DE1226105B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3,4-Dihydrochinazolon-(4)-derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 3,4-Dihydrochinazolon-(4)-derivaten

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DE1226105B
DE1226105B DEE26598A DEE0026598A DE1226105B DE 1226105 B DE1226105 B DE 1226105B DE E26598 A DEE26598 A DE E26598A DE E0026598 A DEE0026598 A DE E0026598A DE 1226105 B DE1226105 B DE 1226105B
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DE
Germany
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ecm
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pyridine
mol
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DEE26598A
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English (en)
Inventor
Dipl-Chem Rene Bosshard
Dr Phil Hans Suter
Dipl-Chem Hans Zutter
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Eprova AG
Original Assignee
Eprova AG
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ-7/01
1226 105
E 26598 IVd/12 ρ 12. März 1964 6. Oktober 1966
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen hypnotisch wirkenden 3,4-Dihydrochinazolon-(4)-abkömmlingen der allgemeinen Formel
in der Y eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder ein Chlor- oder Bromatom, Z ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und R einen niedrigmolekularen Alkylrest, vorzugsweise den Methylrest, darstellt, sowie deren nicht giftigen Säureadditionssalzen.
Beispiele für Säureadditionssalze sind: Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate und Salze starker organischer Säuren.
Die Herstellung der gewünschten Endprodukte der allgemeinen Formel I erfolgt nach einer der folgenden an sich bekannten Verfahrensweisen:
a) Eine N-Acylanthranilsäure, deren Acylrest die allgemeine Formel RCO hat, oder ihr inneres Anhydrid wird mit einem primären Amin der allgemeinen Formel
H2N
II
vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels umgesetzt.
b) Ein N-Acylanthranilsäureamid der allgemeinen Formel
• CO — NH —^~H
\^=y III
NH — CO — R
wird mittels wasserentziehender Mittel cyclisiert.
c) Anthranilsäure oder Isatosäure-[(Anthranilsäure-N-carbonsäure)-anhydrid] wird mit einem primären Amin der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines ortho-Esters oder des Säureanhydride einer Säure der allgemeinen Formel RCOOH umgesetzt.
Verfahren zur Herstellung von neuen 3,4-Dihydrochinazolon-(4)-derivaten
Anmelder:
Eprova Aktiengesellschaft,
Schaffhausen (Schweiz)
Vertreter:
Dr. A. Ullrich und Dr. T. Ullrich, Patentanwälte, Heidelberg, Gaisbergstr. 3
Als Erfinder benannt:
Dr. phil. Hans Suter, Dörflingen; Dipl.-Chem. Hans Zutter,
Dipl.-Chem. Rene Bosshard,
Schaffhausen (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 25. April 1963 (5222)
d) Ein Anthranilsäureamid der allgemeinen Formel
CO — NH
NH2
IV
wird mit einem ortho-Ester oder dem Säureanhydrid einer Säure der allgemeinen Formel RCOOH cyclisiert.
e) Ein Metallsalz eines l-Alkyl azolons-(4) der allgemeinen Formel
wird mit einem 2-Halogenpyridin-Derivat der allgemeinen Formel
Y
Halogen ~^{~^> VI
umgesetzt.
609 669/410
Als Metallsalz kommt beispielsweise ein Alkalisalz in Frage. Als Halogenatom dient das Chlor-, Brom- oder Jodatom.
An Stelle einer freien N-Acylanthranilsäure wird nach a) vorzugsweise ein inneres Anhydrid der allgemeinen Formel
Schlafmittel wurde an Hand zahlreicher Vergleichsuntersuchungen nachgewiesen.
Es wurde gefunden, daß die Verträglichkeit einiger der typischen erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Einwirkungszeit bedeutend weniger stark absinkt als beispielsweise bei dem am Tier hypnotisch gleichwirksamen bekannten 2-Methyl-3-(o-tolyl)-3,4-dihydrochinazolon-(4) (A). Diese Verbindung ist bekannt unter der Bezeichnung Methaqualon und Tuazolon.
IO
VII
C-R
als Ausgangsmaterial eingesetzt. Dieses läßt sich sogar ohne besonderes Kondensationsmittel mit dem entsprechenden Amin der allgemeinen" Formel II zum gewünschten Produkt der allgemeinen Formel I umsetzen.
Die Ausbeute ist jedoch höher, wenn ein Kondensationsmittel, z. B. ein Phosphor-, Aluminiumoder Borhalogenid, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer tertiären Base oder eines inerten Lösungsmittels angewendet wird. Gut bewährt als Kondensationsmittel haben sich Phosphor- und Phosphoroxyhalogenide. Besonders gute Ausbeuten und einheitliche Produkte werden erzielt durch Anwendung von Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid in Pyridin oder einem Pyridinhomologen.
Die Umsetzungsbedingungen sind bei den Arbeitsweisen a), b), c) und d) stets praktisch dieselben.
Mit Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Milch-, Citronen- und Weinsäure, bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel Γ die entsprechenden Säureadditionssalze. Die Salze der anorganischen Säuren sind bereits in der Kälte in Wasser leicht löslich; diejenigen der organischen Säuren sind besonders in der Wärme gut wasserlöslich.
Die Verfahrensprodukte zeichnen sich im allgemeinen durch eine gute sedative und hypnotische Aktivität und durch gute Verträglichkeit aus. Sie sollen daher vorwiegend als Arzneimittel, insbesondere als Beruhigungs- und Schlafmittel Verwendung finden.
Die besondere Eignung der erfindungsgemäß gewonnenen Verbindungen als Beruhigungs- und
Verbindung Toxizität
nach 3 Tagen		 LD 50
mg/kg Maus
nach 12 Tagen
B 650 610
A'.
G u ij r a 1 und Mitarbeiter,
»Chemical abstracts«,
Bd. 51, 1957, S. 15787 h 750 560
2-Methyl-3- [3 '-methyl-pyri-
dyl-(2')]-3,4-dihydrochin-
azolon-(4)
[s. Beispiel 1] 970 940
2-Methyl-3-[5'-brompyri-
dyl-(2')]-3,4-dihydro-
chinazolon-(4)
[s. Beispiel 6] 625 610
Einige der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind auch gegenüber der durch Excitantia hervorgerufenen Motilität wirksam, während A unter denselben Bedingungen inaktiv ist.
Die besten der erfindungsgemäß herstellbaren Verfahrensprodukte weisen überdies eine etwas stärkere sedative und anticonvulsive Wirksamkeit auf als A.
Mindestens bei einigen der erfipdungsgemäß herstellbaren Verbindungen tritt nach deren Verabreichung die den meisten Hypnotika eigene sehr unerwünschte initiale Erregungsphase nicht auf.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen erwiesen sich gegenüber dem vorbekannten im Pyridylrest unsubstituierten 2-Methyl-3-[pyridyl-(2')]-3,4-dihydrochinazolon-(4) (B) bei etwa derselben Toxizität als wesentlich wirksamer. Sie haben sich im Vergleich zu dem letzteren auch in der Klinik als brauchbar erwiesen und gut bewährt.
Verbindung
Hypnotische
Aktivität
DH 50 (mg/kg)
Sedative
Aktivität
DS 50 (mg/kg)
Anticonvulsive Wirksamkeit
DE 50
Elektroschock
(mg/kg) beim
Cardiazolschock
K1 ο s a , »Journal für praktische Chemie«,
Bd. 286, 1961, S. 84
2-Methyl-3-[5'-chlorpyridyl-(2')]-3,4-dihydrochinazolon-(4)
[s. Beispiel 4]
2-Äthyl-3-[5/-chlorpyridyl-(2')]-3,4-dihydrochinazolon-(4)
[s. Beispiel 5]
610
250
158
67
37
<50
295
128
133
60
29
63
Fortsetzung
Verbindung
Hypnotische
Aktivität DH 50 (mg/kg)
Sedative
Aktivität
DS 50 (mg/kg)
Anticonvulsive Wirksamkeit
DE 50
Elektroschock
(mg/kg) beim
Cardiazolschock
2-Meihyl-3-P'-methylpyridyl-(20]-3,4-dihydro:
, 9tiinazolon-(4)
[s. Beispiel 1]
2-Methyl-3-[5'-brompyridyl-(2')]-3,4-dihydrochinazolon-(4)
[s. Beispiel 6]
70
55
128
100
26
31
DH 50 = therapeutische Dosis zur Erzeugung hypnotischer Wirkungen an der weißen Maus. DS 50 = therapeutische Dosis zur Erzeugung sedativer Wirkungen an der weißen Maus.
DE 50 = Schutzdosis, welche die krampferzeugende Wirkung des Elektroschocks (Reiz 50 mA, Reizfrequenz 100 Hz, Dauer des Impulses 1 Millisekunde, Reizdauer 1 Sekunde) und des Cardiazolschocks (110 mg/kg) aufhebt.
Für die medizinische Anwendung werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung allein oder im allgemeinen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht.
■ Der Wirkstoffgehalt der Zubereitungen kann zwischen etwa 1 und 95% variieren. Gewöhnlich hegt er etwa zwischen 10 und 80%.
Beispiel 1
2-Methyl-3-[3/-methylpyridyl-(2')]-3,4-dihydro-
> chinazolon-(4)
30
54 g 2-Amino-3-methylpyridin (95%ig) (0,47 Mol) werden in 50 ecm Pyridin gelöst. Die gekühlte Lösung wird unter Rühren portionenweise mit 82 g Acetylanthranil [2-Methyl-(4H)3,l-benzoxazinon-(4)] und hierauf innerhalb etwa 30 Minuten tropfenweise mit einer Mischung von 10 ecm Phosphortrichlorid in 10 ecm Pyridin versetzt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung durch Kühlen auf 1O0C gehalten wird. Anschließend, wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur und danach noch während IV2 bis 2 Stunden bei 1000C gerührt. Die Reaktionsmischung wird nun in eine Lösung von HOg Natriumcarbonat-Dekahydrat in 1100 ecm Wasser eingerührt. Das rohe Produkt scheidet sich aus und wird allmählich kristallin. Es wird abgenutscht, getrocknet und aus Isopropanol, Äthylacetat oder wäßrigem Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 67 g, das sind 60% der Theorie.
Das so erhaltene 2-Methyl-3- [3'-methylpyridyl-(2')]-3,4-dihydrochinazolon-(4) schmilzt bei 136 bis 137°C. Es ist löslich in siedendem Wasser, kaltem Isopropanol und warmer, verdünnter Essigsäure, leicht löslich in Methanol, Äthanol und Benzol und sehr leicht löslich in Aceton, Chloroform, Eisessig, warmem Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthylacetat und Benzol.
Hydrochlorid: Dieses wird erhalten durch Lösen von 1,5 g der obigen Base in 20 ecm heißem Äthanol und Zugabe von 0,5 ecm konzentrierter wäßriger Salzsäure. Nach Zusatz von Diäthyläther und Abkühlen kristallisiert das gebildete Hydrochlorid praktisch quantitativ aus. Es kann aus wenig Äthanol umkristallisiert werden.
Schmelzpunkt: 242 bis 2450C (Zersetzung). Das Hydrochlorid ist leicht löslich in Wasser, Methanol und warmem Äthanol und in Chloroform, dagegen praktisch unlöslich in Äthern und Benzinen. Die wäßrige Lösung reagiert sauer (pH 1,5 bis 2). Sie ist nicht stabil und scheidet schon nach kurzer Zeit durch Salzhydrolyse freigesetzte Base aus. Beim (hier nicht beanspruchten) Erwärmen einer wäßrigen Lösung des Hydrochloride tritt bald Verseifung des Chinazolinonringes und Bildung von N-Acetylanthranilsäure-N-[3'-methylpyridyl-(2')]-amid ein.
Beispiel 2
2-Methyl-3-[4'-methylpyridyl-(2')]-3,4-dihydrochinazolon-(4)
a) Herstellung aus Acetylanthranil
und 2-Amino-4-methylpyridin
Eine Mischung von 48,3 g Acetylanthranil (0,3 Mol) und 32,4 g 2-Amino-4-methylpyridin werden unter Rühren und Kühlen portionenweise in 45 ecm Pyridin eingetragen. Zur entstehenden Reaktionsmischung wird bei 5 bis 1O0C im Laufe von etwa 30 Minuten eine Lösung von 6 ecm Phosphortrichlorid in 10 ecm Pyridin eingetropft. Hierauf wird langsam und vorsichtig auf etwa 80° C erwärmt, wobei unter mäßig exothermer Reaktion Auflösung und Umsatz eintritt. Nach Abklingen der sichtbaren Reaktion wird noch während 2 Stunden bei 1000C gerührt. Die Reaktionslösung wird nun in eine Lösung von 40 g Natriumcarbonat in 1000 ecm Wasser eingerührt.
Das rohe Produkt scheidet sich fest aus, wird abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus wenig Isopropanol, wäßrigem Äthanol oder Äthylacetat— Petroläther umkristallisiert.
Ausbeute: 54,2 g, das sind etwa 72% der Theorie.
Das so erhaltene 2-Methyl-3-[4'-methylpyridyl-(2') ]-3,4-dihydrochinazolon-(4) schmilzt bei 97 bis 98°C; es ist leicht löslich in heißem Wasser und den meisten organischen Lösungsmitteln, mit Ausnahme von Benzinen.
b) Herstellung aus N-Acetyl-anthranilsäure-N'-[4'-methylpyridyl-(2')]-amid
26,9 g N-Acetyl-anthranilsäure-N'-[4'-methylpyridyl-(2')]-amid in 25 ecm Pyridin werden mit 2 ecm Phosphortrichlorid in 5 ecm Pyridin versetzt und 2 Stunden auf 1000C erhitzt. Die etwas abgekühlte Reaktionslösung wird in verdünnte Sodalösung eingerührt, das ausgeschiedene Produkt wird abgenutscht, gewaschen, getrocknet und aus wenig Isopropanol umkristallisiert.
IO
Das so erhaltene Produkt schmilzt bei 97 bis 98 0C und erweist sich völlig identisch mit dem nach Vorschrift a) erhaltenen Produkt.
Mikroanalyse, für C15H13N3O.
Berechnet ... C 71,21%, H 5,21%, N 16,72%;
gefunden ... C 71,71%, H 5,42%, N 16,54%.
B e i s ρ i e 1 3
2-Methyl-3-[6/-methylpyridyl-(2')]-3,4-dihydrochinazolon-(4)
22 g 2-Amino-6-methylpyridin (0,2 Mol) und 32,5 g Acetylanthranil (0,2 Mol) werden in 25 ecm Pyridin eingerührt. Nun fügt man 4,4 ecm Phosphortrichlorid in 10 ecm Pyridin zu und erhitzt das Reaktionsgut während 2 Stunden auf 100° C. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmasse in eine Lösung von 30 g Natriumcarbonat in 700 ecm Wasser eingerührt. Das ausgeschiedene rohe Produkt wird nach einiger Zeit abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend aus Isopropanol, wäßrigem Äthanol, Methylacetat oder Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 31,2 g, das sind etwa 62% der Theorie.
Die so erhaltene Verbindung schmilzt bei 131 bis 132° C. Sie ist wenig löslich in Wasser, Diäthyläther, Diisopropyläther und verdünnter Essigsäure, dagegen leicht löslich in verdünnten Mineralsäuren (Salzsäure, Salpetersäure) unter Salzbildung und ebenfalls leicht löslich in Methanol, Äthanol, Aceton, Chloroform und Eisessig.
Beispiel 4
2-Methyl-3-[5'-chlorpyridyl-(2')]-3,4-dihydrochinazolon-(4)
35
28,7 g 2-Amino-5-chlorpyridin (0,22 Mol) und 32 g Acetylanthranil (0.2 Mol) werden unter Rühren in 36 ecm Pyridin eingetragen. Die entstehende Suspension wird bei 10°C mit 3,2 ecm Phosphortrichlorid versetzt und hierauf 2 bis 3 Stunden bei 100 bis 105° C gerührt, wobei Auflösung und vollständiger Umsatz stattfindet.
Die noch heiße Reaktionsmasse wird nun in etwa 700 ecm 10%ige Sodalösung eingerührt. Es entsteht eine ölige Ausscheidung, die allmählich kristallisiert. Sie wird zerkleinert, abgenutscht, gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol oder wäßrigem Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 44,1g Produkt (81% der Theorie), welches bei 151 bis 152°C schmilzt und sich in Wasser, Diäthyläther und Benzinen wenig, in heißem Äthanol, in Chloroform und Eisessig dagegen gut löst.
Hydrochlorid: Dieses wird erhalten durch Umsatz von 2-Methyl-3-[5/-chlorpyridyl-(2')]-3,4-dihydrochinazolon-(4) mit Salzsäure in der Kälte. Das Hydrochlorid schmilzt bei etwa 265 bis 269° C unter Zersetzung. Es ist in Wasser ziemlich wenig löslich.
60 Beispiel 5
2-Äthyl-3-[5'-chlorpyridyl-(2')]-3,4-dihydrochinazolon-(4)
a) Propionylanthranil-
[2-Äthyl-(4H)3,l-benzoxazinon-(4)]
68,5 g Anthranilsäure werden in 200 g Propionsäureanhydrid, welches auf 100°C vorgeheizt ist, unter Rühren portionenweise eingetragen. Die Anthranilsäure geht unter exothermer Reaktion in Lösung. Nach Abklingen der Reaktion wird auf 180° C erhitzt, wobei gleichzeitig die entstandene freie Propionsäure abdestilliert wird. Nach etwa IV2 Stunden wird das Reaktionsgut im Vakuum vollständig eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Petroläther (Kp. 60 bis 90° C) eingerührt, wobei sich Propionylanthranil kristallin ausscheidet. Dieses wird abgenutscht und aus einer Äthylacetat-Petroläther-Mischung umkristallisiert.
Ausbeute: 61,7 g reines Propionylanthranil vom Schmelzpunkt 84°C (für diese Arbeitsweise wird ein Schutz nicht begehrt).
b) 2-Äthyl-3-[5'-chlorpyridyl-(2')]-4(3H)-chinazolon
26,3 g Propionylanthranil (0,15 Mol) und 19,3 g 2-Amino-5-chlorpyridin (0,15 Mol) werden unter Rühren und Kühlen in 30 ecm Pyridin eingetragen. Danach tropft man 3,1 ecm Phosphortrichlorid in 5 ecm Pyridin zu und erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden auf etwa 100°C, rührt sie in 700 ecm 5%ige Sodalösung und nutscht das ausgeschiedene Produkt ab, wäscht und trocknet es und kristallisiert es aus Isopropanol, Methylacetat, Äthylacetat—Petroläther, wäßrigem Äthanol oder viel Benzin um.
Ausbeute: 35 g, das sind etwa 81% der Theorie.
Die so erhaltene Verbindung schmilzt bei 112 bis 113° C, sie ist wenig löslich in Wasser, dagegen leicht löslich in Methanol, Äthanol, Aceton, Äthylacetat, Benzol, Chloroform und Eisessig.
Beispiele
2-Methyl-3-[5'-brompyridyl-(2')]-3,4-dihydrochinazolon-(4)
Eine Mischung von 17,5 g 5-Brom-2-aminopyridin (0,1 Mol) und 16,1 g Acetylanthranil (0,1 Mol) wird unter Eiskühlung und Rühren in 20 ecm Pyridin eingetragen. Danach werden vorsichtig 2 ecm Phosphortrichlorid in 5 ecm Pyridin in die Reaktionsmischung getropft. Nun wird die Kühlung entfernt, die schwach exotherme Reaktion kommt in Gang und wird durch 30minutiges Erhitzen auf 100°C vervollständigt. Das Reaktionsgemisch wird in etwa 350 ecm 10%ige wäßrige Sodalösung eingerührt. Das rohe Produkt scheidet sich allmählich kristallin aus. Nach 60 Minuten wird es abgenutscht, gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol, Äthylacetat, Methylacetat oder wäßrigem Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 25,5 g, das sind etwa 81% der Theorie.
Das auf diese Weise erhaltene Produkt schmilzt bei 146 bis 147° C. Es ist wenig löslich in Wasser, Diäthyläther, Diisopropyläther und Benzin, löslich in Methanol, Äthanol, Aceton und warmem Äthylacetat und sehr leicht löslich in Eisessig und Chloroform.
Hydrochlorid: Dieses wird durch Zusatz von 0,5 ecm konzentrierter Salzsäure zu einer Lösung von 1,9 g der obigen Base in 30 ecm heißem Äthanol erhalten. Es ist wenig löslich in Wasser und den meisten organischen Lösungsmitteln. Bei etwa 275 bis 280° C schmilzt es unter Zersetzung.
Das Lactat und Citrat der obigen Verbindung sind ebenfalls wenig löslich in Wasser.

Claims (3)

97122610510isp ielPatentansprücheBe 2-Methyl-3- [3',5'-dichlorpyridyl-(2')]-3,4-dihydrochinazolon-(4) 21,5 g 2-Amino-3,5-dichlorpyridin (0,145 Mol) und 23,5 g Acetylanthranil (0,145 Mol) werden in 50 ecm Pyridin eingetragen. Bei 5 bis 10°C werden 2,9 ecm Phosphortrichlorid in 5 ecm Pyridin zur entstandenen Suspension getropft. Anschließend wird diese während 2 Stunden auf 1000C erhitzt. Die entstandene Lösung wird in eine 5- bis 10%ige wäßrige Sodalösung eingerührt. Der dabei entstehende kristalline Niederschlag wird abgenutscht, gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol, Methylacetat, Äthylacetat oder wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 30,7 g, das sind etwa 70% der Theorie. Die so erhaltene Verbindung schmilzt bei 179 bis 180dC. Sie ist wenig löslich in Wasser, Diäthyläther und Benzinen, dagegen leicht löslich in Chloroform und Eisessig. Beispiel 8 2-Methyl-3-[3',5'-dibrompyridyl-(2')]-3,4-dihydrochinazolon-(4) 25,2 g 2-Amino-3,5-dibrompyridin (0,1 Mol) und 16,2 g Acetylanthranil (0,1 Mol) werden in 30 ecm Pyridin eingetragen. Danach werden 2,2 ecm Phosphortrichlorid in 5 ecm Pyridin bei etwa 5°C zur entstandenen Suspension getropft. Hierauf wird das Reaktionsgut 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 2 bis 21I2 Stunden bei 1000C gerührt. Nach dem Abkühlen auf etwa 50°C wird die Reaktionsmischung in eine etwa 7%ige Sodalösung eingerührt. Es entsteht eine ölige Ausscheidung, die nach Stehenlassen über Nacht kristallisiert. Sie wird zerkleinert, genutscht, gewaschen, getrocknet und aus Äthanol, Isopropanol, Methylacetat, Äthylacetat oder wenig Eisessig umkristallisiert. Ausbeute: 33 g, das sind 83,5% der Theorie. Das so erhaltene Produkt schmilzt bei 183 bis 184° C. Es ist wenig löslich in Wasser, Diäthyläther und Benzinen, dagegen leicht löslich in siedenden Alkoholen (Methanol, Äthanol, Isopropanol), heißem Äthylacetat, Benzol und in Chloroform. Beispiel 9 2-Methyl-3-[4',6'-dimethylpyridyl-(2')]- 3,4-dihydrochinazolon-(4) Eine Mischung von 49 g 2-Amino-4,6-dimethylpyridin (0,4 Mol) und 65 g Acetylanthranil (0,4 Mol) in 60 ecm Pyridin wird, analog wie im Beispiel 6 beschrieben, mit 8,8 ecm Phosphortrichlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: etwa 70g, das sind 66°/o der Theorie. Die so erhaltene Verbindung schmilzt bei 153 bis 154° C. Sie ist wenig löslich in Wasser, Diäthyläther und Benzinen, löslich in Aceton und Benzol und leicht löslich in Chloroform und Eisessig. In verdünnten Mineralsäuren und Milchsäure löst sie sich unter Salzbildung.
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3,4-Dihydrochinazolon-(4)-derivaten der allgemeinen Formel
in der Y eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder ein Chlor- oder Bromatom, Z ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und R einen niedrigmolekularen Alkylrest darstellt, sowie deren nicht giftigen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
eine N-Acylanthranilsäure, deren Acylrest die allgemeine Formel RCO hat, oder ein inneres Anhydrid davon mit einem primären Amin der allgemeinen Formel
H2N
N='
vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, umsetzt oder
b) ein N-Acylanthranilsäureamid der allgemeinen Formel
III
mittels wasserentziehender Mittel cyclisiert oder
c) Anthranilsäure oder Isatosäure mit einem primären Amin der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines ortho-Esters oder des Säureanhydrids einer Säure der allgemeinen Formel RCOOH umsetzt oder
d) ein Anthranilsäureamid der allgemeinen Formel
^NH2
mit einem ortho-Ester oder dem Säureanhydrid einer Säure der allgemeinen Formel RCOOH cyclisiert oder
609 669/410
e) ein Metallsalz eines 2-Alkyl-3,4-dihydrochinazolons-(4) der allgemeinen Formel
mit einem 2-Halogenpyridin-Derivat der allgemeinen Formel
IO
Halogen
VI
umsetzt
und gegebenenfalls die nach den Arbeitsweisen a) bis e) erhaltenen Produkte der allgemeinen Formel I mit Säuren in ihre Salze überfuhrt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, a), dadurch gekennzeichnet, daß man als Kondensationsmittel Phosphortrichlorid oderPhosphortribromid und als Umsetzungsmedium Pyridin oder ein Pyridinhomologes anwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, b), dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserentziehendes Mittel ein Phosphorhalogenid oder Phosphoroxyhalogenid anwendet und in Gegenwart einer tertiären Base oder eines inerten Lösungsmittels cyclisiert.
In Betracht gezogene Druckschriften:
»Journal für praktische Chemie«, 1961, S. 94 bis 98.
609 669/410 9.66 Q Bundesdruckerei Berlin
DEE26598A 1963-04-25 1964-03-12 Verfahren zur Herstellung von neuen 3,4-Dihydrochinazolon-(4)-derivaten Pending DE1226105B (de)

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