AT393506B - Neue furanuronsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen - Google Patents
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Description
AT 393 506 B
Die Erfindung betrifft neue r-Desoxy-l'-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-thioamide und Verfahren zu deren Herstellung. Diese Verbindungen können zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung des erhöhten Blutdrucks geeignet sind, verwendet werden.
Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel
,1 / worin
Rj Wasserstoff, (C^g)Alkyl das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine -N -Gruppe, R5 worin R4 undRg jeweils gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C^) Alkyl bedeuten, monosubstituiert sein kann, (Cß^jAlkenyl, (Cgj^Alkinyl, (C^.^Cycloalkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- yR4 oder eine -N -Gruppe, worin R4 und Rg obige Bedeutung besitzen, mono- oder di-substiUiiert sein kann, (C3 j7>Cycloalkyl(C j_3>alkyl das yR4 gegebenenfalls im Cycloalkylring durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine -N -Gruppe, worin R4 und R* \
Nr5 obige Bedeutung besitzen, mono- oder di-substituiert sein kann, Phenyl das gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35, (C^Alkyl, (C^jAlkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH-, eine -S-fC^jAlkyl, eine S02-(Cj_φ)Alkyl oder eine -SO2-N -Gruppe, worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono- oder di-substituiert sein kann, Phenyl-(Cj.g)Alkyl, das gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35, (Cj ^ Alkyl, (Cj ^)Alkoxy, eineHydroxyl-, eine -SH-, eine -S-(C j ^)Alkyl, eine S02-(C j ^pAlkyl /R4 oder eine -SO2-N -Gruppe, worin R4 und Rg obige Bedeumng besitzen, mono- oder disubstituiert und die R5 (C j _g)Alkylenkette gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, Phenyl-(C3_7)alkenyl-, das im Phenylring gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35, (Cj^Alkyl, (Ci_4)-Alkoxy, eine y R4
Hydroxyl-, eine -SH-, eine -S-CC^)-Alkyl-, eine -S02-(Ci_4)Alkyl oder eine -SO2-N -Gruppe, worin R4 -2- ^«5
AT 393 506 B und R5 obige Bedeutung besitzen, substituiert sein kann, ein 5 oder 6 gliedriges monocyclisches ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und jeweils gegebenenfalls ein Stickstoffatom enthaltendes Heteroaryl oder ein im Heteroarylteil 5 oder 6 gliedriges monocyclisches ein oder zwei S tickstoffatome enthaltendes Heteroaryl-(C \ _5)alkyl, wobei der Alkylenteil gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann und R4 / R2 Wasserstoff, (C^)Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine -N -Gruppe, % worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, monosubstituiert sein kann, oder (Cß^Cycloalkyl bedeuten und R3 für Wasserstoff oder (Cj^jAlkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine /** -N -Gruppe, wobei R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono-substituiert sein kann, steht *5
Aus der internationalen Anmeldung WO 86/00310 der Firma Nelson Research and Development Company sind analog substituierte Ribofuranuronsäure-Amide bekannt, die ebenfalls eine antihypertensive und eine koronar vasodilatierende Wirkung besitzen. Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten Ribofuranuronsäure-Thioamide im Vergleich zu den bekannten Ribofuransäure-Amiden eine wesentlich längere Wirkungsdauer besitzen und die Verbindungen deshalb in längeren Zeitintervallen verabreicht zu werden brauchen. Innerhalb der Verbindungen der Formel I bevorzugte Verbindungen besitzen die Formel Ia,
R4
Ia / wonn
Rla (C3.7)Cycloalkyl des gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine -N -Gruppe, worin \ «5 R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono- oder di-substituiert sein kann, Phenyl-iCj.gjalkyl, das im Phenylring durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35, (C14) Alkyl, (Cj^)Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH-, eine /* -S-(Cj4)Alkyl, eine-S02-(Ci^)-Alkyl oder eine-SO2-N -Gruppe, worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono- oder di-substituiert sein kann, wobei die (C j _g) Alkylenkette gegebenenfalls durch eineHydroxylgruppe substituiert sein kann oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen mit ein« Ordnungszahl von 9-35, (C14)-Alkyl, (Ci4)Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH-, eine -S-(Cj4)Alkyl, eine -S02-(Ci4)Alkyl- oder eine -SO2-N -Gruppe, worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono- oder disubstituiert sein kann, bedeutet, \ /R4 nr / R2a für Wasserstoff, (C14) Alkyl das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine -N -Gruppe, worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono-substituiert sein kann, oder ^.gjCycloalkyl und -3-
AT 393 506 B R3a für Wasserstoff oder (Cj^Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine
-N -Gruppe, worin R4 und R5 jeweils obige Bedeutung besitzen, mono-substituiert sein kann, stehen. *5
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der Verbindungen der Formel I besitzen die Formel Ib, ο b HN"'’ 1
worin R4 b /
Rl° (C3_7)Cycloalkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine -N -Gruppe, \ R5 worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono- oder disubstituiert sein kann, oder Phenyl-(Ci_(j)-alkyl, das gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35, (C14)Alkyl, (Cj4)AIkoxy, eine R4 -Gruppe, worin R4
Hydroxyl-, eine -SH-, eine -S-(Ci4)Alkyl, eine S02-(Cj4)Alkyl oder eine -SO2-N R5 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die (Cj _g) Alkylenkette gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, bedeutet,
Rjk für (Cj4)Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine -N -Gruppe, wor- '^Rs in R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, monosubstituiert sein kann, oder (C3^)Cycloalkyl und R3b für Wasserstoff stehen.
In der Formel I steht Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35 für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor, eine (C14) Alkylgruppe für Methyl, Aethyl, n-Propyl-, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl und falls diese bis zu 6 Kohlenstoffe besitzt auch für n-Pentyl, i-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, usw. insbesondere für Methyl, eine (Ci4)Alkoxygruppe für Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy und falls dieses bis zu 6 Kohlenstoffatome besitzt, auch für n-Pentoxy, i-Pentoxy, n-Hexoxy, i-Hexoxy usw., insbesondere für Methoxy, (C3_7)Alkenyl für Methallyl, Butenyl, Pentenyl usw., wobei die Kette gerade oder verzweigt sein und sich die Doppelbindung in verschiedenen Positionen jedoch vorzugsweise nicht dem Stickstoff benachbart befinden kann, (C3_7)Alkinyl für Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, wobei die Kette gerade oder verzweigt und sich die Dreifachbindung in verschiedenen Positionen jedoch vorzugsweise nicht dem Stickstoff benachbart befinden kann. (C3_7)Cycloalkyl bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Falls dieses substituiert ist, stehen die Substituenten jeweils in 0-, p- oder m-Stellung, zweckmäßigerweise entweder bei Disubstitution ο-, o'- oder bei Monosubstitution in p-Stellung. (C3_7)Cycloalkyl(Ci_3)alkyl kann für die besprochenen Cycloalkyl- und Alkyl-Reste stehen, wobei die Substituenten, wie gezeigt, gebunden sein können. Die Substitution desPhenylringeskaim in o-,m-oderp-Stellung erfolgen, wobei sichdieSubstituentenbei Disubstitution vorzugsweise in m- und p- und bei Monosubstitution in p-Stellungbefinden. In Cycloalkylalkyl und Phenylalkyl sind die Alkylenreste wie oben besprochen. -4-
AT 393 506 B
Die Herstellung von Verbindungen der Formel I erfolgt zweckmäßigerweise durch Abspaltung der Isoprppylidengruppe aus Verbindungen der Formel Π
worin Rj bis R3 obige Bedeutung besitzen. Die Abspaltung der Isopropylidengruppe erfolgt zweckmäßigerweise durch Behandlung von Verbindungen der Formel Π mit einem die Isopropylidengruppe abspaltenden Agens. Hierfür hat sich insbesondere die Trifluoressigsäure als geeignet erwiesen. Als ein weiteres abspaltendes Agens kommen noch wäßrige Chlorwasserstoffsäure oder wäßrige Ameisensäure in Betracht.
Zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel Π gelangt man durch Thianierung von Verbindungen der Formel m,
worin Rj, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Das oben beschriebene Thianierverfahren erfolgt zweckmäßigerweise unter Verwendung bekannter Thianierungsmittel, beispielsweise Schwefelwasserstoff, Phosphorpentasulfid oder LAWESSON’S REAGENZ (p-Methoxyphenylthio-phosphinsulfid-dimer). Hierbei ist das letztgenannte Reagenz bevorzugt Die Umsetzung selbst erfolgt auf an sich bekannte Weise. Falls beispielsweise Schwefelwasserstoff verwendet wird, setzt man zweckmäßigerweise eine S äure wie Chlorwasserstoffsäure in katalytischen Dosen zu und führt die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel wie Essigsäure oder Aethanol durch. Bei Verwendung von LAWESSON’S REAGENZ führt man die Reaktion zweckmäßigerweise in einem trockenen Lösungsmittel wie Toluol oder Methylenchlorid durch. / R4 \
Falls in den Verbindungen der Formel I, R^ für eine durch eine -N -Gruppe substituierte (C^Alkyl- «5 gruppe steht, so können dieseVerbindungen Salze mit starken Säuren bilden. Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide oder Fumarate.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können mit Hilfe bekannt»' Methoden wie Kolonnenchromatographie oder Hochdruckchromatographie gereinigt werden.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt (beispielsweise aus WO 86/00310) oder nach an sich bekannten Verfahr»! bzw. analog zu den hier beschriebenen Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgrad»! ohne Korrekturen.
Beispiel 1 1 '-Desoxv-1'-(6-cvclonentvlamino-9-purmvlI-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethvlthioamid 1,3 g r-Desoxy-T-(6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2', 3'-isopropyUden-ß-D-ribofuranuronsäuie-N-ethylthioamid werden bei 0° in 10 ml 90 % Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung 1 Stunde stehen gelassen. Anschließ»id wird -5-
AT 393 506 B bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und verdünntem, wäßrigem Ammoniak verteilt. Nach Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat vollständig eingeengt. Der Rückstand wird sodann zur Reinigung an Kieselgel mit Essigsäureäthylester chromatographiert. Die reinen Fraktionen werden zusammengenommen, eingeengt und pulverisiert.
Das Endprodukt zerfließt bei 105-110°.
Rf in Essigsäureäthylester: 0,4
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte r-Desoxy-r-(6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid kann z. B. wie folgt hergestellt werden: 2 g r-Desoxy-r-(6-cyclopentylaminO'9-purinyl)-2,,3,'isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid (hergestellt gemäß dem in der PCT-Anmeldung WO 86/00310 beschriebenen Verfahren) werden mit 0,97 g Lawesson Reagens in 48 ml Toluol eine halbe Stunde im Ölbad von 100° gerührt. Nach Abkühlen wird die Toluolphase mitWasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Essigsäureäthylester als Eluiermittel chromatographiert Die reinen, zu einem farblosen Schaum eingedampften Fraktionen haben in Essigsäureäthylester einen Rf von 0,7.
Analog Beispiel 1 gelangt man unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen zu folgenden Verbindungen der Formel I, worin Ri, R2 und R3 bedeuten:
Beispiel Ri r2 R3 Smp. 2 H H Et 137-140° 3 (R)-PhCH2CH(CH3> H Et 131-133° 4 4-CH30-C6H4- H Et 135-137° 5 Me- H Et 135-140° 6 4-HO-C6H4- H Et 191-194° 7 Ph-CH=CH-CH2- H Et 158-163° 8 Cyclopentyl- Me Me 107-111° 9 Cyclopentyl H H 139-143° 10 4-C1-C6H4- H Et 267-272° 11 4-Me-C6H4- H Et 126-130° 12 3,4,5-tri-MeO-C6H2- H Et 254-257° 13 Cyclopentyl Cyclopropyl H 132-136° 14 CH2CH2OH H Et 214-218° 15 3-Pentyl H Et 146-148° 16 Phenäthyl H Et 169-172° 17 3,4-di-MeO-phenäthyl H Et 125-130° 18 4-MeS-C6H4- H Et 210-214° 19 4-MeS02-C6H4- H Et 180-184° 20 4-H2NS02-C6H4- H Et 163-167° 21 Cyclopropylmethyl- H Et 117-122° 22 4-H2NS02-phenäthyl H Et 135-140° 23 (R)-2-Butyl H Et 159-161° 24 (S)-2-Butyl H Et 181-183° 25 2-Dimethylaminoethyl H Et Schaum 26 Allyl H Et 139-142° 27 Propargyl H Et 197-199° 28 3-F-C6H4 H Et 194-196°
Die erfindungsgemäßen Ribofuranuronsäure-Thioamide der Formel I werden nachfolgend als Verbindungen gemäß der Erfindung bezeichnet
DieVerbindungen gemäß dar Erfindung zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus. Sie können deshalb als Arzneimittel verwendet werden.
Insbesondere besitzen die Verbindungen gemäß der Erfindung eine antihypertensive Wirkung, wie dies den Resultaten von folgenden Untersuchungen entnommen werden kann: -6-
Claims (4)
- AT 393 506 B Messung der Bindung an Adenosin Al und A2-Rezeptoren in Membranen aus dem Rattencortex resp. Striatum oder Striatum des Schweinehims unter Verwendung der Methode von R. F. BRUNS, G. H. LU und T. A. PUGSLEY, die in MOLEC. PHARMACOL. 29,331-346 (1986) beschrieben wird. Ferner Prüfung der Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung an der isolierten, perfundierten Rattenniere auf folgende Parameter - Reninsekretion, - Renale Hämodynamik (Vasodilatation) - Hemmung der Freisetzung vonNoradrenalin aus den Nervenendigungen nach Elektrostimulation der renalen Nerven gemäß der Methode von H. J. SCHUREK, J. P. BRECHT, H. LOHFERT UND K. HIERHOLZER, beschrieben in COMMUNICATION a la REUNION de l’ASSOCIATION DES PHARMACOLOGISTES LOUVAINUCL 4. June 1977 sowie P. M. VANHOUTTE, D. BROWNING, E. COEN, T. J. VERBEUREN, L. ZONNE-KEYEN und M. G. COLLINS beschrieben in HYPERTENSION 4,251-256 (1982) - Messung von Blutdruck, Herzfrequenz, Urinproduktion und Reninaktivität im Plasma bei wachen, NaCl-deputierten normotonen oder spontan hypertonen Ratten mit implantierten Kathetern in der abdominalen Aorta und der Vena cava nach i. v. Verabreichung oder Verabreichung der Verbindungen gemäß der Erfindung als Infusion oder Bolus gemäß der Methode von J. F. M. SMITS und J. M. BRODY beschrieben in Am. J. Physiol. 247, RI 003-R1 008 (1984). Den Ergebnissen der Untersuchungen ist zu entnehmen, daß an der antihypertensiven Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung sowohl eine Hemmung der Reninsekretion und Freisetzung von Noradrenalin aus Nervenendigungen als auch direkte Vasodilatation beteiligt sind. Daraus ergibt sich, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung nicht nur als Antihypertensiva verwendbar sind, sondern auch eine koronare Vasodilatation, einen Schutz des Gefäß-Endothels sowohl durch Hemmung der Thrombozyten-Aggregation als auch der Aktivierung von Leukozyten, sowie eine Blutlipidsenkung bewirken. In der obigen Indikation ist von den Verbindungen gemäß der Erfindung die Verbindung des Beispiels 15 bevorzugt. Für oben genannte Anwendung als Antihypertensiva varriert die zu verwendende Dosis je nach verwendet»' Substanz, Art der Verabreichung der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 mg pro kg Körpergewicht erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 500 mg; geeignete Dosierungsformen für z. B. orale oder nicht orale Verabreichung enthalten im allgemeinen etwa 5 bis etwa 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z. B eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die die erfmdungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten, sowie die Herstellung dieser Arzneimittel auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden. PATENTANSPRÜCHE 1. r-Desoxy-r-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-thioamide der Formel I, HH^-7- I AT 393 506 B worin / R4 R-1 Wasserstoff, (Cj^Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine -N -Gruppe, worin Rs R4 und R5 jeweils gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C \ 4) Alkyl bedeuten, monosubstituiert sein kann, (03.7) Alkenyl, (C3-7)Alkinyl, (C3.7)Cycloalkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, ein-SH- odereine ^r4 -N -Gruppe,worinR4undR50bigeBedeutungbesitzen,mono-oderdi-substitmertseinkann,(C3.7)Cycloalkyl- \ »4 *5 / (C j.3)-alkyl, das gegebenenfalls im Cycloalkylring durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine -N^ -Gruppe, r5 worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono- oder di-subsütuiert sein kann, Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C14)Alkyl, (Cj4)Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH-, eine -S-(Ci4)Alkyl, eine S02-(Ci4)Alkyl oder eine -SO2-N -Gruppe, worin R4 und R5 obige Bedeutung be- ^κ5 sitzen, mono- oder di-substituiert sein kann, Phenyl-(C 1 .gjalkyl, das gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (Ci4)Alkyl, (Ci4>Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH-, eine -S-(Ci4)Alkyl, eine SOjiC i4)Alkyl oder eine -SO2-N -Gruppe, worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono- oder di- R5 substituiert und die (Ci_6)Alkylenkette gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, Phenyl-(C3_7)alkenyl-, das im Phenylring gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (Cj4)Alkyl, /R4 (Ci4)-Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH-, eine -S-(Ci4)-Alkyl-, eine -S02-(Ci4)Alkyl oder eine -SO2-N - \ r5 Gruppe, worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, substituiert sein kann, ein 5 oder 6 gliedriges monocyclisches ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und jeweils gegebenenfalls ein Stickstoffatom enthaltendes Heteroaryl oder ein im Heteroarylteil 5 oder 6 gliedriges monocyclisches ein oder zwei Stickstoffatomeenthaltendes Heteroaryl-(Cj_5)alkyl, wobei der Alkylenteil gegebenenfalls durch eineHydroxylgruppe substituiert sein kann und R4 / R2 Wasserstoff, (Cj4)Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine -N -Gruppe, worin \ r5 R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, monosubstituiert sein kann, oder (Cß^jCycloalkyl bedeuten und /1 2 3 R3 für Wasserstoff oder (Ci4)Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine -N -Gruppe, r5 wobei R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono-substituiert sein kann, steht, obige Bedeutung besitzen. -8- 1 Verbindungen gemäß Anspruch 1: 2 r-Desoxy-l,-(6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamide, r-Desoxy-r-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamide, 3 r-Desoxy-r-(6-phenyIisopropylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamide, AT393 506B 1 ’-Desoxy-1 ,-(6-(4-methoxy-phenyl)-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamide, r-Desoxy-r-(6-methylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamide, r-Desoxy-r-(6-(4-hydroxyphenyl)-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamide, 1 '-Desoxy-1 '-(ö-cinnamylamin^-purinyO-ß-D-ribofiiranuronsäure-N-ethylthioamide, lVDesoxy-lX6<yclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N,N-dimethylthioamideJ r-Desoxy-r-(6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-thioamide, r-Desoxy-r-(6-(4-chlorophenyl)-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamide, 1 '-Desoxy-1 ’-(6-(4-methylphenyl)-ammo-9-purinyl)-ß-D-ribofui,aniironsäure-N-ethylthioamide, r-Desoxy-r-(6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamide) r-Desoxy-r-(6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranunMisäure-N-cyclopropylthioamide, r-Desoxy-r-(6-ß-hydroxyethylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-eÜiylthioamide, r-Desoxy-r-(6-(3-pentyl)-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuixmsäuije-N-ethyltliioainide, r-Desoxy-l'-(6-phenethylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioainide, r-Desoxy-r-(6-(3,4-dimethoxyphenethyl)-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofiiranuronsäure-N-ethylthioainide, r-Desoxy-r-(6-(4-methylthiophenyl)-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamide, r-Desoxy-l'-(6-(4-melhylsulfonylphenyl)-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioainide, r-Desoxy-r-(6-(4-sulfamoylphenyl)-ammo-9-purinyl)-ß-D-ribofiiranuronsäure-N-ethylthioamide, 1 '-Desoxy-1 ,-(6-(2-dimethylaminoethyl)-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamide, r-Desoxy-r-(6-allylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuraniiiOnsäure-N-elhylthioamide, r-Desoxy-r-(6-propargylamino-9-purinyl)-ß-D'ribofuranuronsäure-N-ethylthioamide, r-Desoxy-r-(6-(3-fluorophenyl)-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranur{Hisäure-N-efliylthioainide, r-Desoxy-l'-(6-cyclopropyl-methylamino-9-purinyi)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamide, 1 ’-Desoxy-1 ’-(6-(4-sulfamoylphenethyl)-amino-9-purinyl)-D-ß-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamide, r-Desoxy-r-(6-((R)-2-butyl)-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioainide, r-Desoxy-r-(6-((S)-2-butyl)-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranur(Misäure-N-eÜiylthioamide.
- 3. Verfahren zur Herstellung von l'-Desoxy-r-(6-amino-9'purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-thioamiden derFor-mellgemäßdenPatentanspriichen 1 und 2,dadurch gekennzeichnet, daß manaus r-Desoxy-l'-(6-amino-9-purinyl)-2',3'-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-thioamiden der Formel Π,,Π worin Rj,R2 und R3 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, die Isopropylidengruppe insbesondere mit Hilfe der Trifluoressigsäure abspaltet.
- 4. TherapeutischeZusammensetzung,enthaltendals Wirkstoffe r-Desoxy-r-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuron-säure-thioamide der Formel I gemäß den Patentansprüchen 1 und 2, gegebenenfalls zusammen mitpharmakologisch verträglichen Hilfs- und/oder Verdünnungsstoffen.
- 5. Verwendung von 1 '-Desoxy-l'-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranurf)nsäure-thioamiden der Formel I gemäß den Patentansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung gegen erhöhten Blutdruck. -9-
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