DE2225669A1

DE2225669A1 - 1,4-Dihydro-3(2H)-isochinolinonderi vate und ihre Salze sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE2225669A1
Application number: DE19722225669
Authority: DE
Inventors: Gyula Dr.; Doda Margit Dr.; GaIl geb. Istok Klara; György Lajos Dr.; Pfeiffer Klara Dr. Budapest. C07d 27-04 Deak
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar, Budapest
Priority date: 1971-05-27
Filing date: 1972-05-26
Publication date: 1972-12-28
Also published as: FR2139063A1; FR2139063B1; GB1354246A; NL7207177A; BE784037A; AT319248B

Description

Df». STEPHAN G. BESZEDES

PATENTANWALT 2225ßß9

öOo DACÜAU boi MÖNCHEN

POSTFACH 1168

AM HEiDEWEG 2

' TELEPHON: DACHAU 4371 Postscheckkonto München 136B 71

Bankkonto Nr. 00 G37 bei der Kreis- und Stadt-

Sparkasse Dachau-Indersdorf

P 504

B e s c h r e i b u η

zur Patentanmeldung

EGYT GH)GYSZ ER ViiGYESZSTI GYAH

Budapest, Ungarn

"betreffend

1 _t4-J)ihydro-5(2H) -igociiinqlinonderivate und ihre Salze sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft neue substituierte 1,4-Dihydro- " -5(2H)-isochinolinonverbindungen, ihre Verwendung, insbesondere als Krampfmittel, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Gegenstand der Erfindung sind 1,4-Dihydro-3(2H)--isochinolinonderivate der allgemeinen Formel

— 2 -

209853/1156

BAD ORIGINAL

und

für einen Phenylrest, einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, einen Nitrophenylrest, einen AminophenyIrest, einen Trifluormethylphenylreot, einen halogensubstituierten Phenylrest oder einen Pyridylrest steht,

unabhängig voneinander einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder eines von Rp und R₇ einen geradketbigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und das andere für Wasserstoff steht und

und R_L- unabhängig voneinander Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis ¹V Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten,

mit der weiteren Maßgabe, daß,

falls IL, für einen nicht substitu-

209853/1 156

BAD

ierten Methylrest steht, Rp und R^ von Ivlethylresten verschieden sind, ' '

sowie ihre Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus dieser beziehungsweise diesen bestehen, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakologische Eigenschafter·, und zwar in erster Linie therapeutische Wirkungen auf das Zentralnervensystem. Sie hemmen durch den elektrischen Strom oder Pentamethylentetrazol ausgelöste Krämpfe und einige Derivate zeigen auch eine Nicotin entgegenwirkende Wirkung beziehungsweise Antinicotinwirkung. Auf Grund all dieser Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen in erster Linie als Wirkstoffe von krampfhemmend beziehungsweise antikonvulsiv v/irkenden Arzneimittelpräparaten zur Anwendung kommen.

Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden an 16 bis 2*4- g schweren weißen Mäusen beiderlei Geschlechtes ermittelt» Es wurde eine Polyoxyäthylensorbitanmonooleatsuspension TTween 80-SuspensionJ (5%-ig) durch eine Metallmagensonde peroral verabreicht.

Die Bestimmung der LD,-_n-Werte der Verbindungen würde an aun je 8 Mäusen bestehenden Gruppen durchgeführt und die Ergebnisse wurden nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode ausgewertet . ·

An gleich großen Gruppen wurde die lähmende beziehungsweise p33?alysierende Wirkung der Verbindungen mittels einer

2 09 8 5-37 1 15 G _ΟΛΛ

BAD ORIGINAL

- * - ?225669

- i

Drehstange untersucht und die Dosis, bei der 1 Stunde nach der Verabreichung innerhalb von 3 Minuten 80% der Mäuse von der Drehstange fielen, ermittelt (EDcq Rotarod^' "^^e neurotoxische Wirkung wurde nach der Litchfield-Wilcoxon- -Methode ausgewertet.

Die elektroschockhemmende Wirkung wurde an· Gruppen von je 10 einzeln gehaltenen Tieren untersucht. Zur Untersuchung der krampfhemmenden beziehungsweise antikonvulsiven Wirkung wurde die Methode "Maximalelectroshock seizure ■ test" nach Swinyard und Mitarbeitern angewandt und die Hemmung der tonischen Extension der hinteren Gliedmaßen ausgewertet. Für die einzelnen Verbindungen wurde die Dosis, nach deren Verabreichung 50% der Tiere 1 Stunde nach der Verabreichung der Verbindung eine Schutzwirkung zeigten, bestimmt (ED₁-^ „ „ ). Die Ergebnisse wurden nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode ausgewertet. Die Auslösung der Elektroschocks erfolgte unter Verwendung von Cornea-Elektroden und unter folgenden Bedingungen: 50 Hz, 0,3 Sekunde, 3 Millisekunden; die Stromstärke wurde innerhalb des Bereiches von 28 bis 3'+ mA. variiert (es wurde die Stromstärke gewählt, welche bei je 10 Tieren schon Krämpfe verursachte).

Zum Vergleich der Wirksamkeit der gegenüber Elektroschock eine Schutzwirkung aufweisenden Verbindungen wurde der sogenannte Schutzindex (protektive Index), dessen Wert dem Verhältnis von EDr₀ „ . _ ·, zu ED_cr. _T-, _a gleich ist,

50 Rotarod 50 L·.S. '

verwendet. Je größer dieses Verhältnis ist, um so mehr unterscheidet sich die eine Schutzwirkung gegenüber Elektroschock ausübende Menge von der schon eine Muskelschwäche verursachenden Dosis.

In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse der genannten pharmakologischen Untersuchungen an erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengestellt,· wobei zum Vergleich

¹ — 5 -2 0 9 8 5 3/1156

auch die Ergebnisse der genannten pharraakologischen Untersuchungen an den in der therapeutischen Praxis verbreitet
angewandten Arzneimitteln 5-At^yI-5-phonylbarbi tür säure
(Phenobarbital) , 5»5-Diphenylhydantoin (Phenytoin) und
3,5>5-Triinethyloxazolidin-2,4~dion (Trifiiethadion) angege- . ben sind. ' .

·- 6 209853/1156

Tabelle

Verbindung	^LD5O	^ED50 Rotarod	^ED50 E.S.	-	14,5	-	15	Schutz	. i	10,9
	in	(1 h)	(1 h)					index
	mg/kg	in	in
		mg/kg	mg/kg
1,4-Dihydro-1-				15
- (4' -aminoplienyl) -					12,9
-4,4,7-triiaethyl-	>1 600	750	67
-5(2H)-isochino-
linon
1,4-Dihydro-1-
-(4'-pyridyl)-				12,6
-4,4-dimethyl-	1 400	580	45
-5(2H)-isochino-
linon
1,4-Dihydro-i-
~(4'-amino-			55,5
phenyl)~4,4-di-	> 1 600	180
methyl-5(2H)-	-
-isochinolinon
1,4-Dih.ydro-i-			2,5
-(4'-amino
plienyl )-4-iso-	> 1 600	800
propyl-5(2H)-
-isochinolinon
5-lthyl-5-
-phenylbar-	180	'58
bitursäure

~ 7 —

209 853/1156

Fortsetzung; der Tabelle

Verbindung	in	^ED50 Rotarod (1 ti)	^ED50 E.S.	Schutz- index
	mg/kg	in	in
		mg/kg	mg/kg
5,5-Diphenyl- hydantoin	500	10
5,5j5-Trimethy1-
oxazolidin-	1 750	340	440	0,77
-2,4-dion

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) ein Aralkyliden-bis--(pnenylaeetaiiiid) beziehungsweise Pyridylalkyliden-bis-Cphenylacetaiaid) der allgemeinen !Formel · ■ ■

If-C

I Il / \

H 0 R₅ ]

209853/1 156

2125669

"worin R^, Rp und R, wie oben festgelegt sind, in Pclyphoaphorsäure beziehungsweise Phosphorsäure einer Ringschlußreaktion unterworfen wird und, im Falle daß R^ für einen Nitrophenylrest steht, gegebenenfalls dieser zu einem Aminophenylrest reduziert wird, oder

b) ein Nitril oder Amid der allgemeinen Formel

III ,

worin R₂, R?, R^, und R₁- wie oben festgelegt sind und X für eine Gruppe der Formeln

Il

- C = Έ oder ~0- NH₂ steht, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

Il

C-H

IV

worin R^, wie oben festgelegt ist, in Polyphosphorsäure umgesetzt wird und, im Falle daß R. für einen nitrophenylrest steht, gegebenenfalls dieser zu einem Aminophenylrest reduziert wird,

209853/1156

BAD ORiGiHAL

sowie gegebenenfalls das erhaltene 1,4-Dihydro-2(2H)~iso~ chinolinonderivat mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein Salz überführt wird.

Die Bingschlußreaktion des Aralkyliden-bis-(phenylacetamides) beziehungsweise PyridylaTkyliden-bis-(phenylacetamides) der Formel II wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen von 15 bis 15O⁰C, insbesondere von 40 bis 15O⁰C, durchgeführt'. Die für diese Umsetzung benötigte Ausgangssubstanz kann durch Umsetzung von passend substituierten Benzyl cyaniden oder Phenylacetamiden mit Benzaldehyd beziehungsweise passend substituierten.Benzaldehyden oder mit .Pyridinaldehyden in der Schmelze (J. Chem. Soc. 1921» 298)j in schwefelsaurem, essigsaurem oder ameisensaurem Medium (J. Chem. Soc. 1948, 2 322; J.· Am. Chem. Soc. 72,4-439) oder in Gegenwart eines Bortrifluorid/Essigsäure-Komplexes hergestellt worden sein.

- Die Umsetzung des Nitriles oder Amides der Formel III mit dem Aldehyd der Formel IV, welche sehr vorteilhaft ist, wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen von 100 bis 140°C durchgeführt. Vorzugsweise wird mit 82 bis 84% Phosphorpentoxyd enthaltender Polyphosphorsäure gearbeitet. Besonders vorteilhaft ist es, die Umsetzung in einer 82 bis 84% Phosphorpentoxyd enthaltenden Polyphosphorsäure bei_ Temperaturen von 100 bis 140⁰C ohne Verwendung eines sonstigen Lösungsmittels durchzuführen. Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen 1 bis 12 Stunden. '

Die Nitrile der allgemeinen Formel III können in der im Schrifttum beschriebenen Weise durch Umsetzung von Benzylcyanid mit den entsprechenden Alkylhalogeniden hergestellt worden sein (Taranko, L. B. und Perry, L. H.: J. Org. Chem. J4) 226 [19693). Amide der allgemeinen Formel III können durch Hydrolyse der entsprechenden Nitrile mit Wasserstoff-

. ■ ■ _k - 10 -209853/1156

■■■■■■■:w - 10 - 22256W

peroxyd erhalten worden sein (Ch. Vasiliu: Rev. Chem* 18, 25911967]).

Die gegebenenfalls durchgeführte Reduktion der Nitrophenylgruppe, für die R. stehen kann, zur Aminophenylgruppe kann in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung, bewerkstelligt werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von 1,4-Dihydro-1-phenyl-4~isopropyl-3(2H)-isochinolinon

E3 wurden zu 2 500 g einer aus Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd im Gewichtsverhältnis von 1 : 1,5 hergestellten Polyphosphorsäure (P20_r-Gehalt « 84%) bei Zimmertemperatur unter Rühren 4-4-3 g ot-Phenylisovaleriansaurenitril zugegeben, worauf das Gemisch auf 100 bis 110⁰C erhitzt wurde und ihm im Laufe von 2 Stunden unter Einleiten von Stickstoff gas 265 g Benzaldehyd zugesetzt wurden. Danach wurde das Gemisch 6 Stunden lang bei einer Temperatur von 110°0 gerührt, anschließend auf 80⁰G abgekühlt und langsam in Wasser von 20⁰G eingegossen. Das Produkt schied sich in fester Form aus. Das Gemisch wurde'mit einer Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 7 bis 8 eingestellt und danach aufgekocht und heiß filtriert. Das feste Produkt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. So wurden 300 g des bei 186°C schmelzenden Produktes erhalten.

- 11 209853/1156

-11 - " , 2i25669

Analyse:

berechnet: C = -81,46%, H = 7,22%, F = 5,28%; gefunden: C «=81,17%, H«?,5^, N= 5,22%.

Das als Ausgangsniaterial verwendete. ^-PhenylisoValeriansäurenitrii ist wie folgt hergestellt worden:

Es wurde einer lösung von 64,4 g Isopropylbromid in 350 cnr Dimethylsulfoxyd gleichzeitig 40,95 g Benzylcyanid und 70 cnr einer 50%-igen Natriumhydroxydlösung so schnell zugetropft, daß die Temperatur 38 Ms 40⁰C nicht überstieg. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde lang gerührt und danach mit Wasser verdünnt. Das ausgeschiedene öl wurde zuerst mit Benzol und danach mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigten Lösungen von NaHCO, und NaCl. gewaschen, über NapSO^, getrocknet und eingedampft und der Ölige Suckstand wurde unter Vakuum fraktioniert* So wurden 47,17 B farbloses Produkt erhalten; _t Siedepunkt 116 bis 117°C-bei 9 mm

Beispiel 2

Herstellung von 1_i4-Dihydro-1-phenyl-4- -butyl-3(2H)-isQchinolinon

Es wurden 4,"33 B o(-Phenyleapron5äurenitril mit 25 g einer aus Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd im Gewichtsverhältnis von 1 : 1 hergestellten Polyphosphorsäure (P^O₁-- . -Gehalt = 82%) 10 Minuten lang bei 90⁰C verrührt, worauf bei 90 bis 100°C 2,65 g frisch destillierter Benzaldehyd im Laufe von 90 Minuten zügetropft wurden und noch 3 Stunden bei 3±nev Temperatur von 120°C gerührt wurde. Nach Beendi-

- 12 2098S3/115.6

gung der Reaktion wurde das Gemisch auf 80⁰C abgekühlt und

■χ

langsam in 200 cirr Wasser eingegossen; dabei schied sich ein viskoses Öl ab. Das Zweiphasengemisch wurde mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit V/asser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. .,Der Rückstand wurde mit Petroläther behandelt, abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. So wurde 0,6 g eines bei-149 bis 150⁰C schmelzenden Produktes erhalten,

. Analyse: . ' ' <^: .

Für C₁QH₂

berechnet: C = 81,68%, H =7,58%, N = 5,01%; gefunden: C = 81,86%, H = 7,73%, N = 5,10%.

Beispiel 3

Herstellung von 1,4-Dihydro-1-phenyl- -4-butyl-3(2H)-isochinolinon

Es wurden 4,72 g oi-Phenylcapronsäureamid in 50 g einer aus Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd im Gewichtsverhältnis von 1 : 1 hergestellten Polyphosphorsäure mit 2,65 g Benzaldehyd in der im Beispiel 2 beschriebenen V/eise umgesetzt. So wurden 1,8 g eines bei.149 bis 150⁰C schmelzenden Produktes erhalten. <

Das als Ausgangsmaterial verwendete c^-Phenylcapronsäureamid ist wie folgt hergestellt worden:

Es wurden 17,3 g in der im Beispiel 1 für die Herstellung von cK-Phenylisovaleriansäurenitril beschriebenen Verfahrensweise analoger Weise hergestelltes o(-Piienylcapronsäurenit'ril

- 13 -

209853/1156

BAD OftlGINAl

in 100 cur Äthanol gelöst und mit 25 cm 30%-iger Wasserstoffperoxydlösung versetzt.'Das Gemisch wurde mit 6 η Natriumhydroxydlöung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und 2 Stunden lang bei 80⁰O gerührt. Die Behandlung mit Wasserstoffperoxid, die pH-Einstellung und das Erwärmen wurden wiederholt und danach wurde zur,Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde in Wasser suspendiert, abfiltriert und getrocknet. So wurden nach dem Umkristallisieren aus Benzol 15 S Produkt mit einem Schmelzpunkt von 96 C erhalten,

Beispiel 4

Herstellung von 1,4—Dihydro-1-phenyl~4- -isopropyl-4-methyl-3(2H)-isochinolinon

Es wurden 9,1 S <Ä-Phenyl-o(-methylisovaleriansäurenitril in 25 g einer aus Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd im Gewichtsverhältnis von 1 : 1 hergestellten Polyphosphorsäure mit 2,65 S Benzaldehyd in der im Beispiel 2 beschriebenen V/eise umgesetzt, die Reaktionsdauer betrug jedoch 11 Stunden, Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther wurden 2 g Produkt erhalten; Schmelzpunkt} 163 bis 165⁰C.

Analyse:
Für C₁₉H₂

berechnet: C = 81,68%, II = 7,56%, N = 5,01%; gefunden: C » 81,61%, II = 7,51%, * N = 4,98%.

- 14 209853/1156

Beispiel 5

Herstellung von 1,4~Dihydro-1-(4'-ai!iinophenyl)-'-4-isopropyl-3(2H)-isochinolinon

a) Es wurden 50 g einer aus Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd im Gewichtoverhaltnis von 1 : 1,5 hergestellten Polyphosphorsäure 15,9 g (0,1 Mol) d-Phenylisovaleriansäurenitril zugetropft. Es wurde 50 Minuten bei 95°C gerührt, anschließend wurden 6,8 g (0,045 Mol) p-Nitrobenzaldehyd ziigesetzt und es wurde 5 Stunden bei 120 bis 125°C und danach noch '3 Stunden bei 13Ö°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in 500 cur Wasser eingegossen und verrieben. Danach wurde abdekantiert, nochmals mit 500 car Wasser verrieben, mit 100 cnr wäßrigem Ammoniak neutralisiert und aufgekocht. Nach dem Absetzen der öligen Phase wurde die wäßrige Phase abdekantiert, der ölige Rückstand 2-mal mit je 250 cnr Ither verrieben und die hellbraune Substanz abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Das gebildete 1,4-Dihydro-4-isopropyl-1-(4 · ~nitrophenyl)-3(2II)-isochinolinon schmolz bei 203 bis 204°C.

b) Es wurden 4,4 g 1,4-Dihydro-4-isopropyl-1-(4-nitrophenyl)-3(2H)-isochinolinon in Essigsäure gelöst .und in Gegenwart eines Pd/Knochenkohle- -Katalysators hydriert. Danach wurde der Katalysator abfiltriert, das Piltx'at eingedampft und der Rückstand mit Wasser vermischt und mit wäßriger Ammoniaklösung neutrali£5iert. Nach dem Umkristallisieren des ausgeschiedenen Produktes aus Toluol wurden 2,9 g 1,4-Dihydro-1-(4'-aminophenyl)-4-isopropyl-3(2H)-isochinolinon erhalten;

- 15 2 0 9 8 5 3/1156

Schmelzpunkt: 238 Ms 240⁰C.
Analyse:

berechnet: C = 77,10%, H = 7,19#, N= 9,97%; gefunden: C = 76,83%, H » 6,8%, H = 9,93%·

Das Hydrochlorid schmolz, bei 252 bis 254⁰O (unter Zersetzung»

Beispiel 6 .

Herstellung von 1,4-Dihydro-1-(4'-aminophenyl)- -4,4-dimethyl-3(2H)-isochinolinon

Es wurden zu 200 g einer aus Phosphorsäure und Fhosphorpentoxyd im Gewichtsverhältnis von 1 : 1 hergestellten Polyphosphörsäure bei 40°0 17 g 4-Nitrobenzyliden-bis- -(itf-phenyl-<Ä-methylpropionsäureamid) zugegeben. Nach dem Lösen wurde das Gemisch in Wasser gegossen,, die Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd auf einen pH-Wert von 7»5 eingestellt, aufgekocht und heiß filtriert und die auf dem Filter zurückgebliebene Substanz wurde mit' warmem Wasser gründlich gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat wurden 9»5 g 1,4-Mhydro-1-(4'-nitrophenyl)- -4,4*-dimethyl-3(2H)-isochinolinon erhalten; Schmelzpunkt: 19O°G* 10 g dieses Produktes wurden in der im Beispiel 5b beschriebenen Weise katalytisch hydriert und das Produkt wurde in der dort beschriebenen Weise abgetrennt. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurden 7 g 1,4-Dihydro-1-(4^f- " -aminophenyl)-4,4-dimethyl-3(2H)-isochinolinon erhalten; Schmelzpunkt: 204°C.

- 16 -

209853/1156

~ 22256(31

Analyse:

berechnet: C = 76,65?«, ' H = 6,81%, N = 10,51%;
gefunden: G = 76,36%, H= 7,08%, N = 10

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Nitrobenzyliden- -bis-CtÄ-plienyl-ot-inethylpropionsäureamid) ist wie folgt hergestellt worden:

Es wurden 6,55 g 4-Nitrobenzaldehyd in 10 cur Eisessig gelöst, unter'Kühlen 1 cnr konzentrierte Schwefelsäure zugetropft und nach 10 Minuten langein Stehen 14,5 g (K-Phenyl- -^-methylpropionitril zugesetzt. Nach 24 Stunden langem
Stehen wurde das Gemisch mit 100 cnr V/asser verdünnt und
filtriert und die kristalline Substanz wurde mit Wasser,
mit verdünnter Ammoniumhydroxydlösung, danach wiederum mit Wasser und schließlich mit Aceton gewaschen. Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus einer Mischung von
Äthanol und Dimethylformamid wurden 13 g 4-Nitrobenzyliden- -bis-(tf-phenyl-<^~methylpropionsäureamid) erhalten; Schmelzpunkt: 188⁰G.

Beispiel 7
Herstellung von 1,4-Dihydro-i-phenyl-

-4-methyl-3(2H)-isochinolinon

Es wurden 13,2 g o(-Phenylpropionitril in 100 g einer
aus Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd im Gewichtsverhältnis von 1 ; 1 hergestellten Polyphosphorsäure mit 10,6 g
Benzaldehyd in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise umge-· setzt, das Reaktionsgemisch wurde jedoch bei 125 bis 13O°C 4 Stunden lang gerührt. Nach dem Umkristallisieren aus

- 17 -209853/1156

Benzol wurden 12,4 g Produkt erhalten;. Schmelzpunkt: 191 bis 193°C.

Analyse:
Für O₁₆H₁

berechnet: C = 80,98%, H = 6,37%, N = 5,90%; gefunden: C = 80,90%, H = 6,59%, N = 5,85%.

Beispiel 8

Herstellung von 1,4-Mhydro-1-(3^r-methylphenyl)- -4-isopropyl-3(2H) -isochinolinon

Es wurden 4,0 g c^-Phenyl-ß-methylbutyronitril in 50 g einer aus Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd im Gewichtsverhältnis von 1:1 hergestellten Polyphosphorsäure mit 3,0 g 3-Methy!benzaldehyd in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan wurde 1 g Produkt erhalten; Schmelzpunkt: 150⁰C.

Analyse:
Für C₂₀H₂

berechnet: C = 82,29%, H = 6,90%, N = 5,Q5%? gefunden: C * 82,39%, H = 7,15%, N.= 5,03%.

Beispiel 9

Herstellung von 1,4-Dihydro-1-(4'-nitrophenyl)- -4,4,7-trimethyl-3(2H)-isochinolinon .

Es wurden 20 g c^-Meth7/l-öf-(4-methylphenyl)-propionitril in 150 g einer aus Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd im

- 18 209853/1156

Gewichtsverhältnis von 1 : 1,5 hergestellten Polyphosphorsäure mit 19 S Nitrobenzaldehyd in der im Beispiel.5a beschriebenen Weise umgesetzt, das Reaktionsgeraiscli wurde jedoch 3 Stunden lang bei 130⁰O gerührt. Nach dem Umkristallisieren aus A'thanol wurden 26,4 g Produkt erhalten; Schmelzpunkt: 209°C.

Analyse:
Für C₁₈H₁₈N₂O₃

berechnet: C = 69,65%,' H = 5,85%, N = 9,03%; gefunden: C = 69,71%, H = 5,79%, N = 8,93%.

Beispiel 10 ■

Herstellung von 1,4-Dihydro-1-(4'--aminophenyl)- -4,4,7-trimethyl~3(2li)-isochinolinon

Es wurden 11 g des nach Beispiel 9 hergestellten 1,4- -Dihydro-1-(4'-nitrophenyl)-4,4,7-trimethyl-3(2H)-isochinolinones in der im Beispiel 5b beschriebenen Weise reduziert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurden 7,2 g Produkt erhalten; Schmelzpunkt: 199°C.

Analyse:	0 =	77	,11%,	H' =	7	,19%,	N =	9	,99%;
Für O₁₈H₂₀N₂O	C =	77	,44%,	H =	7	,37%,	N =	9	,86%.
berechnet:
gefunden:

- 19 -209853/1156

Beispiel 11

Herstellung von 1,4-Mhydro-1-(3'-trif luormethyl- -phenyl)-4-äthyl-3(2H)-isochinolinon

Es wurden 43,5 S 2-Phenyrbutyronitril in 300 g einer aus Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd im Gewichtsverhältnis von 1 : 1 hergestellten Polyphosphorsäure "in der im Beispiel 2 "beschriebenen Weise umgesetzt. Wach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurden 25 g Produkt erhalten; Schmelzpunkt: 199⁰C

Analyse:
Für C

berechnet: C = 67,71%, H = 5,05%, , N = 4,39%; gefunden: C = 67,88%, H = 4,98%, N = 4,13%.

Beispiel 12

Herstellung von Λ ,4-Dihydro-1-(4^l-pyridyl)-4,4- -dimethyl-3(2H)-isochinolinon

Es wurden 9_f5 g oi-Phenyl-4-methylpropionitril 'in 100 g einer aus Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd im Gewichtsverhältnis von Λ : 1,5 hergestellten Polyphosphorsäure mit 7,0 g Pyridin-4-aldehyd in der im Beispiel 1 angegebenen \7eise umgesetzt, gedoch mit dem Unterschied, daß das Eeaktionsgemisch 3 Stunden lang auf einer Temperatur von 120°C gehalten wurde. Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol wurden 7,8 g Produkt erhalten; Schmelzpunkt; 194 bis 195°C.

- 20 209853/1156

Analyse:

berechnet: C = 76,17%, H = 6,54%, N = 11,10%; gefunden: 0 = 76,04%, H = 6,50%, N = 11,30%.

Beispiel 1$

Herstellung von 1,4~Dihydro-1-phenyl-4-n-pro pyl-6,7-dimothoxy-3(2H)-isochinolinon [1 »4·-

chinolinon^

Es wurden zu 100 g einer aus Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd im Gewichtsverhältnis von 1 : 1,5 hergestellten' '. Polyphosphorsäure bei Zimmertemperatur unter starkem Rühren 23 >7 g o{~(3,4-Dimethoxyphenyl)-valeriansäureamid zugegeben, Nach dem Erwärmen des Gemisches auf 100 bis 110°0 wurden bei dieser Temperatur und unter ständigem Einleiten von Stickstoff gas 10,6 g Benzaldehyd im Laufe von 2 Stunden zugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Temperatur des Gemisches auf 120 bis 125°C erhöht. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 5 Stunden lang gerührt und anschließend nach dem üblichen Abkühlen in 1 1 Wasser eingegossen, wobei sich eine ölige Substanz abschied. Das Gemisch wurde mit konzentriertem Hilton alkalisch gemacht, das öl wurde in Äthylacetat aufgenommen und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückgebliebene viskose Öl wurde aus Äthylalkohol umkristallisiert. Nach 2-maligem Umkristallisieren wurden 18,2 g Produkt erhalten; Schmelzpunkt: 189 bis 190⁰G. '

- 21 -

209853/1156

Analyse:

berechnet: O gefunden: C

73,82%, H = 7,13%, N - 4,30%; 73,69%, H = 7,25%, N = 4,28%.

Beispiel 14

Herstellung von 1,4-Dihydro-1-(4'~chlorphenyl)- -4,4-dimethyl-3(2H)-isochinolinon

Es wurden zu 50 g einer aus Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd im Gewichtsverhältriis von 1 : 1 hergestellten 82%-igen Polyphosphorsäure bei 90⁰C unter starkem Rühren 7,3 g (X-Methy 1-cK-phenylpropionitril zugegeben. Nach dem Erwärmen des Gemisches auf 100 bis HO⁰C wurden bei dieser Temperatur im Laufe von 1,5 Stunden 7>0 g 4-Chlorbenzaldehyd zugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Temperatur des Gemisches auf 130⁰C erhöht. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 125 bis 130⁰C gerührt, danach auf 80⁰C abgekühlt und. langsam in Wasser bei Zimmertemperatur einfließen gelassen. Beim Reiben schied sich das Produkt als fester Stoff ab. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit konzentriertem ΝΗ^,ΟΗ auf 7 bis 8 eingestellt, das Gemisch wurde anschließend filtriert und der Rückstand wurde zunächst mit schwach ammqniakalischem Wasser und danach mit reinem Wasser gründlich gewaschen und getrocknet. Nach; dem Umkristallisieren aus 96%-igem Äthanol wurden 9,5 g des bei 193°C schmelzenden Produktes erhalten.

Analyse: Für C₁₇H₁₀ berechnet: gefunden:

C = 71,44%, H = 5,64%, N C « 71,35%,. H = 5,69%, N

4,90%, Cl
5,09%, Cl

12,42%; 12,40%.

- 22 -

209853/1156

Beispiel 15

Herstellung von 1,4-Dihydro~1-(3^l-ί^>luorphenyl)~ -4,4-dimethyl-3(2H)--isochinolinon

Es wurden 7,3 g ^-Methyl-^-phenylpropionitr.il in 50 g einer aus Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd im Gewichtsverhältnis von 1 : 1 hergestellten Polyphosphorsaure mit 6,2 g 3-Fluorbenzaldehyd in der im Beispiel 14 beschriebenen Weise umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus 96%-igem Äthanol wurden 9,0 g des bei 173°C schmelzenden Produktes erhalten.

Analyse:
Für G₁₇H₁

berechnet: C = 75*79%, H = 5,99%, N = 5,20%, F =7,05%; gefunden: C = 75,88%, H = 6,19%, N = 5,27%, F = 7,04%.

Patentansprüche

209853/1156

Claims

Paten t ansprüciio

1.) 1,4-Dihydrb-5(2H)-isocliinoliriOuderiyate der allgemeinen lOrmel

worin

und R

für einen Phenylrest, einen durch einen Alkylrest mit 1 bis $ Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, einen Nitrophenylrest, einen Aminoplienylrest, einen Trifluörmethylphenylx'est, einen halogensubstituierten Phenylrest oder' einen Pyridylrest steht,

unabhängig voneinander einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder eines von R₀ und R^ einen . geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und das andere für Wasserstoff steht und

209853/1156

R₁. und Rr unabhängig voneinander Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkpxyrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten,

mit der v/eiteren Maßgabe, daß.,

falls R. für.einen nicht substituierten Methylrest steht, Rp und R₇ von Methylresten verschieden sind,

sowie ihre Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren "Verbindungen nach Anspruch alö V/irkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1,' dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein Aralkyliden-bis-(phenylacetamid) beziehungsweise Pyridylalkyliden-bis-(phenylacetamid) der allgemeinen Formel

H 0

N-C

\ Λ

c.

N-C

209853/1156

worin B,,,

,,, E^ und R, wie im Anspruch 1 festgelegt sind, in Polyphosphorsaure einer Ringschliißreäktion unterwirft und, im lalle daß R. für einen Nitrophenylrest steht, gegebenenfalls diesen zu einem Aminophenylrest reduziert , ' oder

b) ein Nitril oder Amid der allgemeinen Formel

III

worin Ro». R^> E^, und R₁- wie im Anspruch 1 festgelegt sind und X für eine Gruppe der

Formeln -C=N oder -G- NHp steht, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

Il

R₁-C-H

IV

worin R,, wie in Anspruch 1 festgelegt ist, in Polyphosphorsaure umsetzt und, im Falle

daß R^. für einen Nitrophe'nylrest steht, gegebenenfalls diesen zu einem Aminophenylrest reduziert,

209853/1156

sowie gegebenenfalls das erhaltene 1,4-Dihydro- -3(2H)-isochinolinonderivat mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein Salz überführt.

4.) Verfahren nach Anspruch 3i dadurch gekennzeichnet, daß man die Ringschlußreaktion des Aralkyliden-bie- -(phenylacetamides) beziehungsweise Pyridylalkyliden-' -bis-(phenylacetamides) der Formel II in Polyphosphorsäure bei Temperaturen von 15 bis 150°C, vorzugsweise von 40 bis 150⁰C, durchführt.

5.) Verfahren nach Anspruch 3_} dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetsung des Nitriles oder Amides der Formel III mit dem Aldehyd der Formel IV in 82 bis 84% Phosphorpentoxyd enthaltender PoIyphosphorsäure durchführt.

6.) Verfahren nach Anspruch 3b oder 5» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 100 bis 140⁰O durchführt.

7·) Verfahren nach Anspruch 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die gegebenenfalls durchgeführte Reduktion der Nitrophenylgruppe, für die R. stehen kann, zur Aminophenylgruppe durch katalytische Hydrierung bewerkstelligt.

209853/1156