DE2351184A1

DE2351184A1 - Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2351184A1
Application number: DE19732351184
Authority: DE
Inventors: Michael John Dimsdale; Peter Garside
Original assignee: Allen and Hanburys Ltd
Current assignee: Allen and Hanburys Ltd
Priority date: 1972-10-19
Filing date: 1973-10-11
Publication date: 1974-05-02
Also published as: ES419660A1; DK134013C; LU68628A1; SE402286B; AT333283B; BE806131A; ATA878373A; DK134013B; CH598224A5; CA1019743A; JPS49132081A; ZA737712B; IE38339B1; FR2203629A1; IE38339L; GB1407685A; FR2203629B1; AU6123573A; NL7314378A

Description

" Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen entha"¹ terde Arzneipräparate "

Priorität: 19. Oktober 1972, Großbritannien, Nr. 48 211/72

Es wurde festgestellt, daß Isochinolinderivate den Glukose-Metabolismus ändern können. Die Abbau- und Aufbaugeschwindigkeit von Glukose sind erhöht,durch die Körpergewebe diese Substanz besser verwerten können. Diese biochemische Wirkung entspricht der von Biguaniden, wie Phenformin, die als antihyperglykamische Mittel zur Behandlung von Diabetes, insbesondere von im Erwachsenen alter auftretendem Diabetes, Verwendung finden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen je.doch die kardiovaskulären und anderen Nebeneffekte .der Biguanide nicht und sind daher für die Therapie besser geeignet.. ...

Gegenstand der Erfindung sind somit Isochinolinderivate der allgemeinen Formel I

40 98 1 8/1202

(D

1 ^
in der R und R^ gleich oder verschieden sind und Je einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkmylrest bedeuten, der mit einer Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Hydroxylgruppe, einem C₁__i,-Alkoxyrest, einem gegebenenfalls mit einem C, ^-Alkoxyrest substituierten Aroyl-, Aryl- oder Aryloxyrest substituiert sein kann, R^ außerdem einen Cycloalkylx-est mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen· heterocyclischen Rest bedeutet,

2 "5

R und Br gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen,

R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der mit einem gegebenenfalls einen C-, h-Alkoxyrest tragenden Aryl- oder Aryloxyrest substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls mit einem C-, 2,-Alkoxyrest substituierten Ärylrest bedeutet, und X ein pharmakologisch verträgliches Anion einer anorganischen oder organischen Säure ist.

Als Alkylreste geeignet sind geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, als Alkenyl- und Alkinylreste geradkettige oder verzweigte Reste mit vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Für.R in Formel I bevorzugt sind Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl, Isopropyl oder Butyl,

409818/1202- -

. ■ := ■ ■ -3 ■

Aminoalkylreste, insbesondere Aminoäthyl, Dialkylaminoalkylreste, insbesondere Dimethylaminoäthyl, Alkoxyalkylreste, insbesondere 2-Äthoxyäthyl, Alkenylreste, insbesondere Allyl* Alkinylreste, insbesondere Propinyl, Arylalkylreste, insbesondere Benzyl oder p-Methoxybenzyl, Aryloxyalkylreste, insbesondere Phenoxyäthyl, Aroylalkylreste, insbesondere Phenacyl oder 4-Methoxyphenacyl.

ρ
Pur R bevorzugt ist das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl.

PQr Br bevorzugt ist das Wasserstoffatom.

Fur R bevorzugt ist das Wasserstoffatom, ein Alkylrest, insbesondere Methyl oder Äthyl, ein Arylalkylrest, insbesondere Benzyl, oder ein Arylrest, insbesondere p-Methoxyphenyl.

Für R^-^ bevorzugt sind Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl, Isopropyl, Pentyl oder Isopentyl, Aminoalkylreste, insbesondere 2-Aminoäthyl, Hydroxyalkylreste, insbesondere 2-Hydroxyäthyl, Alkoxyalkylreste, insbesondere 2-Äthoxyäthyl, 2-Methoxyäthyl, 3-Methoxypropyl oder Äthoxymethyl, Alkenylreste, insbesondere Allyl oder Dirnethylallyl, Cycloalkylreste, insbesondere Cyclopentyl, Arylalkylreste, insbesondere Benzyl, Aryloxyalkylreste, insbesondere Phenoxyäthyl, oder ein heterocyclischer Rest, insbesondere 3-Tetrahydrofuranyl.

Für X bevorzugt sind Jodid, Bromid, Chlorid, Toluolsulfonat oder Hydrogensulfat.

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Im Versuch nach A. Dunn und Mitarbeiter, "Biochemistry", Bd. 6 (1967), S. 6, erhöhen die erfindungsgemäßen Isochinolinderivate die Glukose-Verwertung und -Wiederverwendung bei Ratten und Hunden.

Die erfindungsgemäße Verbindung wurde der Ratte und dem Hund oral verabreicht und-ein Gemisch von ö-^H-Glukose und 6- C-Glukose mit einem Verhältnis von ^H : C von 10 : 1 intravenös injiziert. Die spezifische Aktivität der Plasma-Glukose in bezug auf -^H und

14 ^

C wird bestimmt, die Ergebnisse werden in % Erhöhung der GIu-

kose-Verwertung und -Wiederverwendung ausgedrückt.

Die Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gleiche oder größere Wirkung als das Biguanidphenformin haben.

Tabelle

Ratte Hund

Verbindung % Erhöhung -- % Erhöhung Dosis % Erhöhung Dosis

von der Glukose- der Glukose-mg/kg der Glukose- mg/kg

Verwertung Wieder ve r- Verwertung Wendung

Beispiel l(b)	80	150	20	50	2
Beispiel 9(b)	81	71	10	50	1
Beispiel 9(e)	50	40	10	60	8
Phenformin	60	. 52	20	50	7,5

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Isochinolinderivate der Formel I. .

Ein Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung'der Formel III · .

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(in)

1 4
in der R bis R wie in Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R-^X, in der R^ und X wie in Formel I definiert sind, alkyliert.

Diese Reaktion verläuft entsprechend dem folgenden Schema; HO

(II)

,2 X

s -wäßrige Säure

(D

Das Hydroxyisochinolin der Formel' II wird durch Umsetzen mit ■einem herkömmlichen Alkylierungsmittel der Formel RX, z.B. einem Halogenid^, Sulfat oder Sulfonsäureester, in die Hydroxyisochinoliniumverbindung der Formel III umgewandelt. Man kann die Reaktion bei Raumtemperatur oder darüber mit oder ohne Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Alkohol, einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Aceton, Butanon oder Acetonitril, oder in

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einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, durchführen. Man kann die Reaktion auch bei der RUckflußtemperatur · des entsprechenden Lösungsmittels durchführen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I entstehen aus den entsprechenden Hydroxyisochinoliniumverbindungen der Formel III durch Umsetzen mit einem herkömmlichen Alkylierungsmittel der Formel R-\X, z.B. einem Halogenid, Sulfat oder Sulfonsäureester, in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat. Die Reaktion erfolgt günstigerweise bei Raumtemperatur oder darüber in einem polaren Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Alkohol, Acetonitril oder Dimethylformamid. Acetonitril ist besonders geeignet.

Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Hydroxyisochinoline der Formel II sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Standardverfahren hergestellt werden.

Man kann die erfindungsgemäßen Isochinolinderivate auch in andere erfindungsgemäße Verbindungen umwandeln, z.B. ergibt die Hydrolyse des Restes R-⁵ mit einer geeigneten wäßrigen Säure, wie Bromwasserstoffsäure, und anschließende Alkylierung der entsprechenden Hydroxyisochinoliniumverbindungen der Formel III eine erfindungsgemäße Verbindung, in der R^ eine andere Bedeutung hat wie in der Ausgangsverbindung. Man kann auch den Rest R in einen anderen Rest R umwandeln: Ist R z.B. eine Aminoäthylgruppe, so kann man sie durch Umsetzen mit Ameisensäure und Formaldehyd in eine Dime thylamino.ä thy !gruppe umwandeln.

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Ferner kann man den Äther der Formel IV

,2

(IV)

OK

in der R, bis R wie in Formel I definiert sind, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der Formel R X., in der R und X wie in Formel I definiert sind, quarternis leren.

Dieses Verfahren ist besonders geeignet, da Isochinoline der Formel IV, in der Br ein Alkylrest, z.B. ein Methylrest, ist, durch herkömmliche Verfahren·leicht zugänglich sind. Die entstandenen quartären Salze der Formel I, in der R^ ein Alkylrest ist, können hydrolysiert und zu Verbindungen, in denen Br eine andere Bedeutung hat, wieder alkyliert werden. Die Reaktionsbedingungen für dieses Verfahren sind vorzugsweise die gleichen wie für die Herstellung der. Isochinoliniumverbindung der Formel III aus dem Hydroxyisochinolin der Formel II.

Die Hydroxy- und Alkoxyisochinoline der FormelnII und IV können nach Standardverfahren synthetisiert werden. Besonders geeignet ist die folgende Reaktion:

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(VI)

(IV)

Das Phenäthylamin der Formel V wird in das Tetrahydroisochinolin der Formel VI mittels einer Pictet-Spengler—-Reaktion oder einer Bischler-Napieralski-Reaktion mit anschließender Reduktion des entstandenen 5j4—Dihydroisochinolin umgewandelt. Die Dehydrierung der Verbindung der Formel VI, z.B. durch Erhitzen auf hohe Temperaturen mit einem Palladium/Kohlenstoff-Katalysator in p-Cymol, liefert das

gewünschte Alkoxyisochinolin der Formel IV. Obwohl man diese Rekann p-

aktion auch mit Verbindungen durchführen^ in denen R"^ ein Wasserstoffatom ist, ist es oft wünschenswert, das Hydroxyisochinolin der Formel II durch saure Hydrolyse des Äthers der Formel IV herzustellen, insbesondere dann, wenn R ein Methyl- oder Äthylrest ist. ' '

Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einem Isoehinolinderivat der Formel I als Wirkstoff in Kombinatipn mit pharmakologiseh verträglichen Trägerstoffen oder Ver-

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dünnungsmitteln gekennzeichnet sind.

Die erfindungsgemäßen Arzneipräparate werden in herkömmlicher Weise mit Trägerstoffen und anderen Hilfsmitteln mit oder ohne zusätzliche Wirkstoffe konfektioniert.

Für die orale Verabreichunggeeignet sind Tabletten mit oder ohne Überzug, Kapseln, Pasten, wäßrige oder ölige Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen. Als Trägerstoffe geeignet sind inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumsulfat oder -phosphat und/oder desintegrierende Mittel, wie Stärke oder Alginsäure. Magnesiumstearat kann als Gleitmittel verwendet werden. 'Arzneipräparate, in flüssiger Form können mit Natriumcarboxymethylcellulose, Konservierungsmitteln, Geschmacks- und Süßstoffen, wie Zucker, Dextrose und Glycerin, hergestellt werden.

Injektionen werden mit Hilfe von physiologisch verträglichen Trägerstoffen zu Lösungen, Suspensionen oder Trockenprodukten, die vor der Verwendung gelöst werden, konfektioniert.

Die erfindungsgemäßen Arzneipräparate können innerhalb eines weiten Bereiches verabreicht werden. Oral werden im allgemeinen 5 500 mg Wirkstoff täglich verabreicht. Die Arzneipräparate werden daher als Einfach- oder Mehrfachdosis konfektionierte

•Die Beispiele ©rläutern die Erfindung«

i 1 i /

- ic - 2351 1 8A

Be i s ρ i e 1 1

(a) 2-Benzyl-6-methoxyisochinolinium-bromid

1,6 g 6-Methoxyisochinolin und 2 ml Benzylbromid in 75 ml Aceton werden 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann mit Ä'ther verdünnt und auf 0⁰C abgekühlt. Der ausfallende Peststoff wird abfiltriert und aus Methanol/Äther umlcristallisiert. Pp. 155 bis 158°C.

Entsprechend werden die folgenden Verbindungen hergestellt. Die Reaktionszeit ist in Klammern angegeben:

(b) o-Methoxy-^-methylisochinolinium-jodid, Fp. 232 bis 234⁰C (1/2 Stunde) -

(c) 6-Methoxy-2,;5-dimethylisoehinaliniuin--jodid, Pp. 231 bis 233⁰C (2 Stunden)

(d) 6-Methoxy~2-(4-methoxybenzyl)-isochinolinium-chlorid-sesquihydrat, Pp. 80 bis 83⁰C (24 Stunden)

(e) o-Methoxy^-phenacylisochinolinium-bromid, Pp. 211°C (1 Stunde)

(f) l-Benzyl-e-methoxy^-methylisochinolinium-jodid- · . monohydrat, Fp. I66 bis l68°C (5 Stunden)

(g) e-MetRQxy-l^-dimethylisochinolinium-jodid, Pp. 243 bis 245°C (1 Stunde)

(h) 6-Methoxy-i- (4-methox3rphenyl)-2-methylisochinolinium-

chlorid, Pp. 207 bis 209°C (6 Stunden) (i) l-Äthyl-6-methoxy-2,3-<3iraethylisochinOliniiun-joclicl_i Fp. 251 bis 252⁰C {2k- Stunden)

208 Ms 210⁰C (I Stunde)

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■Bels_piel2
(^a) 6-Ä^hoxy-2-butylisochinolinium-jodid

0,5 g 6-A'thoxyisochinolin und 0,5 g Butyljodid In 50 mg Acetonitril werden 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und mit Äther verdünnt. Man erhält schwach gelbe Kristalle, Pp. 129°C. ·

Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt. Die Reaktionszeit ist in Klammern angegeben:

(b) 6-Äthoxy-2-isopropylIsochinolinium-^odid, Fp * IJT₁ ⁰C (10 Stun- ■ den) -

(c) 2-Allyl-6-methoxyisochinolinium~bromid₅ Fp. l40 bis l42°C

(48 Stunden) ·

(d) 2-(2-Äthoxyäthyl)-6-methoxyisochInoliniim-chloridsesquihydrat _s Fp. 57°C (72 Stunden)

(e) 6-Äthoxy-2-(2-hydroxyäthyl)-isochinolinium-bromid _s Fp. 115 bis 116⁰C (Λ8 Stunden)

Beispiel^
6-Kthoxy- 2- (2-phenoxyäthyl) -is ochinolinium-pikra t

0,5 g 6-ÄthoxyisochInolin, 0,66, g 2-Phenoxyäthylbromid und 0,, 2 g Natriumiodid in 50 ml Acetonitril werden 4 Tage am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird in 5 ml Äthanol gelöst und mit 1 g Pikrinsäure in 5 ral Äthanol versetzt. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Fp.'149Ms 152°C.

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Beispiel 4
6-Ä'thoxy-2-(2-proplnyl)-isoohinolinium-jodld

500 mg 6-Äthoxyisoehinolin, 500 mg Propargylbromid und 300 mg Natriumiodid werden in 30 ml Acetonitril 5 Stunden am Rückfluß- erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird in 5 nil heißem Wasser aufgenommen, abgekühlt und filtriert. Das gekühlte FiItrat wird mit 5 ml einer gesättigten xväßrigen Natrium j odidlösung versetzt. Der ausgefallene Peststoff wird aus Isopropanol/Äther umkristallisiert. Fp. 121 bis 12j5°C.

Beispiel 5
6-Äthoxy-2~Ä*thylisochinolinium-hydrogensulfat-monohydrat

0,5 g 6-Äthoxyisochinolin und 0,6 g Äthylsulfat in 50 ml feuchtem Acetonitril werden 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit Äther versetzt. Der weiße Feststoff wird gesammelt und aus Acetonitril umkristallisiert. Fp. 63⁰C.

Beispiel 6
2- (2-Aminoäthyl) -o-äthoxyi-sochinolinium-bromid-hydrobromid

0,5 g 6-Äthoxyisochinolin und 0,7 S (2-Bromäthyl)-carbaminsäureäthylester in 20 ml Acetonitril werden 50 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird mit Äthylacetat behandelt. Man erhält 1,0 g 2-(2-Carbäthoxyaminoäthyl)-6-äthoxyisochinolinium-bromid. Das rohe Bromid wird in 16 ml 24prozentiger wäßriger Bromwasserstoff säure am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird aus Äthanol

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umkristallisiert. Fp. 238 bis 240°C (Zersetzung).

Beispiel 7

2-(2-Dimethylaminoäthyl)-e-äthoxyisochinQlinium-bromid-hydrobromid-monohydrat ,; . ■...·,,

0,15 g 2-{2-Aminoäthyl)-6-äthoxyisochinolinium-bromid, 2 ml Amei-

jfäßrige/
sehsäure und 2 ml 35prozentige/Formaldehydlösung werden 6 Stunden in einem Wasserbad erhitzt. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand wird mit 0,5 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure versetzt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält einen weißen Feststoff. Fp. 233 bis 235°C.

Beispiele
6-Hydroxy-2-methylisochinolinium-bromid

Verfahren a): 7*3 g gemäß Beispiel 1 hergestelltes 6-Methoxy-2-methylisochinolinium-jodid in 70 ml 48prozentiger Bromwasserstoff- s'äure werden 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält einen . Feststoff, der aus Äthanol/Äthylaoetat umkristallisiert wird. Fp. 216 bis 219°C.

Verfahren b): 4 ml Methyljodid und Ig 6-Hydroxyisochinolin in 50 ml Aceton und 20 ml Methanol werden 2 Stunden am RUokfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und mit Äther verdünnt. Man erhalt das quartäre Jodid als farblose Kristalle. Fp. 202 bis 204°C. Die Kristalle werden 24 Stunden mit einer 48prozentigen Bromwasser stoff säur β am Rüokfluß erhitzt, das Gemisch wird eingedampft und

4Ο98Τ0/Ί2Ο2

der Rückstand aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert. Man erhilt das Bromid. Fp. 216 bis 219°C.

Beispiel 9

(a) 6-Benzyloxy-2-methylisochinolinium-bromid

5 g Natriumcarbonat, 2 ml Benzylbromid, 2,5 g 6-Hydroxy-2-methylisochinolinium-bromid in 100 ml Acetonitril werden 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Suspension wird heiß abfiltriert, das FiI-trat wird mit Äther verdünnt. Der ausfallende Feststoff wird aus Acetonitril umkristallisiert. Fp. 210 bis 213°C

(b) 6-Äthoxy-2-methylisochinolinium-bromid-monohydrat, Fp. 130 bis 133°C (2 Stunden)

(c) 6-(2-Hydroxyäthoxy)-2-methylisochinolinium-bromid, Pp. 194 bis 196⁰C (6 Stunden)

(d) e-Allyloxy^-methylisochinolinium-bromid-monohydrat/ Fp. 112 bis 115°C (3 Stunden)

(e) e-Isopropoxy^-methylisoehinolinium-jQdid, Fp. 206 bis 208°C (6 Stunden)

(f) ^-(a-Ä'thoxyäthoxyJ-a-methylisochinoliniuin-bromidmonohydrati Fp. 83 bis 85⁰C (48 Stunden) - ·

(g) 2-Methyl-6-pentyloxyisochinolinium-brpmid-monohydrafc, Fp. 105 bis 107°C (16 Stunden)

(h) 2-Methyl-6- (3-methylbut-2-enyloxy)-isocbinolinium-bromid-monohydrat, Fp. 77°C (20 Stunden)

4α98Ί8/1202

f- ·..■,.·;.■·■ - 15 -

(i) 6-(2-Methoxyäthoxy)-2-methylisochinolinitim-chlorId-

monohydrafc, Fp. 64 bis 65⁰C (35 Stunden) (i) 6-(j5-Methoxypropoxy)-2-methylisochinolinium-chlorid-

monohydrat, Fp. 83 bis 85⁰C (24 Stunden) (k) 6-Äthoxymeth.oxy-2-raethylisochinoliniuni-chlorid, Fp. '

125 bis 128°C (1 Stunde)
(l) 2-Methyl-6~(2-phenoxyäthoxy)-isochinoiinium-bromid_>

Fp...225 bis 225°C (42 Stunden). ^ (m) 6-Cyclopentyloxy-2-tnet]iylisoch.inolinium-bromid-mono-

- hydrat, Fp. I78 bis l80°C (26 Stunden) (n) 6-Äthoxy-2,3-dimethylisochinolinium-broInid-monohydrat,

Fp. 214 bis 216°C (4 1/2 Stunden) (ο) 6- (2-Äthoxyäthoxy)-2,3-dimethylisochinolinium-bromidr

monohydrat, Fp. 177 bis l80°C (76 Stunden) . \ (p) 2-Methyl-6-(2-propinyloxy)-isoohinolinium-bromid, Fp.

207°C (Zersetzung) (4 Stunden)

B e i s ρ i e 1 10

6/3-TetrahydrofuΓanyloxy/-2-methylisochinoliniυm-p-tol·uol·- sulfonat ■ -

2,4 g 6-Hydroxy-2-methylisochinolinium-bromid_> 5 g Natriumcarbonat und 5 g 3-Hydroxytetrahydrofuran-p-toluolsulfonat in 100 ml Acetonitril werden 6.0 Stunden am Rückfluß erhitzt.Das.Gemisch wird abgekühlt und mit fither verdünnt. Der ausgefallene Feststoff wird .gesammelt. Fp. 144 bis l46°C.

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-Ib-

Beispiel 11
6- (2-Aminoäthoxy) -2-tnethylisochinolinium-bromid

(1) 2-Methyl-6-(2-ph.thalimidoäthoxy)-isochinolinium-bromid

2,4 g o-Hydroxy^-methylisochinolinium-bromid, 5 g Natriumcarbonat und 2,6 g Phthalimidoäthylbromid werden in 100 ml Acetonitril 9 Tage am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird heiß abfiltriert, das Piltrat wird zu einem öligen Peststoff eingedampft. Dieser Feststoff wird mit Chloroform und Leichtbenzin (Siedebereich 4θ bis 60°C) gewaschen. Man erhält ein öl, das sich beim Kratzen verfestigt. Fp. 165 bis 169⁰C.

(2) 6-(2-Aminoäthoxy)-2-methylisochinolinium-bromid

900 mg 2-Methyl-6-(2-phthalimidoäthoxy)-isochinolinium-bromid und 0,5 g Hydrazinhydrat in 50 ml Äthanol werden 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, das ausgefallene Hydrazid wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Äther versetzt, man erhält einen Feststoff, der aus Acetonitril umkristallisiert wird. Fp. 173 bis 176⁰C.

Beispiel 12
Ärzneipräparate

Als Wirkstoff wird e-Isopropoxy-Ö-methylisochinolinium-jodid (Beispiel 9 (e)) eingesetzt. Man kann jedoch andere erfindungsgemäße Verbindungen verwenden. ' ·

Tabletten · ·

Für die Herstellung von 10 000 je 50 rag Wirkstoff enthaltenden " Tabletten werden 500 g gepulvertes 6-Isopropoxy-2-methyllsochinoli-

9818/1202 · ■

-I₇." 235118A

nium-jodid mit I5OO g Lactose und 200 g Maisstärke vermischt. Dieses Gemisch wird mit einer heißen lOprozentigen wäßrigen Stärkepaste so vermischt, daß eine einheitliche feuchte Masse entsteht. Diese Masse wird durch Sieben durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,0 mm granuliert und in einem Fließbetttrockner bei 50⁰C getrocknet. Das Granulat wird mit 11,5 g Magnesiumstearat und soviel, getrockneter Maisstärke vermischt, daß man ein Gesamtgewicht von 2,50 kg erreicht. Das Granulat wird in einer entsprechenden Tablettenpresse verpreßt, so daß jede Tablette 2J>0 mg wiegt und einen Durchmesser' von 8,5 nun hat.

Für die Herstellung von 10 000 je 25 mg Wirkstoff enthaltenden Tabletten werden 250 g gepulvertes ö-Isopropoxy^-methylisochinolinium-jodid, 200 g mikrokristalline Cellulose und 1,0 kg sprühgetrocknetes Calciumphosphat-dihydrat vermischt. Das Gemisch wird dann mit 7*25 g Magnesiumstearat vermischt und in einer Tablettenpresse zu Tabletten von je 1^-6 mg und 6,5 mm Durchmesser verpreßt.

Kapseln

Für die Herstellung von harten Gelatinekapseln mit je 25 oder 50 ng Wirkstoff wird die entsprechende Menge an Wirkstoff mit genügend mikrokristalliner, 0,5prozentiges Magnesiumstearat enthaltende Cellulose vermischt und in harte Gelatinekapseln Nr. 2 eingefüllt.

Sirup für die orale Verabreichung

Eine wäßrige Lösung des Wirkstoffs, die 0,5 %.HydroxyäthyIcellulose enthalt, wird mit Sirup so eingestellt, daß je 5 ml 25 mg

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6-Isopropoxy-2-methylisochinolin-jodid enthalten. Der Sirup enthält geeignete Süß- und Geschmacksstoffe, Puffermittel und als Konservierungsmittel ein Gemisch von Alkyl-p-hydroxybenzoaten. .

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Claims

Patentansprüche

1. Isochinolinderivate der allgemeinen Formel I

»2

(D

1-15 ■

in der R und R·^ gleich oder verschieden sind und je einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bedeuten, der mit einer Amino-, Alkylamino-, Dialkylämino- oder Hydroxylgruppe, einem C-^h-Alkoxyrest, einem gegebenenfalls mit einem C, ^-Alkoxyrest substituierten Aroyl-, Aryl- oder Aryloxyrest substituiert sein kann, Br außerdem einen Cycloalkylrest mit K bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Rest bedeutet, .

R und Br gleich oder verschieden sind und $e ein Masserstoff atom oder einen Alkylrest darstellen, ·

R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der mit einem gegebenenfalls einen C, ^.-Alkoxyrest tragenden Aryl- oder Aryloxyrest substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls, mit einem C, j,-Alkoxyrest substituierten Arylrest bedeutet und X ein pharmakologiseh verträgliches Anion einer anorganischen oder organischen
Säure ist. ■ - --

■2, Isochinolinderivate nach Anspruch l_s Formel I, in der R ein

Ο, h-Alkyl-i Aminoalkyl-, Dialkj?!aminoalkyl-,, Alkoxyalkyl-, AIks Ärylalkyl-, Aryloxyalkyl=._P Aroylalkyl-, Phenacyl-

4-0 9818/120 2 ' ' ...

oder 4-Methoxyphenacylrest, R ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-

"5 4

rest, Br ein Wasserstoffatom, R ein Wasserstoffatom, ein C, n-Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylrest, R^ ein C-jc-Alkyl-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Aryloxyalkyl- oder 3-Tetrahydrofuranylrest und X ein Jodid, Bromid, Chlorid, Toluolsulfonat oder'Hydrogensulfat ist.

5. 2-Benzyl-6-methoxyisochiholinium-bromid.

4. 6-Methoxy-2-methylisochinolinium-jodid.

5. 6-Meth.oxy-2,5-dimethylisochinolinium-jodid.

6. 6-Methoxy-2-(4-methoxybenzyl)-isochinolinium-chlorid-sesquihydrat.

7. 6-Methoxy-2-pdaenacylisochinolinium-bromid.

8. l-Benzyl-6-methoxy-2-methylisochinolinium-jodid-monohydrat.

9. e-Methoxy-l^-dimethylisochinolinium- jodid.

.10. 6-Methoxy-l- (4-methoxyphenyl)-2-methylisochinolinium-chlorid.

11. l-Äthyl-6-methoxy-2,3-d:lJnethylisoohinolinium- jodid.

12. 6-Methoxy-2- (4-me thoxyphenacyl) -isochinolinium-.br omid.

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Γ5. 6-Sthoxy-2-butylisoohinolinium-jodid.

14-. e-Äthoxy^-isopropylisoehinolinium-jodid,

15. ^^Allyl-e-mettioxyisochinolinium-bromid.

16. 2- (2-Äthoxyäfch.yl)-6-methoxyisochinoliniumⁱ-chlorid-sesquihydrat.

17. 6-iithoxy-2-(2-hydroxyäthyl)-isochinolini\im'-brOmid.

18. 6-Äthoxy-2- (2-phenoxyäthyl) -isochinolinium-pikrat. 19.., 6-Sthoxy-2-(2rPropinyl)-isochinolini-um-dodid.

2Q. 6-Sthoxy-2-äthylisoohinolinium-hydrogensulfat-monohydrat.

21. 2- (2-Arainoäthyl) -e-athoxyisochinoliniura-bromid-hydrobromid.

22. 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-6-ä;thoxyisochinoliniiMn-bromidhydrobromid-raonohydrat*

23. 6-Benzyloxy-2-methylisochlnoliniv^m-bromid.

24 ο 6-Stho3ty-2-methylisoGhinölinitιm-broraid-tnonohydrat, 25.0 6-(2»Hydroxyäth0xy)-2-=raethylisoohinolinium-bromido

' 4 0981-8/120 2 "

26. e-Allyloxy^-methylisoohinolinium-bromid-monohydrat ·

27. 6-Isopropoxy-2-methylisochinoliniura-jödid.

28. 6- (2-Äthoxyäthoxy) -2-methylisochinolini\«n-bromid-monohydrat

29. 2-Methyl-6-pentyloxyisochinolinium-bromid-monohydrat.

. 2-Methyl-6- (3-methylbut-2-enyloxy ) -isochinolinivun-t-romid-monohydrat.

51. 6- (2-Methoxyäth.oxy) -2-methylisoehinoliniuin-chlorid-monohydrat,

. 6- (j5-Methoxypropoxy) -2-methylisochinoliniiim-chlorid-monohydrat.

. 6-5thoxyraethoxy-2-methylisochinoliniujn-chlorid.

. 2-MethyX-6-(2-phenoxyäthoxy)-isochinolinium-bromid.

. 6-Cyclopentyloxy-2-methylisochinoliniuIn-bromid-monohydrat,

. 6-Äthoxy-2,3-dimethylisochinolinium-bromid-monohydrat.

37. 6-(2-Ätiioxyäthoxy)-2,3-dimethylisocliinoliniiKn-broraid-monohydrat. '

38. 2-Metliyl-6-(2-propinyloxy)-isochinolinium-bromid_e

40-9-818/1-202 - " ^;

39 · 6z^/3-Tetrahydrofuranyloxy7-2-methylisochinolinium-p-toluolsulfensäureester. .

4θ. 6-(2-Aminoäthoxy)-2-methylisochinolinium-bromid.

41. Verfahren zur Herstellung der Isochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 40, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung der Formel III
HO >\/^R

(III)

1 2 "5 4

in der R , R , Br und R wie in Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R-\X, in der Br und X wie in Formel I definiert sind, alkyliert oder

(b) eine Verbindung^der Formel IV

,2

(IV) pc

in der R bis R-^ wie in Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel RX, in der R und X wie in Formel I definiert sind,quarternisiert, oder

(c) in einer Verbindung der Formel I die Reste R bis R-* und X in

IC ·

andere Reste R bis R^ und X umwandelt, wobei man Schritt (c) gegebenenfalls nach Schritt (a) oder (b) durchführen kann.

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42« Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, daß man in Schritt (c) den Rest YJFK der Verbindung der Formel I in ein Wasserstoffatom umwandelt und die gebildete Verbindung gemäß Schritt (a). mit einer Verbindung der Formel R-⁵X, in der Έτ eine andere Bedeutung als in der Ausgangsverbindung hat, alkyliert,

43. Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, daß"man in Schritt (c) eine Verbindung der Formel I, in der R eine Aminoäthylgruppe ist, mit Ameisensäure und Formaldehyd zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, in der R eine Dimethylaminoäthy1-gruppe ist. . .

44. Verfahren nach Anspruch 41,- dadurch gekennzeichnet, daß man Schritt (a) in Gegenwart einer anorganischen Base in einem polaren Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder darüber durchführt.

45i Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß man Schritt (b) in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchführt.

46. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt än/TsQ-chinolinderivat nach Anspruch 1 bis 40 als Wirkstoff in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

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