FI86431B - Foerfarande foer framstaellning av -d-ribofuranuronsyratioamider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av -d-ribofuranuronsyratioamider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86431B FI86431B FI875491A FI875491A FI86431B FI 86431 B FI86431 B FI 86431B FI 875491 A FI875491 A FI 875491A FI 875491 A FI875491 A FI 875491A FI 86431 B FI86431 B FI 86431B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- purinyl
- ethylthioamide
- alkyl
- amino
- desoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 86431
MENETELMÄ β-D-RIBOFURANURONIHAPPOTIOAMIDIEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV β-D-RIBOFU-RANURONSYRATIOAMIDER
5 Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1'-desoksi-1' -(6-amino-9-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappotioamidien valmistamiseksi.
Julkaisuissa Journal of Medicinal Chemistry, 10 voi. 28 (1985) no 22, Kusachi, S., et ai♦, Dog coronay artery adenosine receptor: Structure of the N6-alkyl subregion, p. 1636-43; Journal of Medical Chemistry, vol. 29 (1986) no 3, Taylor, M.D., et al., Ribose-modi-fied adenosine analogues as adenosine receptor ago-15 nists, p. 346-353; Journal of Medicinal Chemistry, vol. 29 (1986) no 9, Olsson, R.A., et ai., N6-substituted N-alkyladenosine-5'-uronamides: Bifunctional ligands having recognition groups for Al and A2 adenosine receptors, p. 1683-89 on esitetty erilaisia adenosiini-20 analogeja. Ko julkaisuissa on tutkittu näiden analogien sitoutumista adenosiinireseptoreihin.
β-D-ribofuranuronihappo tunnetaan myös β-D-riburonihappona.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut 25 yhdisteet voidaan haluttaessa substituoida, esim. vapaiden aminoryhmien osalta.
Erityisesti keksinnön kohteena on menetelmä 1'-desoksi-1'-(6-amino-9-puri nyy1i)-β-D-ribofu-ranuronihapon tioamidien valmistamiseksi, joilla on 30 kaava
Hr/' öo > ” Ϋΰ
s HO OH
2 86431 jossa Rx tarkoittaa vetyä; (C1 6)alkyyliä, (C3 7)alkenyy-liä; (C3.7)alkinyyliä; (C3 ?)sykloalkyyliä, (C3?)sylkoal-kyyli(C13)alkyyliä, fenyyliä, joka voi olla vaihtoehtoisesti mono-, di- tai trisubstituoitu halogeenilla, jonka 5 atomiluku on 9 - 35, (C1 kalkyylillä tai (C3 4)alkoksilla; fenyyli-(C3 7)alkenyyliä, joka voi olla valinnaisesti substituoitu fenyylirenkaassa 9-35 atomiluvun omaavalla halogeenillä, (C )alkyylillä tai (C34)alkoksil-la; 5 tai 6 jäsenistä, monosyklistä heteroaryyliä, joka 10 sisältää joko (i) yksi tai kaksi typpiatomia; tai (ii) yhden happiatomin tai yhden rikkiatorain ja valinnaisesti yhden typpiatomin; tai 5 tai 6 jäsenistä, mono-syklistä heteroaryyli-(Cl5)alkyylitähdettä, joka sisältää heteroaryyliyksikössä joko (i) yksi tai kaksi typ-15 piatomia; tai (ii) yhden happiatomin tai yhden rik-kiatomin ja valinnaisesti yhden typpiatomin; ja R2 tarkoittaa vetyä, (C14) alkyyliä tai (C36)sykloalkyy-liä; ja R3 on vety tai (C14)alkyyli.
20 Kaavan I mukaisista yhdisteistä edulliset yhdisteet omaavat kaavan Ia, R a .....: HN Ia : " ÖC>
30 HO OH
jossa R * tarkoittaa (C37) sykloalkyyliä tai fenyyliä, joka voi olla valinnaisesti mono-, di- tai trisubstitu-35 oitu 9-35 atomiluvun omaavalla halogeenillä, (C14)al-kyylillä tai (C^Jalkoksilla; R2“ on vety, (C3 Jalkyyli, tai (C3 6)sykloalkyyli; ja R3“ on vety tai (Cx Jalkyyli.
3 86431
Kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat erityisen edullisia yhdisteet, joilla on kaava Ib,
R D
5 HN ^ 1 öö
'M
· / v
HO OH
jossa 15 R1b tarkoittaa (C3 7)sykloalkyyliä; R2b on (C^ Jalkyyli tai (C3 6)sykloalkyyli; ja R3b on vety.
Kaavassa I, 9 - 35 atomiluvun omaavalla halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria tai bromia, 20 edullisesti fluoria tai klooria, (C14)aikyyliryhmä on metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli, n-butyyli, i-butyyli, tert.-butyyli ja jos se sisältää hiiliatomeja 6 hiiliatomiin saakka, se on myös n-bentyyli, i-bentyy-li, n-heksyyli, i-heksyyli jne., erityisesti metyyli, 25 (C3 4)alkoksiryhmä on metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, i-butoksi, tert.-butoksi ja jos se sisältää hiiliatomeja 6 hiiliatomiin saakka, se on myös n-pentoksi, i-pentoksi, n-heksoksi, i-heksoksi jne., erityisesti metoksi, (C3 7)alkenyyli on metallyyli, 30 butenyyli, pentenyyli, jne., jollei ketju voi olla suora tai haaroittunut ja kaksoissidos voi olla eri paikoissa, mutta edullisesti ei typpiatomin vieressä, (C37)alkinyyli on propinyyli, butinyyli, pentinyyli, heksinyyli, jollei ketju voi olla suora tai haaroittu-35 nut ja kolmoissidos voi olla eri paikoissa, mutta edullisesti ei typen viereissä. (C37)sykloalkyyli tarkoittaa syklopropyyliä, sylkobutyyliä, syklopentyyliä, syklo- 4 86431 heksyyliä tai sykloheptyyliä. Jos se on substituoitu, substituentit ovat o-, p- tai m-asemissa, mutta edullisesti joko disubstituoituna o-, o'-asemassa tai mo-nosubstituoituna p-asemassa. Esim. (C3^JsylkoalkyyliC^ 5 3)alkyyli voi tarkoittaa edellä mainittua sylkoalkyyli-ja alkyyliradikaaleja, joihin, kuten edellä on esitetty, substituentit voivat olla liittyneenä. Fenyyliren-kaan substituutio voi tapahtua o-, m- tai p-asemaan, ja di-substituoituna nämä ovat edullisesti m- ja p-asemis-10 sa, ja monosubstituoina tämä on edullisesti p-asemassa. Sykloalkyylissä alkyyliradikaalit ovat samoja kuin edellä. Jos fenyylirengas on disubstituoitu, niin substituentit ovat edullisesti liittyneenä m- ja p-asemiin ja monosubstituoituna p-asemaan. Alkyleeniryhmä voi 15 olla haaroittunut tai se voi sisältää suoran ketjun.
Keksinnön mukainen menetelmä käsittää isopropyl ideeniryhmän lohkaisun 1' -desoksi-1'-(6-amino-9-purinyyli)-2'-3'-isopropylideeni-fl-D-ribofuranuronihap-potioamideista, joilla on kaava II
20 m <*Xj
" 25 jj N
>·χν h n 30 jossa R , R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Yllä oleva menetelmä toteutuu sopivasti, kun kaavan II mukaisia yhdisteitä käsitellään aineella, joka lohkaisee isopropylideeniryhmän. Trifluorietik-35 kahappo on osoittautunut erityisen sopivaksi tähän tarkoitukseen. Eräs toinen lohkaiseva aine on vesipitoinen kloorivetyhappo tai vesipitoinen muurahaishappo.
5 86431 Lähtöaineina käytettävät kaavan II mukaiset yhdisteet saadaan kaavan III mukaisten yhdisteiden tianaatiolla,
Ri HN^ 5 JL x«,
|f S
111 VK?
10 R, M
J 0 0
X
jossa R , R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Edellä kuvattu tianaatiomenetelmä toteutuu 15 sopivasti käyttämällä tunnettuja tianaatioaineita, esim. vetysulfidia, fosforipentasulfidia tai LAWESSON'S REAGENT (p-metoksi-fenyyli-tio-fosfiinisulfididimeeri). Viimeksi mainittu reagenssi on edullinen. Reaktio itsessään tapahtuu tunnetulla tavalla. Esim. vetysulfidia 20 käytettäessä lisätään sopivasti happoa, kuten kloorive-tyhappoa, katalyyttisinä annoksina, ja reaktio suoritetaan polaarisessa liuottimessa, kuten etikkahapossa tai etanolissa. Kun käytetään LAWESSON'S REAGENT, reaktio suoritetaan sopivasti kuivassa liuottimessa, kuten 25 tolueenissa tai etyleenikloridissa.
Jos kaavan I mukaisissa yhdisteissä on riittävästi emäksisiä ryhmiä läsnä, nämä yhdisteet voivat muodostaa suolamuotoja vahvojen happojen kanssa. Edullisia suoloja ovat hydrokloridit, hydrobromidit tai 30 fumaraatit.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet voidaan puhdistaa tunnetuilla menetelmillä, esim. pylväskromatografialla tai korkeapainekromatogra-fiällä.
35 Näin ollen mikäli tarvittavien lähtömateriaa lien valmistusta ei ole kuvattu, nämä ovat tunnettuja (esim. julkaisusta WO 86/00310) tai ne voidaan valmis- 6 86431 taa tunnetuilla menetelmillä, tai analogisesti tässä kuvattujen menetelmien kanssa, tai analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa.
Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat on 5 annettu °C ja ovat korjaamattomia.
Esimerkki 1: 1 *-desoksi-1'-(6-syklopentyyliamino-9- purinyyli)-B-D-rlbofuranuronihappo-N-etyylitioamidi 1.3 g 1'-desoksi-1'-(6-syklopentyyliamino-9-10 purinyyli)-2',3'-isopropylideeni-S-D-ribofuranuroni-happo-N-etyylitioamidia liuotetaan 0° lämpötilassa 10 ml 90 % trifluorietikkahappoon, ja liuos jätetään seisomaan 1 h ajaksi. Tämän jälkeen liuos konsentroidaan kokonaan alipaineessa, ja jäännös erotetaan etyyli-15 asetaatilla ja laimennetulla ammoniakin vesiliuoksella. Kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella pesun jälkeen tuote kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos konsentroidaan kokonaan. Sitten jäännös puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä etyyliasetaa-20 tiliä. Puhtaat fraktiot kerätään, konsentroidaan ja pulverisoidaan.
Lopputuote liukenee 105 - 110°.
Rf etyyliasetaatissa: 0.4.
1'-desoksi-1-'(6-syklopentyyliamino-9-purinyy-25 li)-2', 3'-isopropylideeni-S-D-ribofuranuronihappo-N- ·”. etyylitioamidi, jota käytetään lähtöaineena, voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 2 g l'-desoksi-l'-(6-syklopentyyliamino-9-purinyyli)-2’, 3 '-isopropylideeni-fl-D-ribofu- 30 ranuronihappo-N-etyyliamidi (valmistettu PCT hakemuksessa W0 86/00310 kuvatun menetelmän mukaisesti) sekoitetaan J tuntia 0.97 g Lawesson's reagenssin ja 48 ml tolueenin liuoksen kanssa 100° öljyhauteessa. Jäähdytyksen jälkeen tolueenifaasi pestään vedellä ja kuiva-35 taan natriumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen tuote konsentroidaan alipaineessa ja jäännös kromatografoi-daan silikageelissä etyyliasetaatin ollessa eluenttina.
7 86431
Puhtaat fraktiot, jotka on haihdutettu värittömäksi vaahdoksi omaavat Rf arvon 0.7 etyyliasetaatissa.
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan seu-raavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R , R2 ja R3 5 on määritely seuraavasti:
Esim. R3 Rz R3 sp.
2 H H Et 137 - 140° 3 4-CHO-CH- H Et 135 - 137° 3 o 4 4 Me- H Et 135 - 140° 10 5 Ph-CH=CH-CH2- H Et 158 - 163° 6 Syklopentyyli- Me Me 107 - 111° 7 Syklopentyyli H H 139 - 143° 8 4-C1-CH- H Et 267 - 272° 6 4 9 4-Me-C,H - H Et 126 - 130° O 4 15 10 3,4,5-tri-MeO-C6H2- H Et 254 - 257° 11 Syklopentyyli syklo- H 132 - 136° propyyli 12 3-pentyyli H Et 146 - 148° 13 Syklopropyylimetyyli H Et 117 - 122° 20 14 (R)-2-butyyli H Et 159 - 161° 15 (S) -2-butyyli H Et 181 - 183° 16 Allyyli H Et 139 - 142° 17 Propargyyli H Et 197 - 199° 18 3-F-C H - H Et 194 - 196° 6 4 25
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet omaavat farmakologista aktiivisuutta. Tämän vuoksi ne ovat hyödyllisiä lääkeaineina.
Erityisesti keksinnön mukaisesti valmistetuil-30 la yhdisteillä on antihypertensiivistä aktiivisuutta, kuten on indikoitu seuraavien kokeiden tuloksista:
Sitoutumista adenosiini AI ja A2 reseptoreihin membraaneissa (kalvot), jotka ovat peräisin rotan kor-teksista tai sian aivokuoresta tai striatumista (aivo-35 juovia), mitataan käyttäen R.F. BRUNS, G.H. LU ja T.A. PUGSLEY menetelmää, joka on kuvattu MOLEC: PHARMACOL. 29, 331 - 346 (1986). Yhdisteet sitoutuvat AI resepto- 8 86431 reihin molaarisuuspitoisuuksissa n. 10'9 - 10'6. Yhdisteet sitoutuvat A2 reseptoreihin molaarisuuspitoisuuksissa η. ΙΟ"6 - ΙΟ"5. Α1/Α2 selektiivisyys on välillä 10 - 2000.
5 Verenpaineen, sydämen lyöntinopeuden, virtsan tuoton ja plasman reniiniaktiivisuuden määritys suoritettiin valveilla oleville rotille, joilla oli normaali verenpaine tai jotka olivat spontaanisti hypertensiivi-siä ja joihin oli inplantoitu katetrit vatsa-aorttaan 10 ja onttolaskimoon, i.v. ja p.o annon tai keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden annon infuusiona tai boluksena jälkeen J.F.M SMITH ja J.M. BRODY menetelmän mukaisesti, kuten on kuvattu: Am. J. Physiol. 247, Rl 003-R1 008 (1984). Yhdisteet ovat 15 aktiivisia verenpainetta alentavina aineina annoksina n. 10 - n. 100 mikrog/kg i.v ja 0.1 - 1 mg/kg p.o.
Lisäksi keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden aktiivisuutta tutkittiin eristetyillä, perfuusioiduilla rottien munuaisilla 20 seuraavien parametrien osalta: - reniinin eritys - munuaisten hemodynamiikka (vasodilaatio [laajentuminen]) ja - munuaishermojen sähköstimulaatiosta aiheutuvan norad-25 renaliinin hermopäätteistä vapautumisen inhiboituminen H.J. SCHUREK, J.P. BRECHT, H. LOHFERT ja K. HIERHOLZER menetelmän mukaisesti, joka on kuvattu: Pfliiger's Arch. 354, 349 - 65 (1975), kuin myös P.M. VANHOUTTE, D.
BROWNING, E. COEN, T.J. VERBEUREN, L. ZONNEKEYEN ja 30 M.G. COLLIS esittämän menetelmän mukaisesti, joka on kuvattu HYPERTENSION 4, 251 - 256 (1982).
Kokeiden tuloksena on indikoitu, että sekä reniinin erityksen inhiboituminen että noradrenaliinin hermopäätteistä vapautumisen inhiboituminen, ja suora 35 vasodilaatio osoittavat osaltaan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden antihyperten-siivisen aktiivisuuden. Tämän johdosta on ilmeistä, 9 86431 että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat hyödyllisiä antihypertensiivisinä aineina, ja ne vaikuttavat myös sepelvaltimon vasodilaatioon, suojaavat vaskulaarista endoteliumia (lisäkettä) inhiboimalla 5 verihiutaleiden aggregaatiota ja aktivoituja leukosyyttejä, kuin myös vähentävät veren lipidejä ja parantavat glukoosin sietoa.
Keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä edellä kuvatuille indikaatioille on edullisin esi-10 merkin 12 mukainen yhdiste.
Edellä kuvatuille indikaatioille, erityisesti anti-hypertensiivisenä aineena, käytettävä tarkka annos luonnollisesti vaihtelee käytetyn aineen, isännän, antomallin ja halutun hoidon mukaan. Kuitenkin yleises-15 ti tyydyttäviä tuloksia saadaan päiväannoksilla n. 0.01 - n. 10 mg/kg ruumiinpaino; tarvittaessa anto voidan toteuttaa 2 tai 4 jaettuna annoksena tai hitaasti vapautuvassa muodossa. Suuremmilla nisäkkäillä, esim. ihmisillä, päiväannos on välillä n. 10 - 500 mg; sopivat 20 annosmuodot esim. oraalista tai parenteraalista antoa varten sisältävät tavallisesti n. 5 - 250 mg, sekä kiinteää tai nestemäistä kantaja-ainetta.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa yksin tai sopivassa annos-25 muodossa. Lääkemuodot, esim. liuos tai tabletti, voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan antaa farmaseuttisesti hyväksyttävässä muodos-30 sa, esim. vapaassa muodossa, tai jos on riittävän emäksisiä ryhmiä, niin farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodossa.
Näin ollen keksinnön yhteydessä tuodaan esiin farmaseuttisia ainekokoomuksia, jotka sisältävät kek-35 sinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän adjuvantin (apuaine) ja/tai laimennusaineen kanssa. Ne voidaan valmistaa 10 86431 käyttäen konventionaalisia farmaseuttisia adjuvantteja ja kantajia konventionaaliseen tapaan.
Esillä olevan keksinnön yhteydessä tuodaan myös esiin 5 (i) keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen käyttö kohonneen verenpaineen hoidossa, ja (ii) keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen käyttö kohonneen verenpaineen hoitoon sopivan lääkkeen valmistuksessa.
10
Claims (5)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l'-desoksi-l'-(6-amino-9-purinyyli)-β-D-ribofu-5 ranuronihappotioamidien valmistamiseksi, joilla on kaava I, hiT*1 “ ώΟ , e 3 HO OH jossa R3 tarkoittaa vetyä; (C16)alkyyliä; (C3 Jalkenyyliä; (C3.7)alkinyyliä; (C3,7)sykloalkyyliä; (C37)sylkoalkyy-20 li(C )alkyyliä; fenyyliä, joka voi olla vaihtoehtoisesti mono-, di- tai trisubstituoitu halogeenilla, jonka ato-miluku on 9 - 35, (C14)alkyylillä tai (C3 4)alkoksilla; fenyyli-(C37)alkenyyliä, joka voi olla valinnaisesti substituoitu fenyylirenkaassa 9-35 atomiluvun omaavalla 25 halogeenillä, (C14)alkyylillä tai (Cx Jatkoksilla; 5 tai 6 jäsenistä monosyklistä heteroaryylitähdettä, joka sisältää joko (i) yksi tai kaksi typpiatomia, tai (ii) yhden happiatomin tai yhden rikkiatomin ja valinnaisesti yhden typpiatomin; tai 5 tai 6 jäsenistä monosyklis-30 tä heteroaryyli-(C3_5)alkyylitähdettä, jonka heteroaryy-liyksikkö sisältää joko (i) yksi tai kaksi typpiatomia, tai (ii) yhden happiatomin tai yhden rikkiatomin ja valinnaisesti yhden typpiatomin; ja Rj tarkoittaa vetyä, (C14)alkyyliä tai (C3_Jsykloalkyy-35 liä; ja R3 on vety tai (C3 Jalkyyli, tunnettu siitä, että isopropylideeniryhmä lohkaistaan 1'-desoksi-1'-(6- 12 86431 amino-9-purinyyli ) -2',3'-isopropylideeni-fi-D-ribofu-ranuronihappotioamideista, joilla on kaava II fc> - ^ jossa R , R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaavan Ia, X HN ÖÖ
25 HO OH jossa Rxa tarkoittaa (C3 7)sykloalkyyliä tai fenyyliä, joka voi olla vaihtoehtoisesti mono-, di- tai trisubstituoitu . . 30 halogeenilla, jonka atomiluku on 9 - 35, C(3 alkyylillä tai C(w)alkoksilla; R2“ on vety, (C14)alkyyli tai (C3 6)sykloalkyyli; ja R3“ on vety tai (C14) alkyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen mukainen 35 menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava Ib, 13 86431 s ö 00 h c " R2 \ Il / 0 \
10 HO OH jossa tarkoittaa (C3 7)sykloalkyyliä; R2b on (C3 4)alkyyli, tai (C3 6)sykloalkyyli; ja 15 R3b on vety.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1' -desoksi-1' -(6-(3-pentyyli) -amino-9-purinyyli) -β-D-ribo-furanuronihappo-N-etyylitioamidin valmistamiseksi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 20 jonkin seuraavista yhdisteistä valmistamiseksi: 1'-desoksi-1'-(6-syklopentyyliamino-9-purinyyli)-B-D-ribofuranuronihappo-N-etyylitioamidi, 1'-desoksi-1'-(6-amino-9-purinyyli)-B-D-ribofuranuroni-happo-N-etyylitioamidi, 25 1'-desoksi-1'-(6-(4-metoksi-fenyyli)-amino-9-purinyy- li)-B-D-ribofuranuronihappo-N-etyylitioamidi, 1'-desoksi-1'-(6-metyyliamino-9-purinyyli)-B-D-ribo-furanuronihappo-N-etyylitioamidi, 1'-desoksi-1'-(6-kinnamyyliamino-9-purinyyli)-B-D-ribo-30 furanuronihappo-N-etyylitioamidi, l'-desoksi-l'-(6-syklopentyyliamino-9-purinyyli)-B-D- ribofuranuronihappo-N-dimetyylitioamidi, 1'-desoksi-1'-(6-syklopentyyliamino-9-purinyyli)-fl-D-ribofuranuronihappo-N-tioamidi, 35 l'-desoksi-l,-(6-(4-kloorifenyyli)-amino-9-purinyyli)-B-D-ribofuranuronihappo-N-etyylitioamidi, 1'-desoksi-1* —(6 —(4-metyylifenyyli)-amino-9-purinyyli)- 86431 β-D-ribofuranuronihappo-N-etyylitioamidi, 1'-desoksi-1'-(6-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-amino-9-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyylitioamidi, 1'-desoksi-1'- (6-syklopentyyliamino-9-purinyyli)-β-D-5 ribofuranuronihappo-N-syklopropyylitioamidi, 1'-desoksi-1* — (6 — (3-pentyyli)-amino-9-purinyyli)-β-D-ribof uranuronihappo-N-etyyl it ioamidi , 1'-desoksi-1'-(6-allyyliamino-9-purinyyli)-β-D-ribo-furanuronihappo-N-etyylitioamidi, 10 1'-desoksi-1’-(6-propargyyliamino-9-purinyyli)-β-D- ribof uranuronihappo-N-etyylit ioamidi, 1'-desoksi-1'-(6-(3-fluorifenyyli)-amino-9-purinyyli) -β-D-ribofuranuronihappo-N-etyylitioamidi, 1'-desoksi-1* - (6-syklopropyyli-metyyliamino-9-purinyy-15 li)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyylitioamidi, 1'-desoksi-1'-(6-((R)-2-butyyli)-amino-9-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyylitioamidi, 1'-desoksi-1'-(6-((S)-2-butyyli)-amino-9-purinyyli)-β-D-ribofuranuronihappo-N-etyylitioamidi. 15 86431
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3642748 | 1986-12-15 | ||
| DE3642748 | 1986-12-15 | ||
| DE3729768 | 1987-09-05 | ||
| DE3729768 | 1987-09-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875491A0 FI875491A0 (fi) | 1987-12-14 |
| FI875491A FI875491A (fi) | 1988-06-16 |
| FI86431B true FI86431B (fi) | 1992-05-15 |
| FI86431C FI86431C (fi) | 1992-08-25 |
Family
ID=25850352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875491A FI86431C (fi) | 1986-12-15 | 1987-12-14 | Foerfarande foer framstaellning av -d-ribofuranuronsyratioamider. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4855288A (fi) |
| KR (1) | KR880007533A (fi) |
| AT (1) | AT393506B (fi) |
| AU (1) | AU601247B2 (fi) |
| BE (1) | BE1001621A3 (fi) |
| CA (1) | CA1291752C (fi) |
| CH (1) | CH676851A5 (fi) |
| DK (1) | DK655487A (fi) |
| ES (1) | ES2010736A6 (fi) |
| FI (1) | FI86431C (fi) |
| FR (1) | FR2608159B1 (fi) |
| GB (1) | GB2199036B (fi) |
| GR (1) | GR871895B (fi) |
| HU (1) | HU198950B (fi) |
| IL (1) | IL84808A (fi) |
| IT (1) | IT1230116B (fi) |
| LU (1) | LU87071A1 (fi) |
| MY (1) | MY102270A (fi) |
| NL (1) | NL8702926A (fi) |
| NZ (1) | NZ222897A (fi) |
| PH (1) | PH25421A (fi) |
| SE (1) | SE8704979L (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5219840A (en) * | 1987-04-06 | 1993-06-15 | Sandoz Ltd. | Antihypertensive 9-(2,N6 -disubstituted adenyl) ribofuranuronic acid derivatives |
| LU87181A1 (fr) * | 1987-04-06 | 1988-11-17 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de l'acide furannuronique,leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| US5561134A (en) * | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| ES2095960T3 (es) * | 1990-09-25 | 1997-03-01 | Rhone Poulenc Rorer Int | Compuestos que tienen propiedades antihipertensivas y antiisquemicas. |
| GB9111580D0 (en) * | 1991-05-30 | 1991-07-24 | Wellcome Found | Nucleoside derivative |
| FR2687678B1 (fr) * | 1992-01-31 | 1995-03-31 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| TW528755B (en) | 1996-12-24 | 2003-04-21 | Glaxo Group Ltd | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
| YU44900A (sh) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
| CN1313861A (zh) | 1998-06-23 | 2001-09-19 | 葛兰素集团有限公司 | 2－(嘌呤－9－基)－四氢呋喃－3,4－二醇衍生物 |
| AR049384A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Derivados de purina |
| GB0514809D0 (en) * | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6717061A (fi) * | 1966-12-21 | 1968-06-24 | ||
| US4029884A (en) * | 1971-03-18 | 1977-06-14 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxylic acid amides |
| CA1082695A (en) * | 1972-04-10 | 1980-07-29 | Francis E. Fischer | Process for preparing adenosine-5'-carboxamides |
| US3966917A (en) * | 1974-07-30 | 1976-06-29 | Abbott Laboratories | Platelet aggregation inhibitors |
| DE2610985A1 (de) * | 1976-03-16 | 1977-09-29 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Arzneimittel enthaltend beta-d-1 (6-amino-9h-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronsaeurederivate |
| LU75374A1 (fi) * | 1976-07-13 | 1978-02-08 | ||
| US4167565A (en) * | 1976-11-08 | 1979-09-11 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxamides and method of use |
| US5310731A (en) * | 1984-06-28 | 1994-05-10 | Whitby Research, Inc. | N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents |
| LU87181A1 (fr) * | 1987-04-06 | 1988-11-17 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de l'acide furannuronique,leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
-
1987
- 1987-12-04 HU HU875452A patent/HU198950B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-04 NL NL8702926A patent/NL8702926A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-12-07 CH CH4763/87A patent/CH676851A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-11 BE BE8701420A patent/BE1001621A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-12-12 MY MYPI87003187A patent/MY102270A/en unknown
- 1987-12-14 AT AT3285/87A patent/AT393506B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-14 FR FR878717542A patent/FR2608159B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-14 FI FI875491A patent/FI86431C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-14 GR GR871895A patent/GR871895B/el unknown
- 1987-12-14 US US07/132,492 patent/US4855288A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-14 DK DK655487A patent/DK655487A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-14 PH PH36210A patent/PH25421A/en unknown
- 1987-12-14 GB GB8729116A patent/GB2199036B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-14 CA CA000554261A patent/CA1291752C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-14 KR KR870014412A patent/KR880007533A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-12-14 AU AU82523/87A patent/AU601247B2/en not_active Ceased
- 1987-12-14 LU LU87071A patent/LU87071A1/fr unknown
- 1987-12-14 IL IL84808A patent/IL84808A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-14 SE SE8704979A patent/SE8704979L/xx not_active Application Discontinuation
- 1987-12-14 NZ NZ222897A patent/NZ222897A/xx unknown
- 1987-12-15 IT IT8748709A patent/IT1230116B/it active
- 1987-12-15 ES ES8703585A patent/ES2010736A6/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR871895B (en) | 1988-04-04 |
| GB2199036B (en) | 1990-07-18 |
| AT393506B (de) | 1991-11-11 |
| IL84808A0 (en) | 1988-06-30 |
| IL84808A (en) | 1991-07-18 |
| IT8748709A0 (it) | 1987-12-15 |
| ES2010736A6 (es) | 1989-12-01 |
| DK655487D0 (da) | 1987-12-14 |
| FI875491A0 (fi) | 1987-12-14 |
| SE8704979L (sv) | 1988-06-16 |
| NZ222897A (en) | 1990-02-26 |
| FI875491A (fi) | 1988-06-16 |
| PH25421A (en) | 1991-07-01 |
| LU87071A1 (fr) | 1988-07-14 |
| GB2199036A (en) | 1988-06-29 |
| CH676851A5 (fi) | 1991-03-15 |
| IT1230116B (it) | 1991-10-07 |
| HUT47594A (en) | 1989-03-28 |
| FI86431C (fi) | 1992-08-25 |
| ATA328587A (de) | 1991-04-15 |
| CA1291752C (en) | 1991-11-05 |
| FR2608159B1 (fr) | 1990-06-08 |
| HU198950B (en) | 1989-12-28 |
| SE8704979D0 (sv) | 1987-12-14 |
| KR880007533A (ko) | 1988-08-27 |
| MY102270A (en) | 1992-05-15 |
| FR2608159A1 (fr) | 1988-06-17 |
| NL8702926A (nl) | 1988-07-01 |
| AU8252387A (en) | 1988-06-16 |
| AU601247B2 (en) | 1990-09-06 |
| US4855288A (en) | 1989-08-08 |
| BE1001621A3 (fr) | 1989-12-19 |
| GB8729116D0 (en) | 1988-01-27 |
| DK655487A (da) | 1988-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86431B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av -d-ribofuranuronsyratioamider. | |
| FI87783C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider | |
| CA1336820C (en) | Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith | |
| CA1319931C (en) | Antiviral antitumor antimetastatic immune system enhancing nucleosides and nucleotides | |
| AU645784B2 (en) | 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents | |
| FI87463B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya ribofuranuronsyraderivat. | |
| IL113865A (en) | Lipid esters of nucleoside 5'- monophosphates, their preparation and drugs containing them | |
| US3666856A (en) | Treating immune response with amino purine derivatives | |
| US20210047358A1 (en) | Nanoparticle compositions | |
| PT90080B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados acetilenicos, ciano e alenicos de aristeromicina/adenosina | |
| US4081534A (en) | Amino purine nucleosides as autoimmune suppressant agents | |
| PT88340B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de aristeromicina/adenosina | |
| PL142775B1 (en) | Process for preparing novel muramyl peptides | |
| IE63561B1 (en) | Novel 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynyl adenosine derivatives | |
| EP0561523A2 (en) | Sugar compound, sialic acid-containing sugar chains' biosynthesis inhibitor, production process thereof and intermediate | |
| NL8903054A (nl) | Adenosinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en voor het toepassen van deze derivaten. | |
| US5153180A (en) | Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith | |
| US4038479A (en) | Amino purine derivatives | |
| KR970001160B1 (ko) | 2',3'-디데옥시이노신 모노히드레이트, 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로티미딘 모노히드레이트 및 2',3'-디데옥시-2'-플루오로이노신 헤미히드레이트의 수용성이 높고 안정한 항비루스 결정체염 | |
| ZA200402697B (en) | Antidiabetic 2-substituted-5'-O-(1-boranotriphosphate) adenosine derivatives. | |
| NO880606L (no) | Nukleotidanaloger og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
| PT86355B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados do acido furanuronico e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPS63165398A (ja) | 新規フラヌロン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらの用途 | |
| JPH0725771B2 (ja) | ２−アミノエタンスルホン酸亜鉛錯化合物 | |
| KR0170079B1 (ko) | 아시클릭 뉴클레오시드의 인지질 유도체 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |