffe fuer diese brauchbaren 2iminothiazolidinderivaten Pending DE2433104A1 (de)

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