DE2309367A1

DE2309367A1 - 1,4-dihydro-4-h-isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2309367A1
Application number: DE19732309367
Authority: DE
Inventors: Kelkheim Dipl Chem Dr Granzer; Rudolf Dipl Chem Dr Kunstmann
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-02-24
Filing date: 1973-02-24
Publication date: 1974-09-05
Also published as: IL44208A0; IE38917B1; BE811528A; ATA146874A; NL7402259A; AU6593074A; JPS49117475A; CA1016173A; DD114408A5; ZA741172B; GB1457186A; IE38917L; FR2218892B1; FR2218892A1

Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning 2309367 Aktenzeichen: hoe 73/F 06k

Datum:! 15. Februar 1973 Dr. D/stl

i:fl5.

Ι,ή-Dihydro-iJ-H-isochinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung "

Gegenstand der Erfindung sind l,i|-Dihydro-2H-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I

R eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen Phenylring bedeutet, oder auch Wasserstoff sein kann, wenn gleichzeitig X ein Schwefelatom darstellt, 2

R Wasserstoff ist, oder

2 1

R mit R und dem Kohlenstoffatom in ^-Stellung einen carbocyclischen

5- oder 6-Ring bilden können,

3 h c

R , R , R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen

oder die Nitrogruppe darstellen und

X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht.

Insbesondere beinhaltet die Erfindung Verbindungen, die in Ί-Stellung einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen tragen und der Phenylring in 1-Stellung mit 1 oder 2 Halogenatomen substituiert ist, wobei Cl besonders bevorzugt ist und diese Substituenten bevorzugt in ortho- oder para-Stellung stehen.

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HOE 73/F

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin ein Verfahren· zur Herstellung, sowie pharmazeutische Zubereitungen dieser Verbindungen.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Verbindungen der Formel II

II

Y eine -CN oder -CONHp-Gruppe bedeutet, mit einem Aldehyd der Formel III

CHO

III zu Verbindungen der Formel I

worin X Sauerstoff bedeutet, umsetzt, b) Verbindungen der Formel IV

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IV

zu Verbindungen der Formel I (X = 0) hydriert,

c) Oxime der Formel V

nach Beckmann zu Verbindungen der Formel I (X = 0) umlagert,

d) Verbindungen der Formel VI

VI

R-

mit Ammoniak oder dessen Salzen zu Verbindungen der Formel I (X = 0) umsetzt,

e)d—Hydroxyessigsäureamide der Formel VII

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VII

zu Verbindungen der Formel I (X = 0) cyclisiert,

f) Aminosäurederivate der Formel VIII

VIII

worin X einen Carbonsäurerest oder ein Derivat davon bedeutet, oder Hydroxycarbonsäureamide der Formel IX

IX

zu Verbindungen der Formel I (X = 0) cyclisiert

g) Metallorganyle der Formel X

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R¹ R² U-Z

worin U Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, Z Alkyl oder Aryl
und Me ein einwertiges Metall, vorzugsweise Lithium, bedeutet,
zu Verbindungen der Formel I (X = 0) cyclisiert,

h) Benzylidenbisphenylessigsäureamide der Formel XI

XI
gegebenenfalls in Gegenwart von Aldehyden der Formel III

,CHO III

zu Verbindungen der Formel I (X = 0) umsetzt,

i) in Verbindungen der Formel I, worin R und/oder R Wasserstoff

1 2

bedeutet, nachträglich die Substituenten R und/oder R einführt,

und in den Reaktionsprodukten gegebenenfalls in an sich bekannter Weise den Sauerstoff gegen Schwefel ersetzt.

Die Benzylcyanide der allgemeinen Formel II (Y = CN) können
beispielsweise durch Alkylierung der entsprechenden Benzylcyanide

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mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von Natriumamid im indifferenten Lösungsmittel z.B. nach der in Liebigs Annalen, Bd. 561 (19*19), Seiten 52 ff oder nach der in J. Am. Chem. Soc. 6J3, (19¹Jo), Seite 126 angegebenen Methode dargestellt werden.

Die so erhaltenen Benzylcyanide werden in Gegenwart von eauren Katalysatoren mit oder ohne Lösungsmittel mit einem Aldehyd (III) zur Reaktion gebracht. Als Katalysatoren eignen sich besonders Mineralsäuren wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure und Phosphorsäure, Lewis-Säuren wie Bortrifluorid und Aluminiumchlorid, sowie PhosphoroxyChlorid. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff oder Trichloräthylen in Präge.

Man arbeitet dabei am einfachsten nach einem Verfahren, das in Acta Chim. Acad. Sei. Hung. £0, Seite 177 (1969) angegeben ist.

Dabei geht man so vor, daß man die beiden Reaktanten in Phosphorsäure, deren Gehalt an Phosphorpentoxid zwischen dem von 85 Jigen Phosphorsäure und dem von Polyphosphasäure varrieren kann, zur Reaktion bringt. Man arbeitet dabei bei Temperaturen von 50 bis 150 C, wobei eine Temperatur von 90 bis 110 C bevorzugt wird. Die für die Reaktion bevorzugte Phosphorsäure läßt sich am einfachsten so darstellen, daß man 30 bis 70 ml 85 Jfige Phosphorsäure mit 30 bis 70 g Phosphorpentoxid versetzt. Das für die Reaktion am besten geeignete Mischungsverhältnis liegt bei A ml 85 % Phosphorsäure und A g Phosphorpentoxid.

In gleicher Weise führt man auch die Umsetzung mit Phenylessigsäureamiden der Formel II (Y = -CO-NH-) am günstigsten durch.

Die Ausgangsverbindungen IV, die entsprechend Verfahren b) eingesetzt werden, erhält man beispielsweise nach dem in J. Heterocyclic Chem. 1_, (197O), Seite 615 beschriebenen Verfahren, indem man Verbindungen der Formel XII der dort angegebenen Reaktionefolge unterzieht.

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XII

•CH,OH

O CH₃OHZHCl

IV

Durch Umsetzung mit gegebenenfalls substituiertem Phenylgrignard- reagenz erhält man aus XII die Hydroxyverbindung XIII, welche mit Methanol/Salzsäure zum Methyläther XIV umgesetzt wird. Nach Abspalten'von Methanol erhält man IV.

Die Reduktion von IV zu I (X = 0) erfolgt zweckmäßig mit Metallhydriden wie beispielsweise Natriumborhydrid.

Oxime der Formel V erhält man z.B. entsprechend den Angaben in J. Chem. Soc. (C), Seite 2245 (1970).

Dabei geht man von geeignet substituierten Indan-2-onen XV aus, R * ··*' ^fi> haben dabei die bereits angegebene Bedeutung, und setzt diese zu den .

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non

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XV

Oximen V um. Nach Beckmannumlagerung erhält man die gewünschten Verbindungen der Formel I (X = 0).

Die Umlagerung erfolgt zweckmäßig unter sauren oder im Fall von substituierten Oximen auch unter alkalischen Bedingungen.

Verbindungen der Formel VI erhält man beispielsweise durch Kondensation von Phenylessigsäureestern mit aromatischen Aldehyden. Diese lassen sich mit Ammoniak oder dessen Salzen zu Verbindungen der Formel I (X = 0) umsetzen. Man folgt dabei zweckmäßig den in US-Patent 3 Ί80 63¹* angegebenen Bedingungen.

HO

COOR

VI

Bei der Umsetzung entsprechend Verfahren e) folgt man zweckmäßig den in Bull. Soc. Chim. France (1966), Seite 556 oder in Khim. Qeterotsikl. Soedin (I966), Seite 73^ angegebenen Bedingungen.

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Geeignete Aminosäurederivate der Formel VIII cyclisieren mit Wasser abspaltenden Mitteln, z.B. Essigsäureänhydrid, glatt zu Verbindungen der Formel I (Yakugaku Zasshi 79, 1578 (1959)).

Oder man geht von Hydroxycarbonsäureamiden IX aus, die ebenfalls unter diesen Bedingungen unter Wasserabspaltung zu den !,M-Dihydro-2H-isochinolin-3-onen cyclisieren.

Bei der Herstellung der Verfahrensprodukte gemäß Verfahren g) geht man vorzugsweise von Derivaten der Isocyansäure z.B. Urethanen

der Formel XVI

XVI

aus, die man beispielsweise mit n-Butyllithium zu den Metall- organylen der Formel X (Me = Li, U = 0, Z = Alkyl) umsetzt. Die Cyclisierung zu I wird zweckmäßig bei erhöhten Temperaturen in inerten Lösungsmitteln durchgeführt.

Da U-Z bei der Cyclisierung abgespalten wird und somit keinen Einfluß auf die Konstitution des Endproduktes hat, kann die Bedeutung von Z in weiten Grenzen variieren.

Aus BenzylidenbisphPiylessigsäureamiden XI können sowohl in Gegenwart eines Aldehyds (III), als auch ohne Aldehydzusatz, durch saure Katalyse die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (X = 0) erhalten werden, wobei sowohl mit einem Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Halogenkohlenwasserstoffen oder einem Alkohol, als auch ohne Lösungsmittel gearbeitet werden kann, und Polyphosphorsäure oder andere Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder Lewissäuren, wie z.B. BF,, oder andere saure Katalysatoren, wie z.B. POCl,, eingesetzt werden können.

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Im einfachsten Fall hält man sich dabei an die in Acta. Chim. Acad. Sei. Hung 6C), (1969)> Seite 177 angegebenen Bedingungen.

Die Ausgangsverbindungen XI erhält man nach einem an sich bekannten Verfahren wie z.B. in Chem. Ber. 2(5, (1893), Seite 1924 oder Liebigs Ann. Chem. 154, Seiten 74 und 76 (1870) angegeben.

1 2

Die nachträgliche Einführung der Substituenten R und/oder R in das Isochinolingerüst erfolgt nach bekannten Methoden, z.B.

1 2
lassen sich die Substituenten R und R in (XVII) durch stufenweise Alkylierung einführen, wobei es unerheblich ist, ob zuerst mit R

ρ
oder R substituiert wird.

(XVII)

Zur überführung der Verbindungen der Formel I (X = 0) in die entsprechenden Schwefelderivate der Formel I verwendet man an sich bekannte Reaktionen. Besonders geeignet ist die Umsetzung mit PhS₁ in Pyridin oder Toluol mit oder ohne Zusatz eines säurebindenden Mittels wie z.B. CaO oder man verfährt 3O, daß I (X = 0) mit PCl₁. in Pyridin, Benzol oder Toluol zum Imidchlorid umgesetzt wird, das mit H-S oder einem Thioharnstoff gegebenenfalls nach Hydrolyse des intermediär gebildeten Isothiuroniumsalzes Verbindungen der Formel I (X = S) liefert.

In ^-Stellung unsubstituierte l-Phenyl-l,¹*-dihydro-2H-isochinolin- 3-one sind ohne Angaben einer pharmakologischen Wirkung in Acad. Sei. Hung 60, (1969), Seite 177 beschrieben. Weitere in ^-Stellung unsubstituierte l-Alkyl-l,ⁱ»-dihydro-2H-isochinlin-3-one sind in dem US-Verfahrenspatent 3 480 634 angegeben.

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l-Phenyl-l,¹l-dihydro-2H-isochinolin-3-one bzw. thione, die in ^-Stellung mit einem Alkyl- oder Phenylrest substituiert sind, sind dagegen neue Verbindungen.

Als erfindungsgemäße Verbindungen können außer den in den Beispielen genannten vorzugweise die folgenden hergestellt werden:

l-(t|-Chlor-3-nitrophenyl)-¹*-methyl-l,¹l-dihydro-2H-isochinlin-3-on l-(1-Chlor-3-nitrophenyl)-il-äthyl-l,i|-dihydro-2H-isochinolin-3-on l-(5-Chlor-2-nitrophenyl)-il-äthyl-l,H-dihydro-2H-isochinolin-3-on l-(2-Chlor-5-nitrophenyl)-i|-äthyl-l,M-dihydro-2H-isochinolin-3-on l-(2-Chlor-6-nitrophenyl)-'4-äthyl-l,¹l-dihydro-2H-isochinolin-3-on

l-(H-Pluorphenyl)-'4-äthyl-l,¹l-dihydro-2H-isochinolin-3-on l-(3-Pluorphenyl)-ⁱl-äthyl-l,¹l-dihydro-2H-isochinolin-3-on l-(2-Pluorphenyl)-¹<-äthyl-l,¹l-dihydro-2H-isochinolin-3-on l-(H-Bromphenyl)-¹i-äthyl-l,¹*-dihydro-2H-i3xhinolin-3-on l-(3-Bromphenyl)-¹l-äthyl-l,¹l-dihydro-2H-isochinolin-3-on 1- (2-Brompheny I)- lJ-ä thy 1-1, M-dihy dro- 2H-i s ochinoli n- 3- on

l-(M-Pluor-2-nitrophenyl)-¹*-äthyl-l,¹l-dihydro-2H-isochinolin-3-on l-(2,¹»-Dinitrophenyl)-¹l-äthyl-l_> ^J4-dihydro-2H-isochinolin-3-on l-(2,6-Dinitrophenyl)-¹l-äthyl-l_> ⁱl-dihydro-2H-isochinolin-3-on l-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-¹<-inethyl-r,ⁱ4-dihydro-2H-isochinolin-3-thion l-(M-Chlor-3-nitrophenyl)-^Jl-äthyl-l,il-dihydro-2H-isochinolin-3-thion l-(5-Chlor-2-nitrophenyl)-i|-äthyl-l,i|-dihydro-2H-isochinolin-3-thion l-(2-Chlor-5-nitrophenyl)-¹<-äthyl-l_> ⁱl-dihydro-2H-isochinolin-3-thion l-(2-Chlor-6-nitrophenyl)-^-äthy 1-1, ^-dihydro-2H-isochinolin-3-thion l-(l»-Pluorphenyl)-M-äthyl-l,i|-dihydro-2H-isochinolin-3-thion l-(3-Pluorphenyl)-i|-äthyl-l,4-dihydro-2H-isochinolin-3-thion 1- (2-Pluorpheny 1) -4-äthy 1-1, ll-dihy dro- 2H-isochinolin- 3- thion

1- (l|-Brompheny 1)- 4-äthy 1-1,4-dihy dro- 2H-is ochinolin- 3- thion l-(3-Bromphenyl)-1-äthyl-l,ⁱl-dihydro-2H-isoc'iinolin-3-thion l-( 2-Brompheny D-1-äthy 1-1,4-dihydro-2H-is ochinolin-3-thion

l-(i»-Pluor-2-nitrophenyl)-i4-äthyl-l,i»-dihydro-2H-isochinolin-3-thion l-(2,i4-Dinitrophenyl)-4-äthyl-l,ii-dihydro-2H-isochinolin-3-thion l-(2,6-Dinitrophenyl)-il-äthyl-l_>l|-dihydro-2H-isochinolin-3-thion

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. So senken sie Serumlipide und können daher zur Therapie primärer Hyperlipidämien und gewisser sekundärer Hyperlipidämien, wie z.B. beim Diabetes, herangezogen werden, wobei sich hier der günstige Effekt, auf die diabetische Stoffwechsellösung auch in einer hypoglykämischen Aktivität einiger dieser Verbindungen äußert.

Da für die Entstehung coronarer Herzkrankheiten ein erhöhter Blutfettgehalt der wesentlichste Risikofaktor ist und ganz allgemein erhöhte Serumlipidwerte bedeutsame Risikofaktoren für die Entstehung arteriosklerotischer Erscheinungen auch anderer Lokalisation, nicht nur im Bereich der Coronargefäße, darstellen, kommt daher der Senkung erhöhter Serumlipide für die Prophylaxe und die Therapie von Arteriosklerose, insbesondere im Bereich der Herzkranzgefäße, eine außerordentliche Bedeutung zu. Nachdem die oben näher beschriebenen Substanzen am Tier normale und erhöhte Serumlipide senken können, sind sie bei der Behandlung und Prophylaxe von menschlichen und tierischen arteriosklerotischen Erkrankungen, insbesondere im Bereich der Coronargefäße, aber auch anderer Gefäßbezirke, von Nutzen.

Die hypolipidämische Aktivität der angeführten Verbindungen konnte unter anderem in folgenden Versuchsanordnungen gezeigt werden:

1. Männliche Ratte mit normalem Serumlipidgehalt. Die in der Tabelle 1 angegebenen Werte stellen die Veränderungen der Serumkonzentrationen bestimmter Lipidklassen nach einer achttägigen Behandlung in verschiedenen dort angeführten täglichen Dosierungen dar. Die Applikation erfolgte oral mit der Schlundsonde. In der Regel wurde vor und nach der Behandlung Blut abgenommen und im Serum die Konzentration von Cholesterin nach der Methode von Lauber und Richterich und die Triglyceride nach der Methode von Eggstein und Kreutz bestimmt. In den angeführten Beispielen der nachstehenden Tabellen sind die aufgrund der Behandlung mit den Substanzen aufgetretenen Serumlipidveränderungen folgendermaßen definiert:

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a) die prozentuale Veränderungen des Nachwertes der behandelten Gruppe, bezogen auf den Vorwert der behandelten Gruppe, wobei der Vorwert mit 100 % angesetzt wurde und

b) die Veränderung des Nachwertes der behandelten Gruppe in Beziehung zum Nachwert einer mitlaufenden unbehandelten Kontrollgruppe (Placebogruppe), wobei die Placebogruppe 100 % gesetzt wurde. Der Wert vor einem Querstrich stellt also die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert, der Wert nach einem Querstrich die' prozentuale Veränderungung der Präparatgruppe, bezogen auf die Placebogruppe, dar.

2. Die durch die Pruktosegaben ausgelöste kohlenhydratinduzierte Hypertriglyceridämie der männlichen Ratten. Sie wird durch eine dreitägige orale Vorbehandlung mit den angeführten Substanzen gegenüber einer Placebogruppe stark vermindert (Tabelle 2).

Die günstige Wirkung der Verbindungen der Formel I auf die diabetische Stoffv/echselstörung, insbesondere fettsüchtiger und übergewichtiger Personen, beruht nicht nur auf der Normalisierung des gestörten Fettstoffwechsels, also auf der antihyperlipidämischen Wirkung, sondern auch auf einer Wirkung auf den KohlenhydratStoffwechsel.

Die blutzuckersenkende Wirkung wurde wie folgt festgestellt:

1. An der Veränderung der Serumzuckers normaler, 20 Stunden gehungerter o* Ratten nach achttägiger Behandlung mit den angeführten Verbindungen im Vergleich zur Placebogruppe. Die Bestimmung des Serumzuckers erfolgte mit dem Autoanalyzer (Tabelle 3).

2. An der Beeinflussung des Blutzuckers an (^Ratten, die sich in einer gluconeogenetischen Stoffwechsellage befanden; diese wurde durch 44 Stunden Hunger und zusätzliche Gabe von 10 mg/kg Prednisolon i.p. 24 Stunden vor Blutabnähme herbeigeführt. Die Applikation der angeführten Verbindungen erfolgte einmal täglich oral mit der Schlundsonde an neun der Blutabnahme vorausgehenden

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- l'i -

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Tagen und zusätzlich drei Stunden vor Blutabnahme. Verglichen wurde mit einer Placebogruppe. Bestimmung des Serumzuckers mit dem Autoanalyzer (Tabelle Ό."

3. An der Veränderung der Blutglucose durch die angeführten Präparate (im Vergleich zu einer Placebo-Grupne) bei cT Ratten, die nach dreitägiger oraler Applikation der angeführten Verbindungen mit Fruktose belastet wurden. Die Bestimmung der Blutglucose erfolgte nach der Hexokinasemethode direkt im Hämolysat (Tabelle 5)·

Die stoffwechselwirksamen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen sind sehr überraschend, da von Verbindungen ähnlicher Struktur solche Eigenschaften bisher nicht bekannt geworden sind.

Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit pharmakologisch annehmbaren Trägern vermischt, angewandt werden. Dabei wird eine orale Anwendungsform bevorzugt. Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen mit an sich bekannten Substanzen vermischt und durch an sich bekannte Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen oder wäßrige oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische öle in Betracht wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran. Als Einzeldosis kommen etwa 3 bis 2oo mg/kg/Tag in Betracht.

Eine besondere Anwendung der neuen Verbindungen liegt in der Kombination mit anderen Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem:

Antidiabetika. wie z.B. Glycodiazin, Tolbutamid, Glibenclamid, Phenformin, Buformin, Metformin oder Kreislaufmittel im weitesten Sinne, besonders aber Coronardilatatoren wie Chromonar oder Prenylamin und blutdrucksenkende Stoffe wie Reserpin,c^-Methy1-Dopa oder

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Clonidine, andere Lipidsenker oder Geriatrika, Psy chopharr.aka, wie z.B. Chlordiazepoxid, Diazeparn oder Meprobamat sowie Vitanine

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Tabelle 1

% Veränderung nach 8 oralen Applikationen an der norraolipidämischen o" Ratte mit mg/kg/Tag

HOE 73/F 064

Verb. aus
Beispiel

100

Serum-Cholesterin

Serum-

Trigyl-

ceride

30

Serum-

Chole-

sterin

Serurn-

Trigly-

ceride

10

Serum-Cholesterin

Serum-

Trigly-

ceride

Serum-ChοIe-

sterin

Serum-

Trigly-

ceride

σ co	3	-26/	-54/-50	-35/-15	-2U/-2Ü	- 7/	-11/- 6	- 9/	-32/-25
co * \		-24/-1O.			-59/-2J1	-19/-20	-29/-3I
cn	5		-41/-3O			-32/-24	/-15
	6		-4O/-35	-32/-I6	-28/-30	-34/-22	-19/-18
CD CaJ	7			-35/-23	-50/-I9	- 6/-11	-29/
	8	/-Ik		-24/-21	-63/-64
	9		-16/-22			/-16	/-33
	10	-26/	-64/-i45	-11/	-29/-41	/-17	-37/-^iJ
	11			-10/-12	- 6/-19
	12	-25/	-32/-27
	2	-25/-17	-38/-49	-21/- 7	-26/-3O
	Clofibrat	-1U/-5**	-3O/-IO	-l»2/-i»3
		-21/-15	- 8/- 6	-I5/-IO	unwirksam

O CD CO O)

	% Veränderung nach	T a b e	Serum-	30	1	Ie 2	Applikationen an der	Serum-	3	HOE 73/F 064
		Fruktosebelastung	Trigly-	Serum-	und	3 oralen		Trigly-	Serum-
	o* Ratte mit mg/kg/Tag	ceride	Chole-			10	ceride	Chole-
Verb. aus	100		sterin			Serum-	-18	sterin
Beispiel	Serum-				Serum-	Chole-	-2k	-12	Serum-
	Chole-				Trigly-	sterin		-32	Trigly-'
	sterin		ceride	-19		ceride
3						-28
5					-26

1 11 CIofibrat

■31 ■52 ■25 ■49 •42

-14

-20

-22

CO Ca) O)

-20

unwirksam

Tabelle 3

HOE 73/F 064

% Veränderung des Serumzuckers (Autoanalyzer) nach 8 oralen Applikationen an der <T Ratte mit mg/kg/Tag

Verbindungen aus
Beispiel

mg/kg/Tag

30 mg/kg/Tag

mg/kg/Tag

S «

12

10

Phenformin

/- 8 /-25

/-11 /-27 /- k

/-26

/-3O ■23/-3O

/-19 /-27

/-16
/-27
/-4O

O CD CO CD

Tabelle 4

HOE 73/F

% Veränderung des Serumzuckers (Autoanalyzer) nach 10 oralen Applikationen an der hungernden Prednisolon-Ratte mit mg/kg/Tag

•/erbindungen aus Beispiel 100 mg/kg/Tag 30 mg/kg/Tag

- 12

- 30

- 27

- 40

- 33

- 25 N>

- 18 ^

7 ^^J

09836	2	Phenformin
·%·	5
O CO **·	6
	9
	12
	10
	2

T a b e 1 1 e 5 HOE 73/F

% Veränderung der Blutglukose (Hexokinasemethode) an der Fruktosebelasteten Ratte nach 3 oralen Applikationen im Vergleich zur Placebogruppe

_CJ Verbindung aus Beispiel 100 mg/kg/Tag 30 mg/kg/Tag

S 2 ■ - 55

CJ .

1 - 30

Ii - 15

7 -

- 21 - KOF, 73/F

Beispiel 1 l,i»-Diphenyl-l,¹l-dihydro-2H-i3ochinolin-3-on

50 ml 85 *ige PolyphosphorSäure und 50 g Phosphorpentoxid werden miteinander vermischt und bei Raumtemperatur 19»3 g (0,1 Mol) Dipheny!acetonitril zugegeben. Man bringt das Reaktionsgemisch auf 80°C und gibt 4,3 g (0,04 Mol) Benzaldehyd zu. Eine Stunde lang wird jetzt auf 100⁰C erhitzt und gibt anschließend nochmals 4,3 g (0,04 Mol) Benzaldehyd zu. Nach einer weiteren Stunde bei 100°C gießt man auf 1 1 Wasser, stellt mit cone. Ammoniak auf pH - 10, saugt den Kristallbrei ab und kristallisiert aus Xthanol um.
F.: 178°C

Beispiel 2

l-(4-Chlorphenyl)-4-spiro-(1'-cyclopentane)-l,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

0,1 Mol l-Cyano-l-phenyl-cyclopentan werden wie unter 1. angegeben mit 0,09 Mol 4-Chlorbenzaldehyd umgesetzt.

P.: 163°C

Beispiel 3

l-(4-Chlorphenyl)-4-äthyl-l,4-dihydro-2H-isochinolin-3-thion

a) l-(4-Chlorphenyl)-4-äthyl-l,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

0,1 Mol 1-Cyan-l-phenyl-propan werden mit insgesamt 0,08 Mol Ί-Chlorbenzaldehyd wie unter 1. angegeben umgesetzt.

P.: 153°C.

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HOE 73/F 064

b) l-Cl-ChlorphehyD-^-äthyl-l,ⁱ4-dihydro-2H-isochinolin-3-thion

20 in Mol l-(1-Chlorphenyl)-^-äthyl-li¹l-dihydro-2H-isochinolin-1-on werden in eine Suspension von 8 m MoI Phosphorpentasulfid und 32 m Hol Calciumoxid in 50 ml Toluol unter Rühren eingetragen und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Tolulollösung wird durch einen Filter vom Rückstand abgegossen und das Harz noch zweimal mit je 50 ml Benzol ausgezogen. Die vereinigten organischen Lösungen werden im Vakuum eingeengt und das zurückbleibende öl aus Äthanol umkristallisiert.

P. :
Beispiel 4 l-(i|-Nitrophenyl)-l,4-dihydro-2H-isochinolin-3-thion

a) l-('l-Nitrophenyl)-l,ⁱl-dihydro-2H-isochinolin-3-on

0,1 Mol Benzylcyanid und 0,08 Mol 4-Nitrobenzaldehyd werden analog 1. umgesetzt.

ί P.: 181°C

b) l-(^|l-Nitrophenyl)-l_> ⁱJ-dihydro-2H-isochinolin-3-thion

90 m Mol l-(¹J-Nitrophenyl)-l,ⁱl-dihydro-2H-isochinolin-3-on werden in 35 ml Pyridin gelöst und kO m Mol Phosphorpentasulfid unter Rühren zugegeben. Die Lösung wird' 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen in ^00 ml Wasser eingegossen. Mit 10 /tiger Kalilauge wird auf pH = 8 bis 8,5 gestellt und 4 Stunden nachgerührt. Nach dem Absaugen wird mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert.

P.: 176°C

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- 23 - HOE 73A""

Beispiel 5 l-(2,'<-Dichlorphenyl)-l,ⁱ»-dihydro-2H-isochinolin-3-thion

a) 1- (2,¹I-Di chlorpheny I)-1,¹I-dihydro-2H-isochi noli n-3~ on

Umgesetzt werden 0,1 Mol Benzylcyanid nit 0,08 Mol 2,¹I-Dichlorbenzaldehyd analog 1.

F.: 188°C.

b) l-(2,Ί-DichlorphenyI)-I,^-dihydro-2H-isochinolin-3-thion

20 m Mol l-(2,¹I-DichlorphenyI)-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on werden in einer Suspension von 20 m Mol Phosphorpentachlorid in 20 ml Toluol eingtragen und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird bei Raumtemperatur so lange H_?S eingeleitet, bis die HCl-Entwicklung beendet ist. Das Lösungsmittel wir im Vakuum vertrieben und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.

F.: 189°C.

Beispiel 6

1- (2, ¹I-Di chlorpheny 1) -il-äthy 1-1, ¹l-dihydro-2H-isochinolin-3-on

Aus 0,1 Mol 1-Cyano-l-phenyl-propan und 0,08 Mol 2,4-Dichlorbenzaldehyd analog 1.

F.: li»7°C. Beispiel 7

l-(2,¹»-Dichlorphenyl)-¹!-äthyl-l,¹l-dihydro-2H-isochinolin-3-thion

Analog 3 b) aus l-(2,¹l-Dichlorphenyl)-¹!-äthyl-l,¹l-dihydro-2H-

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- 2k -

HOE 73/I' 064

isochinolin-3-on. F.: 154 bis 156°C. Beispiel 8

l-(3,4-Dichlorphenyl)-ⁱ<-äthyl-l_>M-dihydro-2H-isochinolin-3-on

Analog 1. aus 0,1 Mol 1-Cyano-l-phenyl-propan und 0,08 Mol 3,4-Dichlorbenzaldehyd.

F.: 136°C. Beispiel 9

l-(3,4-Dichlorphenyl)-4-äthyl-l,4-dihydro~2H-isochinolin-3-thion

Aus l-iS^-Di 3-on analog 3b)·

F.: 170 bis 171°C

ι Beispiel 10

1~ (3 > ¹I-Di ch lorpheny 1) - ^-i s opr opy 1-1,4-dihy dr o-2H-i s ochi no Ii n-3-on

0,1 Mol l-Cyan-2-methyl-l-phenyl-propan und 0,08 Mol 3,4-Dichlorbenzaldehyd werden analog 1. umgesetzt.

F.: 15*» bis 156°c. Beispiel 11 l-(2-Chlorphenyl)-4-phenyl-l,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

Analog 1. aus 0,1 Mol Diphenylacetonitril und 0,08 Mol 2-Chlor-

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HOE 73/F 064

benzaldehyd

P.: m8 bis 150°C.

Beispiel 12

1- (3, ¹J-Di ch lorpheny I)- 4-n-buty 1-1,4- dihydro- 2H-is ochinolin- 3~on

Umsetzung analog 1. aus 1-Cyano-l-phenyl-pentan und 3^-Dichlorbenzaldehyd.

F.: 101 bis 103°C (n-Heptan)

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Claims

Patentansprüche

R eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen Phenylring bedeutet, oder auch Wasserstoff sein kann, wenn gleichzeitig X ein Schwefelatom darstellt, R Wasserstoff ist, oder

2 1

R mit R und dem Kohlenstoffatom in ^-Stellung einen carbocyclischen 5~ oder 6-Ring bilden können,

R , R , R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen oder die Nitrogruppe darstellen und

X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht.
2. l-(2,i»-Dichlorphenyl)-l,i»-dihydro-2H-ispchinolin-3-thion
3. l-Cl-Chlorphenyl)-4-spiro-(l '-cyclopentano)-l,ⁱ»-dihydro-2H-isochinolin-3-on
1». l-(2,^-Dichlorphenyl)-i|-äthyl-l,i|-dihydro-2H-isochinolin-3-on
5. l-(2,M-Dichlorphenyl)-4-äthyl-l,4-dihydro-2H-isochinolin-3-thion
6. Verfahren zur Herstellung von 1,^-Dihydro-2H-isochinolin-3~one bzw. 3-thione der allgemeinen Formel I

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HOE 73/F 064

R eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis Kohlenstoffatomen, oder einen Phenylring bedeutet, oder auch Wasserstoff sein kann, wenn gleichzeitig X ein Schwefelatom darstellt,

2
R Wasserstoff ist, oder R mit R und dem Kohlenstoffatom in ^-Stellung einen carbocyclischen 5- oder 6-Ring bilden können, R , R , R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen oder die Nitrogruppe darstellen und X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der Formel II

II

Y eine -CN oder -CONHp-Gruppe bedeutet, mit einem Aldehyd der Formel III

CHO

Ill

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zu Verbindungen der Formel I

HOE 73/F 064

R'

worin X Sauerstoff bedeutet, umsetzt,

b) Verbindungen der Formel IV

IV

zu Verbindungen der Formel I (X = 0) hydriert,

c) Oxime der Formel V

nach Beckmann zu Verbindungen der Formel I (X = 0) umlagert,

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- 29 d) Verbindungen der Formel VI

HOE 73/F 064

R-

mit Ammoniak oder dessen Salzen zu Verbindungen der Formel I (X = 0) umsetzt,

e)cL-Hydroxyessigsäureamide der Formel VII

zu Verbindungen der Formel I (X = 0) cyclisiert,

f) Aminosäurederivate der Formel VIII

worin X einen Carbonsäurerest oder ein Derivat davon bedeutet, oder Hydroxycarbonsäureamide der Formel IX

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HOE ?3/F 064

IX

zu Verbindungen der Formel I (X = 0) cyclisiert

g) Metallorganyle der Formel X

R¹ R² U-Z

worin ü Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, Z Alkyl oder Aryl und Me ein einwertiges Metall, vorzugsweise Lithium, bedeutet, zu Verbindungen der Formel I (X = 0) cyclisiert,

h) Benzylidenbisphenylessigsäureamide der Formel XI

0 R¹ R Ii \ /

H 0 R
ι Ii \ N^-C-C

N
H

C Il O R-

XI

gegebenenfalls in Gegenwart von Aldehyden der Formel III

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"^ HOE 73/F 064

CHO III

zu Verbindungen der Formel I (X = 0) umsetzt,

1 2 i) in Verbindungen der Formel I, worin R und/oder R Wasserstoff

1 2

bedeutet, nachträglich die Substitutenten R und/oder R einführt,

und in den Reaktionsprodukten gegebenenfalls in an sich bekannter Weise den Sauerstoff gegen Schwefel ersetzt.
7. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen mit stoffwechselwirksamer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutischen Trägern oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.
8. Pharmazeutische Zubereitungen mit hypolipidämischer und antidiabetiseher Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I als Hypolipidämika und Antidiabetika.

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