PT88340B

PT88340B - Processo para a preparacao de novos derivados de aristeromicina/adenosina

Info

Publication number: PT88340B
Application number: PT88340A
Authority: PT
Inventors: Esa Tero Jarvi; Nellikunja J Parakash; James R Maccarthy
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1987-08-26
Filing date: 1988-08-25
Publication date: 1995-05-04
Also published as: IE882593L; DE3855470D1; AU2143888A; JPH01308267A; US4997924A; NZ225906A; PH25533A; ATE141282T1; IE81117B1; NO883793D0; ZA886216B; EP0304889B1; JP2722215B2; GR3020849T3; US4997924B1; CA1315779C; FI883889A; FI883889A0; NO168361B; EP0304889A2

Description

As reacções de transmetilação dependentes de S-adenosil-L-metiovina (adomet) têm sido relacionadas com um grande número de processos biológicos referentes ao crescimento e replicação virai, transformação virai de células, crescimento de células malignas e processos tais como quimiotactismo e secreção Γconsultar P.M.Veland, Pharm. Reviews, 34,223 (1982)_7. Na generalidade estas reacções de transmetilação são catalizadas por diversas transmetilases que utilizam a adomet como substracto dador de grupos metilo na metilação de muitos substractos receptores de grupos metilo tais como os catecois; a norepinefrina; a histamina; a serotonina; a triptamina; fosfolípidos da membrana; grupos lisilo, arginilo, histidilo, aspartilo, glutamilo e carboxilo de certas proteínas; tRNA e mRNA; e DNA; Estas diversas transmetilases produzem S-adenosina-L-homociteína (AdoHcy) como um produto sectmdário mediante a transferência de um grupo metilo da S-adenosil-L-metionina para o substracto receptor apropriado grupos metilo.

Sabe-se que a S-adenosina-L-homocisteína é um potente inibidor do mecanismo reaccional das reacções de tran£ metilação dependentes da S-adenosil-L-metionina. Esta inibição do mecanismo reaccional dastransmetilases é controlada mediante biodegradação da S-adenosina-L-homocisteína por S-adenosil-L-homocisteína-hidrolase que proporciona um controlo homecostático dos níveis da S-adenosina-L-homocisteína nos tecidos. Na generalidade os especialistas na matéria consideram que a acção da S-adenosil-L-homocístelna-hidrolase tem um papel importante na regulação dos níveis de S-adenosina-L-homocisteína nos tecidos e consequentemente no controlo da acção das reacções de transmetilação dependentes da S-adenosil-L-metionina.

Os compostos de acordo com a presente invenção ini. bem a S-adenosil-L-homocisteína-hidrolase. Estes compostos inibem consequêntemente a biodegradação natural da S-adenosina-L-homocisteína obtendo-se níveis elevados de S-adenosina-L-homocisteína nos tecidos, Eor sua vez níveis elevados de S-adenosina-L-homocisteína produzem uma inibição endógena do mecanismo reaccional de diversas reacções de transmetilação dependentes de S-adenosil-L-metionina as quais estão associadas a processos biológicos relacionados com crescimen to e replicação virai, transformação virai de células, crescimento de células malignas e processos tais como o quimiotactismo e a secreção. Os compostos de acordo com a presente invenção são consequêntemente úteis como inibidores destes processos biológicos e úteis como agentes terapêuticos no tratamento de doentes afectados por diversos problemas patológicos nos quais estes processos estão relacionados tais

- 3 como infecções virais e doenças neoplásicas.

Sumário da Invenção

A presente invenção diz respeito a novos derivados de aristeromicina/adenosina úteis como inibidores da S-adenosil-L-homocisteína-hidrolase e úteis como agentes anti-virais e anti-neoplásicos.

A presente invenção proporciona novos derivados de aristeromicina/adenosina de fórmula geral

(1) na qual;

V representa um grupo oxi ou metileno;

X/ e Xjj representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogêneo com a condição de pelo menos um dos símbolos

X?^ e representar sempre um átomo de halogêneo;

A^ e A,2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou

um grupo hidroxi, com a condição de quando A^ representa um grupo hidroxi Ag· representar um átomo de hidrogénio, e quando Ag representa um grupo hidroxi representar um átomo de hidrogénio;

Y^ representa um átomo de azoto ou um grupo CC1, CH, CBr ou CNHgj

Yg e Y^ representam, cada um, independentemente um átomo de azoto ou um grupo CH;

Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo NHg, NHOH ou NHCH^, e

Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo NH₂;

ou aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

A presente invenção proporciona também um método, que permite inibir a acção de transmetilação dependente da S-adenosil-L-metionina em doentes, que consiste em administrar uma quantidade de um composto de fórmula geral I eficaz sob o ponto de vista terapêutico.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para tratar um doente com uma neoplasia ou para controlar o crescimento de um neoplasraa num doente com uma neoplasia que consiste em administrar uma dose anti-neoplásica eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I.

Ainda um outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para tratar doentes com infecções virais ou para controlar uma infecção virai num doente administrando uma quantidade anti-viral eficaz sob o ponto de vista farma- 5 cêútico de um composto de fórmula geral I

Descrição detalhada da Invenção

Utilizado na presente invenção o termo halogéneo” ou refere-se a um grupo de fluor, cloro,bromo ou iodo e o termo azoto refere-se a um átomo de azoto trivalente ligado a dois radicais.

Os derivados de aristeromicina/adenosina de fórmula geral I na qual X^. ou XA representam, cada um, um átomo de hidrogénio podem preparar-se utilizando técnicas bem conhecidas que os especialistas na matéria avaliam com precisão. No esquema A pode observar-se uma técnica de síntese geral na qual todos os substituintes, excepto quando outras indicações são fornecidas, têm o significado definido antes.

- 6 Esquema A

- 7 Esquema A (cont.)

	qB
	^«2

	Y₃ ZB
V-p
Ofl *2®	B(^xHal)(^XHal)C
(5)	paaso

(6)

(8) (7)

- 8 - /'

Eaquema A (cont.)

Basicamente no passo a, os grupos reactivos hidroxi, amino ou hidroxilamino, diferentes de 5-hidroxi, são bio queados por agentes de bloqueio convencionais bem conhecidos. Estes grupos de bloqueio podem ser grupos protectores conven cionais do radical amino para os símbolos Q e Z (em que Q ou Z representam um grupo NI^) e grupos protectores convencionais do radical hidroxi para o grupo 3-hidroxi para os simbolos k^ ou A£ ( em que Aj. ou Aê> representam um grupo OH), e

para o símbolo Q (em que Q representa um grupo hidroxilamino). 0 , A^ , Ag , Q e Z no esquema A representam um grupo 3-hidroxi ou um grupo representado pelos símbolos A^, Ag, Q e Z que como já foi definido se encontram bloqueados com um grupo bloqueador quando necessário.

Os especialistas na matéria sabem seleccionar e utilizar os grupos bloqueadores especiais. Na generalidade os grupos bloqueadores devem ser escolhidos entre grupos que protejam de um modo adequado os radicais amino ou hidroxi durante os passos de síntese subsequentes e sejam fácilmente eliminados sob condições que não provoquem a degradação do produto pretendido.

Exemplos de grupos protectores apropriados do radical hidroxi são os grupos alquilo (C^- Cg), tetra-hidrapiranilo, metoximetilo, metoxi-etoximetilo, t-butilo, benzilo e trifenilmetilo. 0 termo alquilo (C^- Cg) refere-se a um grupo hidrocarbilo saturado comportando um a seis átomos de carbono da cadeia cíclica ramificada ou linear. 0 grupo bloqueador preferido para o radical 3-hidroxi e para o símbolo Ag (quando Ag representa um grupo hidroxi) é o 2',3-0-isopropilideno formado mediante reacção do composto não blo queado com acetona.

Exemplos de grupos protectores apropriados do radical amino são os grupos benzoilo, formilo, acetilo, trifluoracetilo, ftalilo, tosilo, benzeno-sulfonilo, benziloxicarbonilo, benziloxicarbonilo-substituído (por exemplo os derivados para-rdoro, para-bromo, para-nitro, para-metoxi, ó-clc> ro, 2,4-dicloro e 2,6-dicloro), t-butiloxi-carbonilo (Boc), t-amiloxi-carbonilo, isopropiloxicarbonilo, 2-(p-bifenil)10

-isopropiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclo-hexiloxi-carbonilo, adamantiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo ou trifenilmetilo. 0 grupo protector preferido do radical amino é o derivado di-benzôilo preparado mediante reacção do composto não protegido com cloreto de benzoílo.

No passo b oxida-se o derivado 5-hidroxi, de fórmula geral 3, protegido de um modo apropriado obtendo-se o aldeído correspondente de fórmula geral 4. 0 reagente de oxidação preferido ê a diciclo-hexil-carbodiimida, o ãcido metil-fosfónico ou dicloroacético e o dimetilsulfóxido.

Eventualmente pode obter-se a partir do aldeído de fórmula geral 4 citado antes derivados que permitam melhorar as caracteristicas de manipulação do composto ou facilitar a sua purificação mediante a utilização de técnicas e procedimentos bem conhecidas na especialidade. Por exemplo pode preparar-se o derivado 5', 5-N,N-difeniletilenodiamino pelo método de Ranganathan et al. descrito em J. Org. Chem.,

39, 290, 1974.

No passo C forma-se o derivado 5‘, 5-di-halogéneo /isto é ”X(Hhl) (XHal) C’]7 de fórmula geral 5 fazendo reagir o aldeído correspondente de fórmula geral 4 com tri-halogeneto de dietilaminoenxofre ou um reagente comportando substituintes halogenados similar. Prefere-se o tri-halogeneto de dietilaminoenxofre.

No passo de-hidro-halogena-se o derivado 5-di-halogéneo de fórmula geral 5 para se obter o derivado insaturado /isto é ”(H) (XHal) de fórmula geral 6. 0 reagente preferido para realizar esta de-hidro-halogenação é o ,r>

t-butóxido de potássio na presença de dimetilsulfóxido.

No passo e eliminam-se os grupos protectores do radical hidroxi mediante procedimentos e técnicas convencionais bem conhecidas pelos especialistas na matéria. Por exemplo pode eliminar-se o grupo que bloqueia o radical 2^?, 3^,-0-isopropilideno fazendo reagir o composto de fórmula geral 6 com uma solução aquosa de ácido trifluoracético. Os isómeros Z e E, isto é, os isómeros de fórmula geral 7 e 8, respectivamente, podem eventualmente isolar-se neste passo da síntese utilizando técnicas; de separação convencionais bem conhecidas pelos especialistas na matéria. Alternativamente os isómeros Z e E podem isolar-se depois do desbloqueamento dos grupos protectores do radical amino como se descreve a seguir para os passos f e g.

Nos passos f e g eliminam-se os grupos protectores do radical amino dos isómeros Z e E, isto é, dos isómeros de fórmula geral 7 e 8, respectivamente, utilizando técnicas bem conhecidas dos especialistas na matéria. Por exemplo pode eliminar-se os grupos que bloqueiam o radical benzoíl-amino mediante hidrólise com solução de amoníaco.

Os especialistas na matéria fácilmente obtêm os materiais iniciais utilizados na técnica de síntese geral descrita no esquema A. Por exemplo alguns materiais iniciais para diversos compostos de fórmula geral 1 encontram-se descritos no quadro 1.

/-12

Quadro 1

Exemplos de materiais iniciais para o Esquema A

Composto de fórmula geral 1 na qual	Origem do material inicial
V	Al	a₂	Yi	Ϊ2	Ϊ3	Z	Q
0	H	OH	CH	N	CH	H	nh₂	J. Med. Chem. 25, 626(1982)
0	OH	H	CH	N	N	H	nh₂	Het. Chem. 14, 195(1977)
ch₂	H	OH	CH	N	N	H	nh₂	JACS 88,3885 (1966)
0	H	H	CH	N	N	H	nh₂	2 *-Desoxiadeno sina(disponirel comercialmentd
ch₂	H	OH	CH	N	CH	H	nh₂	J. Med. Chem. 25, 626(1982)
0	OH	H	CH	N	N	F	nh₂	JACS 86,1242 (1964Γ
0	H	OH	CH	CH	N	H	nh₂	Nucleosides & Nudeotides, 1985, p. 625
ch₂	H	OH	CH	N	N	H	nh₂	J. Pharm. Sei. 62, 1252 (1973)
ch₂	H	ch₂	CH	N	N	nh₂	nh₂	J. Med. Chem. 27, 670(1984)
ch₂	H	H	CH	N	N	H	nh₂	J. Med. Chem. 27, 1416(1984)
ch₂	OH	H	CH	N	N	H	nh₂	J. Med. Chem. 20, 612(1977)
ch₂	H	OH	N	N	N	H	nh₂	J. Het. Chem. 10, 601 (1973)
ch₂	H	H	N	N	N	nh₂	nh₂	J. Med. Chem. 27, 1416(1984)
ch₂	H	H	N	N	N	H	nh₂	J. Het. Chem. 1^ 601 (1973)
ch₂	H	H	N	N	N	nh₂	nh₂	J. Med. Chem. 27, 1416(1984)

Quadro 1

Exemplos de materiais inicial para o Esquema A

Composto c	le fórmula geral 1 na qual	Origem do material inicial
V	Al	a₂	Yl	Ϊ2	Ϊ3	Z	Q
ch₂	H	OH	N	N	N	nh₂	nh₂	J. Med. Chem. 27, 670(1984)
ch₂	OH	H	N	N	N	nh₂	nh₂	J. Pharm. Sei. 69, 1019(1980)
ch₂	H	OH	CH	CH	N	H	nh₂	Nucleosides Nucleotides 3, 345(1984)
ch₂	H	OH	CH	CH	N	H	NHCHj	JACS85,193 (1963Γ
ch₂	H	OH	CBr	CH	N	H	nh₂	JACS 86, 1242 (19647

Materiais iniciais adicionais podem preparar-se utilizando métodos análogos aos descritos no quadro 1, bem como outros métodos convencionais bem conhecidos dos especialistas na matéria.

exemplo seguinte apresenta uma síntese característica de acordo com a descrita no esquema A. Este exem pio tende apenas a ilustrar a presente invenção mas não limita os seus objectivos de modo algum.

EXEMPLO 1

Z e E -4',5-Dide-hidro-5-desoxi-5-fluoro-adenosina passo A: Ng-benzoll-â-desoxi-g', 3'-Q-iBopropilideno-5^<, 5-adenosina.

Conversão da adenosina no seu 2¹, 3-acetoneto seguida por benzoilação do derivado Ng-benzoílo de acordo com a técnica descrita por Smrt et al. em Coli. Czech. Chem. Comm. 29. 224, 1964.

passo b: N£,M£-Bis-benzoil-5-desoxi-2^<,3^l-0-Í3opropilideno-5^l-5-(Ν,Ν-difeniletilenodiamino)-adenosina.

Conversão da N^-benzoíl-5-desoxi-2^l, 3^-130propilideno-adenosina na N£-benzoíl-5-desoxi-2^,,3-0-isopropilideno-5*,õ-CNjl^-difeniletilenodiamino)-adenosina de acordo com a técnica descrita por Ranganthan et al., J. Org. Chem., 39. 290, 1974. A 2,96 g deste produto em 10 ml de piridina arrefecida num banho de gelo adiciona-se 1,15 ml (9,9 mmoles) de cloreto de benzoilo. Agita-se a mistura durante toda a noite â temperatura ambiente e verte-se sobre água gelada. Extrai-se o produto com 100 ml de clorofórmio e seca-se com sulfato de magnésio. Evapora-se a solução utilizando um evaporador rotativo e adiciona-se tolueno. Repete-se a evaporação no vácuo e recolhe-se 4,07 g de uma espuma amarela. Submete-se o produto a uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando uma coluna cromatográfica (40 mm x 10 cm) e como agentes: de eluição acetato de etilo a 4%/diclorometano a 96%. Reúne-se e evapora-se as fracçoes apropriadas e recolhe-se um óleo amarelo. Dissolve-se este óleo no etanol evapora-se três vezes até à obtenção de um sólido que se tritura com 50 ml de etanol e se filtra. Seca-se o sólido no vácuo obtendo-se 2,67 g do composto em epígrafe. P.P.

135° - 138°C.

RO (CDC1₃, 90 MHz): 1,30 (3H, S) 1,50 (3H, S), 3,3-3,7 (4H, m), 4,55 (IH, m), 5,1 (2H, d, J = 2), 5,65 (IH, d, J = = 2), 6,1 (IH, S), 6,3-7,8 21H, Μ) , 8,40 (IH, S).

passo b (continuação): ,Nç-Bis-benzoíl-2*-3*-O-isopropilideno-adenosina-5’-aldeido.

Â temperatura de 0°C adiciona-se a 2,64 g (3,73 mmoles) de Ng,Ng-Bis-benzoíl-5’-desoxi-2’,3’-0-isopropilideno-5’,5’-N,N’-difeniletilenodiamino-adenosina em 370 ml de diclorometano a uma solução de 1,56 (8,2 mmoles) de ácido para-tolueno-sulfónico mono-hidratado em 180 ml de acetona. Agita-se a mistura durante 90 min. e filtra-se. Evapora-se o filtrado, utilizando um evaporador rotativo e reparte-se o resíduo entre 200 ml de diclorometano e água. Seca-se a solução de diclorometano com sulfato de magnésio e evapora-se até à obtenção de uma espuma. Dissolve-se 2,10 g desta espuma em 200 ml de benzeno e aquece-se ao refluxo num dispositivo de Dean-Stark durante uma hora. Evapora-se o sol- 16 ί * vente obtendo-se 2,06 g do composto em epígrafe .(0 R.M.N. revela mais do que 80% do produto sob a forma de aldeído).

RMN (CDClp 90 MHz): Jl,40 (3H, S) 1,70 (3H, S), 4,65 (IH, S), 5,3 (IH, d, J = 7), 5,45 (IH, largo d, J =7), 6,2 ,(1H, S), 7,2-7,8 (10H, m), 8,10 (IH, S), 8,45 (principal) e 8,55 (IH conjuntamente, dois S). 9,3 (IH, S, CHO).

passo c: N^^g-Bis-benzoll-ÕTdesoxi-õ',5-difluoro-2¹,3-0-Í3Qpropilideno-adenosina.

Por cromatografia rápida sobre gel de silica, cromatografa-se 6,5 g de N^,N^-Bis-benzoíl-2^/,3-0-isopropilideno-adenosina-5-aldeído utilizando uma coluna cromatografi-r ca de gel de sílica (40 mm x 7 cm) e como agentes de eluição o solvente acetato de etilo a 15%/diclorometano a 85%. Reúne-se e evapora-se todas as fracções que contenham material activo ao ultra-violeta submetendo-as a uma cromatografia em camada, fina obtendo-se 5,2 g de uma espuma. Aquece-se esta espuma ao refluxo em 200 ml de benzeno durante 2 horas, evapora-se depois e seca-se no vácuo obtendo-se 4,65 g de N^N^-Bis-benzoU^', 3-0-isopropilideno-adenosina-5-aldeído purificado. Dissolve-se 3,90 g do 5-aldeído em 25 ml de diclorometano .(destilado a partir de hidreto de cálcio) e a esta solução adiciona-se 3,2 ml (3 equivalentes) de triflureto de dietilamino-enxofre. Agita-se a mistura durante 6 horas. Dilui-se a mistura com clorofórmio e verte-se sobre 50 ml de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio que se agita. Extrai-se o produto com 400 ml de clorofórmio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o solvente obtendo-se 3,60 g de uma espuma. Submete-se o produto a uma

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/..

cromatografia rápida utilizando uma coluna cromatográfica de gel de sílica (40 mm x 12 cm) e como agente de leluição uma mistura de acetato de etilo a '4%/diclorometano a 96%. Por cromatografia em camáda fina isolam-se 738 mg do composto em epígrafe (Rf 0,6 utilizando-se como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 10%/diclorometano a 90%.

RMN (CDCl^, 300 MHz): </1,42 (3H, S) 1,65 (3H, S) 4,42 - 4,53 (1H, tres m), 5,27 (1Ή, dd, J = 2,7, 5,9), 5,39 (1H, dd, J = 1,7, 6,0), 5,96 (1H, td, J = 55, 4,5), 7,34- 7,52 (ÔH, m), 7,85 (4H, d J = 7,2), 8,15 (1H, S), 8,67 (1H, S). ¹⁹F-RMN (CDC1₃, 282 MHz, ppm de CFCl^ ext.)-54,87 (ddd, J = 12,4, 55,2, 299,0)-50,71 (ddd, J = 10, 55,2

299,1)

EM (FAB - XENON) Μ + 1 = 536

Análise elementar para C ₂7^H23^P2^N5°5 Calculado C

Encontrado C

60,56;

60,26;

H 4,33; H 4,44.

passo d: N^-benzoll-4',5-dide-hidro-2',B^-iaopropilileno-ó-desoxi-5-fluoro-adenosina.

A 401 mg (0,75 mmole) de Ng,N^-bis-benzoíl-5-desoxi-5^,,5-difluoro-2⁷, 3-0-isopropilideno-adenósina polverizada e 335 mg (4 equivalentes) de t-butoxido de potássio sob atmosfera de azoto adicionam-se 2 ml de dimetilsulfóxido (destilado a partir de hidreto de cálcio). Agita-se a mistura sob a atmosfera de azoto durante 21 horas. Interrompe-se a reacção com 4 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio e extrai-se com acetato de etilo obtendo-se 274 mg de um óleo amarelo. Paz-se passar este óleo através de uma coluna croma tografica (20 mm x 15 cm) utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 30%/diclorometano a 70%. Reunem-se as fracções que exibem duas manchas próximas com Rf = 0,55 (cromatografia em camada fina utilizando como agente de eluição o acetato de etilo). Evaporam-se estas fracçoes obtendo-se 183 mg do composto em epígrafe constituído por dois isómeros na proporção de 2:1.

RMN (CDCl^, 300 MHz): cf 1,34 e 1,37 (secundário) 3H conjuntamente dois S.), 1,49 (3H, S), 5,35 - 5,38 (IH, m), 5,56 e 5,90 (IH conjuntamente; d, J = 4 θ m, resp.), 6,23 (largo S, secundário) e 6,25 (IH conjuntamente), 6,43 (d, J = 74, principal) e 6,81 (d, J = 77,; IH conjuntamente), 7,39 - 7,98 (6H, m), 8,646 (principal) e 8,653 (secundário; dois S, IH conjuntamente), 9,05 (IH, larga, NH)

principal), 174,4 (d, J = 77, secundário) EM: (CI) Μ + 1 = 412.

tura de isómeros na proporção de 2:1) em 2 ml de uma mistura fria de água/ácido trifluoro-acético (4:1). Agita-se essa mistura à temperatura ambiente durante 50 min. e evapora-se depois no evaporador rotativo. Cromatográfa-se o resíduo utilizando uma cromatografia rápida em coluna cromatográfica de gel de sílica (20 mm x 14 cm) e como agente de eluição o ac£ tato de etilo. Reúnem-se as fracçoes obtendo-se 3 mg do isómero com Rf superior (isómero secundário), 58 mg de uma mis- 19 tura de isómerose 83 mg do isómero com Rf inferior (isómero principal) do composto em epígrafe

RMN (CD^OD, de Rf superior, 90 MHz) 5,1 (2H, m), 6,35 (IH, d, J = 6), (IH, D, J = 74), 7,5 - 8,2 (5H, m), 8,63 (IH, s), 8,72 (IH, S).

RMN (CD^OD, principal de Rf superior, 90 ΜΗζ):</ 5,00 - 5,10 (2fí, m), 6,37 (IH, d, J = 7), 6,48 (IH, a, J = 75), 7,54 - 8,19 (5H, m), 8,53 (IH, á), 8,62 (IH, s).

passo f: Z-4¹, ó-dide-hidro-ó-desoxi-5-f luoro-adenosina

Dissolvem-se 83 mg de Ng-benzoíl-4¹,5-dide-hidro-5-desoxi-5-fluoro-adenosina (o isómero de Rf inferior citado antes) em etanol absoluto, evapora-se e redissolve-se em 6 ml de etanol. Faz-se borbulhar uma solução anidra de amóniaco através de uma solução gelada num tubo de carius com 20 mm x 12 cm. Veda-se o tubo e retira-se o banho de gelo. 14 horas depois, à temperatura ambiente, abre-se o tubo e evapora-se a solução obtendo-se 87 mg de produto bruto. Tritura-se em 1 ml de metanol e separa-se por filtração o sólido resultante. Seca-se o produto no vácuo obtendo-se 20 mg do composto em epígrafe (sob a forma de um pó branco que amolece a uma temperatura compreendida entre 100°C e funde a uma temperatura compreendida entre 225°C e 230°C)

RMN (CD^OD, 300 MHz): 5,02 - 5,05 (2H, m), 6,28 (IH, d,

J = F), 6,56 (IH, d, J =7,52), 8,21 (IH, s), 8,33 (IH, g).

¹⁹F - RMN (282 MHz, ppm de CFCl^ ext.):

- 166,76 (d, J = 75,2)

EM: (FAB-XENON) Μ + 1 = 268

mero E como componente principal.

mero de Rf superior é o isóremo principal) em 5 ml de etanol absoluto e faz-se borbulhar uma solução de amóniaco atra vês de uma solução gelada num tubo de carius com 20 mm x 12 cm durante 3 min.. Sela-se o tubo e retira-se o banho de ge lo. Decorridas 15 horas abre-se o tubo á temperatura ambiente e evapora-se a solução. Dissolve-se o resíduo em 2 ml de metanol e submete-se a uma cromatografia rápida utilizando uma coluna de gel de sílica com 20 mm x 12 cm. Utiliza-se como agente de eluição o acetato de etilo e depois uma mistu ra de metanol a 10%/acetato de etilo a 90%; reúnem-se e evaporam-se as fracções contendo o material com um Rf de 0,23 (agente de eluição uma mistura de metanol a 10%/acetato de etilo a 90%) obtendo-se 30 mg do produto. Tritura-se em 12 mg de metanol e separa-se por filtração o sólido resultante. Seca-se o produto no vácuo obtendo-se 16 mg do composto em epígrafe sob a forma de um pó esbranquiçado. A R.M.N. indica a presença de uma mistura do isómero E e do isómero Z na proporção de 4:1.

Os seguintes compostos específicos podem pre parar-se utilizando técnicas semelhantes às descritas antes no exemplo 1:

(Z) ou (E)-3-(5-desoxi-5-fluoro- /3 -D-erito-pent-4-enofuranosil)-5-fluoro-3H-l,2,3-triazolo/4,5-d7pirimidin-7-amina (Z) ou (E)-4’,5’-dide-hidro-5’-desoxi-2,5*-difluoroadenosina (Z) ou (E)-9-(5-desoxi-5-f luoro-J-³ -D-treo-pent-4-enofuranosil)-9H-purina-6-amina (Z) ou (E)-9-(5-desoxi-5-fluoro- J³ -D-treo-pent-4-enofurano sil) -9H-purina-6-amina /lR-( 1- -, 2- oc 3- J² -, 5E ou 5Z)/-3-(4-amino-lH-imidazo/4,5-ç7piridin-l-il)-5-(fluorometileno)-1,2-ciclopentanodiol (Z) ou (Ξ)-l-( 5-desoxi-5-f luoro- /3-D-eritro-pent-4-enafuranosil)-lH-imidazo/4,5-ç7 piridin-4-amina (Z) ou (E)-3-(5-desoxi-5-fluoro-'/3_p__erjtro-pent-4-enafuranosil-3H-imidazo/4_t5-b7piridin-7-amina (Z) ou (E)-9-(5-desoxi-5-fluoro-y3_p_eritro-pent-4-enafuranosil-9H-purina (Z) ou (E)-3-(5-desoxi-5-fluoro- /3 -D-eritro-pent-4-enafuranosil)-lH-pirazolo/4,3-d/pirimidin-7-amina (Z) ou (E)-2-cloro-4’,5’-dide-hidro-5’-desoxi-5’-fluoro-adenosina /1R-(1- c/ -, 2- 3-j3 -, 5E ou 5Z 1/-3-( 6-amino-9H-purin-9-il)-5-(fluorometileno)-1,2-ciclopentanodiol (Z) ou (E)-4*,5’-dide-hidro-2’,5*-didesoxi-5*-fluoroadenosina (Z) ou (E)-2-amino-4’,5*-dide-hidro-5’-desoxi-5’-fluoroadenosina /lR-(l-c^ -, 2-3-7-3-, 5E ou 5Z)J-3-( 2,6-diamino-9H-purin-9-il)-5-(fluorometileno)-1,2-ciclopentanodiol /1S-(1- c< -, 2E ou 2Z, 4--)/-4-( 6-amino-9H-purin-9-il) -5-( fluorometileno)-ciclopentanol /1R-(1- 2- °< 3- 13 -, 5Ξ ou 5Z 1/-3-( 6-amino-9H-purin-9-il)-5-(fluorometileno)-1,2-ciclopentanodiol /1R-(1- cx- 2- cx 3- j3 -, 5E ou 5Z)/-3-( 7-amino-3H-1,2,3-triazolo/P 5-d/pirimidin-3-il)-5-(fluorometileno)-1,2-ciclopentanodiol

ZlS-(l-cx -, 2E ou 2Z, 4-/³ -, 17-4-( 7-amino-3H-l, 2,3-triazolo/4,5-<j7 pirimidin-3-il) -2-( f luorometileno) -ciclopentanol /1R-(1- o< 2- 3- yô-, 5E ou 5Z)J-3-(5,7-diamino3H-l,2,3-triazolo/4,5-d/pirimidin-3-il)-5-(fluorometileno)-1,2-ciclopentanodiol /lR-(l- °< 2- -, 3- /3 -, 5E ou 5Z)7-3-(5,7-diamino-3H-1,2,3-triazolo/4,5-d/pirimi din-3-il)-5-(fluorometileno)-1,2-ciclopentanodiol

- 23 /1R_(1-Of -, 2-^ -, 3-F³ -, 5Ε ou 5Ζ ))-3-( 7-amino-3H-imidazo/4,5-b7piridin-3-il)-5-(fluorometileno)-1,2-ciclopentanodiol °4-, 2E ou 2Z, 4-Z^-)7-4-(5,7-diamino-3H-l,2,3-triazolo/4♦ 5-d/pirimidin-3-il) -2-(fluorometileno)-ciclopentanol (Z) ou (E)-3-(5-desoxi-5-fluoro-y⁹ -D-eritre-pent-4-enofuranosil)-3H-1,2,3-triazolo/4,5-d/pirimidina-5,7-diamina (Z) ou (Ε)-N -metil-4*,5’-dide-hidro-5’-desoxi-5-fluoroadenosina

Os derivados de aristeromicina/adenosina de fórmula geral 1 na qual X^ e X₂ representam cada um átomos de halogéneo, podem preparar-se utilizando técnicas convencionais bem conhecidas dos especialistas na matéria. No esquema reaccional B apresenta-se a técnica geral de síntese

ESQUEMA Β

No passo a converter-se o derivado de um áci do carboxílico de fórmula geral 11 na qual os grupos hidroxi e aminò apropriados foram bloqueados utilizando uma técnica similar à descrita no esquema A, obtendo-se o cloreto de áci

-²⁵-C do de fórmula geral 12. Nesta reacção, o reagente preferido é o SOClg. Pode preparar-se o derivado de um ácido carboxílico de fórmula geral 11 mediante a oxidação do alcóol correspondente utilizando o método de Harmon et al. descrito em Chem. Ind. (London) 1141, 1969·

Converte-se depois o derirado do cloreto de ácido de fórmula geral 12 num derivado tri-halogenado de fórmula geral 13. Por exemplo para se obter o derivado trifluorado pode fazer-se reagir o derivado de fórmula geral 12 com trifluoreto de fenilenxofre no seio de um 1,1,2-tricloro-1,2,2-trifluoro-etano. Para se obter o derivado triclorado de fórmula geral 13 pode fazer-se reagir o derivado de fórmula geral 12 com pentacloreto de fósforo ou com outros reagentes bem conhecidos dos especialistas na matéria.

No passo c, converte-se o derivado tri-halogenado de fórmula geral 13 (i.e., ”(^xnal^3^C^ ^{no der}i^vad·⁰5', 5-di-halogeneo-4', 5-insaturado de fórmula geral 14 mediante uma reacção análoga descrita no esquema A, passo d. 0 reagente preferido utilizado neste passo c é o t-butoxido de potássio em. dimetilsulfóxido.

Os grupos protectores dos radicais amino e hidroxi podem depois eliminar-se utilizando uma técnica similar â descrita no esquema A, passos e, f e g.

Os especialistas na matéria fácilmente obtêm os materiais iniciais utilizados na técnica geral de síntese descrita no esquema B. Por exemplo, os materiais iniciais utilizados na preparação de vários compostos de fórmula geral 1 encontram-se no Quadro 2.

Exemplos de Materiais Iniciais para o Esquema B

QUADRO 2

Composto de fórmula geral 1 na qual	Origem do material inicial
V	^A1	'{ ^A2		^Y2	b	Z	- Q
0	H	OH	CH	N	CH	H	NHg	J.Med.Chem.25, 626 (1982)
0	H	OH	CH	N	N	H	nh₂	Het.Chem., 14,195(1977) aristeromicina
0	H	OH	CH	CH	N	H	nh₂ .	Nucleositos & ' Nucleositos 1985, p. 625

Os materiais iniciais adicionais podem ser preparados utilizando-se métodos semelhantes aos descritos nos quadros 1 e 2 hem como outros métodos convencionais que os especialistas na matéria bem conhecem e sabem interpretar.

exemplo seguinte apresenta uma síntese característica de acordo com a técnica descrita no esquema

B. Este exemplo ilustra a presente invenção mas não limita os seus objectivos.

EXEMPLO 2

4', 5-dide-hidro-5-desoxi-5^l, 5-difluoro-adenosina

Bassos a e b: 2', B-O-isopropilideno-õ-desoxi-S¹,5\ 5-trif luoro-adenosina

Reúne-se 3,32 g (0,02 mole) de trifluoreto de fenilenxofre (preparado de acordo com a técnica descrita por Sheppard, JACS 84, 3058, 1962 com 3,25 g (0,01 mole) do cloreto de ácido derivado do ácido 2¹, 3-0-isopropilideno-adenosina-5-carboxílico (preprarado de acordo com a técnica descrita em Nucleic Acid Chemistry, Editora: Townsend and Tipson, Wiley, p. 701, 1978) em 30 ml de 1,1,2-tricloro-1,2,2-trifluoroetano e aquece-se durante toda a noite à temperatura de 120°C. Adiciona-ae clorofórmio e verte-se a mistura sobre água gelada. Extrai-se a mistura com uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio. Evapora-se a fase orgânica obtendo-se o produto bruto que se submete a uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/metanol obtendo-se o composto em epígrafe

Passo c: 4^l-5-âide-hidro-2', 3*-0-ί3ορΓορί1ίά6ηο-5-ά63θχί-5*.5-difluoro-adenoslna

A 300 mg (0,9 mmole) de 2*, 3-0-isopropilideno-5-desoxi-5-5*, 5-trif luoro-adenosina e 410 mg (4 equivalen tes) de t-butoxido de potássio adicionam-se 2 ml de dimetil sulfoxido e agita-se a mistura sob atmosfera de azoto. Interrompe-se a reacção com água e extrai-se com acetato de etilo obtendo-se o produto bruto. Uma cromatografia desse produto sobre gel 4e sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo fornece o composto em epígrafe.

Desprotecção: 4¹,5-dide-hidro-5-desoxi-5^<, 5-difluoro-adenosina

Tratam-se 100 mg de 4', 5-dide-hidro-2', 3-0I | ι

-isopropilideno-5-desoxi-5,5-difluoro-adenosina com 2 ml de uma mistura de ácido trifluoro-acético/água (na proporção de 4:1) durante 1 hora e evapora-se o solvente. Uma croma- 28 tografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/metanol fornece 60 mg do composto em epígrafe.

Os seguintes compostos específicos podem preparar-se utilizando técnicas similares às descritas antes no exemplo 2:

3-(5-desoxi-5 * 5-difluoro- -D-eritro-pent-4-enofuranosil)-5-fluoro-3H-l,2,3-triazolo/4,5-d/pirimidina-7-amina,

4*,5’-dide-hidro-5*-desoxi-2,5’,5’-trifluoroadenosina

9-( 5-desoxi-5,5-difluoro- -D-treo-pent-4-enofuranosil)-9H-purina-6-amina

9-(5-desoxi-5,5-difluoro- /3 -D-treo-pent-4-enofuranosil)-9H-purina-6-amina /lR-( 1- o/ -, 2-c/ -, 3- ·, Í?-3-( 4 -amino-1H-imi da z 0/4,5-ç/ piridin-l-il)-5-(difluorometileno)-1,2-ciclopentanodiol

1—(5-desoxi-5,5-fluoro- y? -D-eritro-pent-4-enofuranosil)-1H-imidazo/4,5-ç/ piridin-4-amina

3-(5-desoxi-5,5-difluoro- /3-D-eritro-pent-4-enofuranosil-3H-imidazo/~4, 5-b7piridin-7-amina

9-(5-desoxi-5,5-difluoro- /3 -D-eritro-pent-4-enofuranosil-9H-purina

3-( 5-desoxi-5,5-difluoro- /3 -D-eritro-pent-4-enofuranosil)-lH-pirazolo/4,3-4/ pirimidin-7-amina ζ

d

2-cloro-4*,5’-dide-hidro-5’-desoxi-5’,5’-difluoroadenosina /lR-d-ob -, 2- o< -, 3-/3 -)7-3-(6-amino-9H-purin-9-il)-5-(difluorometileno)-1,2-ciclopentanodiol

4*,5’-dide-hidro-2*,5’-didesoxi-5’, 5 *-difluoroadenosina

2-amino-4’, 5 ’ -d ide-hi dro-5’ -desoxi-5 *,5’-dif luoroadenosina /lR-( 1-o< -, 2-oc -, 3-T³ -)}-3-( 2,6-diamino-9H-purin-9-il)-5-( difluorometileno)-1,2-ciclopentanodiol /IS-d-⁰*' -, 2E, 4-/-³ -)_7-4-( 6-amino-9H-purin-9-il)-5-(difluorometileno)-ciclopanol /1R-(1- of-, 2- 3- Έ -)/-3-( é-amino-9H-purin-9-il)-5-(difluorometileno)-1,2-ciclopentanodiol

7lR-( 1-of -, 2-3-(/3-)7-3-( 7-amino-3H-l, 2,3-triazolo/4,5-d/pirimidin-3-il)-5-(difluorometileno)-1,2-ciclopanodiol flS-(l- 4- J³ -)7-4-(7-amino-3H-l,2,3-triazolo74,5-d7.· pirimidin-3-il)-2-(difluorometileno)-ciclopentanol

77lR-(l-oZ-, 2-<x -, 3-d -)7-3-( 5,7-diamino-3H-1,2,3-triazolo/4,5-d7pirimidin-3-il)-5-(difluorometileno)-l,2-ciclopentàúodiol

77LR-(1- 2- -, 3- 7-³-)7-3-(5,7-dia_mino-3H-l,2,3-triazolo/4,5-d7 pirimidin-3-il)-5-(fluorometileno)-1,2-ciclopentanodiol /IR-(1-^-, 2- 3_j3_2_3_(7 -amino-3H-imidazo/4,5-b/ piridin-3-il)-5-(fluorometileno)-1,2-ciclopentanodiol /1S-(1- oi 4- J³ -1/-4-( 5,7-diamino-3H-l,2,3-triazolo

3-( 5-desoxi-5-fluoro-Z⁵-D-eritro-pent-4-enofuranosil)-3H-1,2,3-triazolo/4,5-d/pirimidino-5,7-diamina

No esquema C apresenta-se uma técnica alternativa para a preparação de derivados de adenosina de fórmula geral 1 na qual um ou ambos os símbolos X-^ e Xg representam um átomo de halogéneo. Este método envolve a preparação de um grupo adenosilo e de grupos ribosilo separadamente e depois a condensação desses grupos.

- 31 Esquema

(XH*l)(XHal)(X)C

(17)

QB

passo (XHal)(XH«l)(X)C

Y3 (17) + (19) (18)

Preparam-se os derivados de ribosilo de fórmula geral 15 comportando como substituintes dois ou três átomos de halogénio utilizando técnicas convencionais bem conhecidas dos especialistas na matéria. Preparam-se estes compostos por exemplo utilizando métodos semelhantes aos descritos por Sharma et al. (Tet. Lett. 3433, 1977) para a preparação de metil-5-desoxi-5,5-difluoro-2,3-isopropilideno-ribose.

Hidrolisam-se estes derivados de fórmula geral 15 no Passo a utilizando um ácido como por exemplo o ácido acético. Os derivados hidrolisados de fórmula geral 16 são depois convertidos nos ésteres de ácido acético correspondentes de fórmula geral 17 no Passo b mediante reacção com anidrido acético no seio de piridina.

As técnicas para a preparação de derivados de adenina de fórmula geral 18 envolvem também técnicas convencionais que os especialistas na matéria bem conhecem.

Pode condensar-se o éster de ácido acético de fórmula geral 17 com um derivado de adenina apropriado de fórmula geral 18 através de uma reacção de fusão ou através de uma reacção de condensação na presença de bis-trimetilsiliacetamido e de um ácido de Lev/is tal como o trifluorometano-sulfonato de trimetilsililo.

Pode depois desproteger-se o produto condensado de fórmula geral 19 por hidrólise e proteger-se em seguida de um modo apropriado de acordo com a técnica descrita no Esquema A Passo A fazendo-se reagir ainda de acordo com a técnica descrita no Esquema A, Passos d a £ para se obterem compostos de fórmula geral 1.

Os materiais iniciais que se utilizam na técnica geral de síntese descrita no esquema C aão fãcilmente obtidos pelos entendidos na matéria. Por exemplo, os materiais iniciais que se utilizam na preparação de diversos compostos de fórmula geral 1 estão apresentados no Quadro 3.

Quadro 3

Exemplos de materiais iniciais para o Esquema C

Composto de fórmula geral 1 na qual	Origem do material inicial
V	^A1	^A2	^Y1	^Y2	^Y3	Z	Q
0	H	OH	CH	N	N	Cl	NH₂	2-Cloroadenina and Tet. Lett. 1977, 3433
0	H	OH	CH		N	H	hh₂	Adenina
3H₂	H	OH	CH	N	CH	H	hh₂	3-deazaadenina

Adicionalmente podem preparar-se outros materiais iniciais utilizando métodos semelhantes aos descritos no Quadro 3, bem como outros métodos convencionais que os especialistas na matéria bem conhecem.

Os exemplos seguintes apresentam uma sínte-

se característica de acordo com a técnica descrita no Bsqu£ ma C. Este exemplo ilustra a presente invenção mas não limita os seus objectivos.

EXEMPLO 3

N^ÍN^-bisbenzoíl-õ-desoxi-õ', 5-dif luoro-2¹,3-0-i3opropilideno-adenosina

Passos a e b: 5-desoxi-5,5-difluoro-ribose e 5-desoxi-5,5-difluoro-1,2,3-tri-O-acetil-ribose.

Dissolvem-se 1,12 g (5 mmoles) de metil-5-desoxi-5,5-difluoro-2,3, isopropilideno-ribose (preparado de acordo com o descrito por Sharma et al., Tet. Lett.,

3433 - 3436, 1977) em 5 ml de ácido acético a 80% e aquece-se à temperatura de 80°C. durante 4 horas agitando-se depois durante toda a noite à temperatura ambiente. Evapora-se o solvente, adiciona-se tolueno e evapora-se novamente obtendo-se 5-desoxi-5,5-difluoro-ribose. Ao resíduo resultante adicionam-se 2,55 ml (2 mmoles) de anidrido acético e 10 ml de piridina e agita-se a mistura durante toda a noite. Submete-se esta mistura a um tratamento aquoso seguido de uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de ciclo-hexano/diclorornetano, obtendo-se a 5-desoxi-5,5-difluoro-1,2,3-tri-O-acetil-ribose.

Passo c: N^-benzoll-5-desoxi-5^;, 5-dif luoro-2^y, iCQ-acetil-adenosina

A 1,06 g (4,4 mmoles) de N-benzoi 1-adeni-r~ na em 30 ml de acétonitrilo adicionou-se 3,2 ml (13 mmoles) de bis-trimetilsililo-acetamida. Aqueceu-se a mistura durem- 35 / .

te 30 min. ao refluxo.

Arrefece-se a mistura e adiciona-se 1,00 g (3,4 mmoles) de 5-desoxi-5,5-difluoro-l,2,3-tri-O-acetil-ribose adicionando-se depois 1,5 ml de trifluorometano-sulfonato de trimetilsililo. Aquece-se a mistura ao refluxo durante 5 horas, arrefece-se e verte-se sobre uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio. Extrai-se o produto com clorofórmio, seca-se e evapora-se obtendo-se o produto bruto. Uma cromatografia rápida sobre gel de sílica fornece o composto em epígrafe.

Desprotecção: 5-desoxi-5-5-difluoro-adenosina

A 700 mg (1,5 mmole) de N^-benzoíl-5-desoxi-5-5-difluoro-2¹,3-0-acetil-adenosina em 20 ml de etanol num tubo de carius adiciona-se amoníaco gazoso enquanto se arrefece num banho de gelo. Veda-se o tubo e conserva-se durante toda a noite em descanso.

Abre-se o tubo e evapora-se o solvente. Uma cromatografia rápida do produto sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/metanol fornece o composto em epígrafe.

Protecção: 5-desoxi-5^f, 5-dif luoro-2', 3^/-0-i3opropilideno-adenosina

A 300 mg (1 mmole) de 5-desoxi-5-5-difluoro-adenosina em 3 ml de acetona contendo 215 mg (1,1 mmole) de ácido para-tolueno-sulfónico mono-hidratado adiciona-se 0,65 ml (4 mmoles) de ortoformato de etilo com agitação.

Agita-se a mistura durante duas horas e neutraliza-se depois com uma solução diluída de hidróxido de amónio. Parti- 36 lha-se a mistura entre ãgua e clorofórmio e evapora-se o cio rofórmio. Uma cromatografia rápida do produto sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de ace tato de etilo/metanol, fornece o composto em epígrafe.

Protecção: N^.N^-bis-benzoil-õ-desoxi-õ', 5-dif luoro-2', 3-0-isopropilideno-adenosina

A 160 mg de 5-desoxi-5-5-difluoro-2( y~0-isopropilideno-adenosina em 1 ml de piridina adiciona-se 0,17 ml de cloreto de benzoíl e agita-se durante a noite. Reparte-se a mistura entre água e clorofórmio. Evapora-se o clorofórmio e cromatográfa-se o resíduo por cromatografia rápida sobre gel de sílica obtendo-se o composto em epígrafe.

Submetendo-5.se' este composto em título a reacções apropriadas obtêm-se compostos de fórmulas gerais 9 e 10 de acordo com o Esquema A.

Os compostos específicos seguintes podem preparar-se utilizando técnicas similares às descritas no exemplo 3· (Z) ou (E)-4*,5*-dide-hidro-5*-desoxi-2,5’-difluoro-adenosina (Z) ou (E)-l-( 5-desoxi-5-fluoro- p -D-eritro-pent-4-enofuranosil)-lH-imidazo/4,5-ç7 piridin-4-amina (Z) ou (E)-3-(5-desoxi-5-fluoro- -D-eritro-pent-4-enofuranosil)-3H-imidaz0/4,5-b7piridin-7-amina (Z) ou (E)-9-( 5-desoxi-5-f luoro- -D-eritro-pent-4-enofuranosi1-9H-purina (Z) ou (Ε) -2-cloro-4’ , 5’ -dide-hidro-5’ -desoxi-5* -f luoroadenosina (Z) ou (E)-2-amino-4’,5*-dide-hidro-5’-desoxi-5*-fluoroadenosina (Z) ou (E)-N-metil-4*,5*-dide-hidro-5’-desoxi-5*-fluoroadenosina

Noutro aspecto da presente invenção é fornecer um método, que iniba a acção de transmetilação dependente de S-adenosil-L-metionina num doente, que consiste em administrar um composto de fórmula geral 1 numa quantidade susceptível de promover essa inibição de um modo eficaz sob o ponto de vista terapêutico, A expressão quantidade susceptível de provocar essa inibição de um modo eficaz sob o ponto de vista terapêutico diz respeito a uma quantidade que é susceptível de inibir a acção de transmetilação dependente da S-adenosil-L-metionina após a administração de uma dose individual ou múltipla.

Como utilizado na presente invenção o termo doente diz respeito a um animal de sangue quente como por exemplo um mamífero que sofra de uma doença especial. Compreende-se que cães, gatos, ratos, murganhos, cavalos, gado bovino, gado caprino e o homem são exemplos de animais incluídos no âmbito do significado deste termo.

Pensa-se que os compostos de fórmula geral 1 são capazes de exercer uma acção inibidora sobre a transmetilação dependente da S-adenosil-L-metionina inibindo a

- 38 S-adenosina-L-homocisteína hidroláse pelo que são capazes de provocar um aumento dos níveis de S-adenosina-L-homocistéina nos tecidos a qual, por sua vez, proporciona a inibição do mecanismo reaccional da transmetilação dependente de S-adenosil-L-metionina. Compreende-se no entanto que a presente invenção não está limitada por qualquer teoria especial ou mecanismo proposto para explicar esta eficácia na prática.

Como bem se sabe e é do conhecimento dos especialistas na matéria, várias doenças como por exemplo certas doenças neo-plásicas e infecções virais são caracterizadas por uma acção excessiva de ^transmetilação de pendente da S-adenosil-L-metionina. Como utilizando na presente invenção, o termo excessiva” diz respeito a um nível de actividade que permite a evolução da doença.

Mais específicamente, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um doente que sofra de uma doença neo-plásica a qual é caracterizada por uma acção excessiva de transmetilação dependente da S-adenosil-L-metionina e que consiste na administração de uma quantidade anti-neo-plásica eficaz sob o ponto de vista,terapêutico de um composto de fórmula geral I.

termo doença neo-plásica” utilizado na presente invenção diz respeito a uma situação ou condição anormal que se caracterisa pelo crescimento de células ou neo-plasmas que proliferam rápidamente. Doenças neo-plásicas que se caracterizam por uma : acção excessiva da transmetilação dependente da S-adenosil-L-metionina e para as

- 39 quais o tratamento com um composto de fórmula geral I será particularmente útil incluem: leucemias tais como linfoblástica aguda, linfocítica crónica, miloblástica aguda e milocítica crónica embora se possam tratar outros tipos de leu cémia; carcinomas tais como os da cervix, esófago, estômago, intestino delgado, colon e pulmões embora se possam tratar outros tipos de carcinomas; sarcomas tais como oesteroma, oestossarcoma, lepoma, lipossarcoma, hemangioma e hemangiossarcoma embora se possam tratar outros tipos de sarcoma; melanonas incluindo os melanomas amelanoticos e melanoticos; e tipos mistos de neoplasías tais como carcinossarcoma, sarcomas tipo tecido linfoide, reticulum folicular, sarcoma das células e doença de Hodgkins, embora se possam tratar outros tipos de neo-plasías.

Uma quantidade anti-neo-plásica eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um compostode fórmula geral I diz respeito a um quantidade que é eficaz, quer administrada em doses, individuais ou doses múltiplas, que é capaz de controlar o crescimento do neo-plásma ou de prolongar a sobrevivência do doente para além do tempo esperado na ausência deste tratamento utilizando na presente invenção a expressão controlo do crescimento dos neo-plasmas diz rejs peito a um abrandamento, a uma interrupção, a um arrastamen to ou a uma paragem do seu crescimento e metastases e não indica necessáriamente uma eliminação total da neoplasia.

Adicionalmente a presente invenção diz respeito a um método de tratamento de um doente que apresente um infecção virai caracterizada por actividade de transmetila ção, excessiva, dependente de S-adenosil-L-metionina que consiste na administração de uma quantidade anti-viral eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I. A expressão infecção virai como é utilizada na presente invenção diz respeito a um estado anormal ou a uma situação caracterizada por transformação de células por acção de virus, replicação virai e proliferação. As infecções virais que se caracterizam por uma actividade excessiva de transmetilação dependente de S-adenosil-L-metionina e para cujo o tratamento o composto de fórmula geral I será particularmente útil incluiem: retroviroses tais como HTLV-I, HTLV-II, virus que provocam a imunodeficiência no homem, HTLV-III (virus da SEDA) e outros semelhantes, embora se possam tratar outras espécies de retrovisores. Viroses do RNA tais como por exemplo a influenza tipos A,B e C parótidite, sarampo, rinovirus, dengue, rubeola, raiva, hepatite provocada por virus A, virus responsável pela encefalite ou outros similares embora se possam tratar outras viroses de RNA; viroses de DNA tais como herpes, vacinia, virus do papilona (verruga), virus B da hepatite ou outr°s similares embora se possam tratar outras viroses de DNA.

Uma quantidade anti-viral eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I diz respeito a uma quantidade eficaz no controlo de virus.

Este controlo de virus diz respeito ao abran damento, â interrupção, à suspensão ou à paragem da transformação virai de células ou da replicação e proliferação do virus e não indica necessáriamente uma eliminação total do virus.

médico pode determinar fácilmente a dose

- 41 eficaz sob o ponto de vista terapêutico utilizando técnicas convencionais e que exibem bons resultados noutras circunstâncias análogas. Na determinação da dose eficaz sob o ponto de vista terapêutico deve ter-se em consideração um certo número de factores que incluem, embora se possam considerar muitos outros: a espécie do mamífero; a sua dimensão, idade e estado geral de saúde; a doença especifica que o atinge; o grau de envolvimento de gravidade da doença; a resposta individual do doente; o composto que se administra nesse caso particular; a via de administração; a bio-disponibilidade característica da composição administrada; a posologia escolhida; o uso-concomitante de outra medicação

Sl e outras circunstancias relevantes.

Pretende-se que uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico do composto de fórmula geral I esteja compreendido entre 0,1 mg por kg de peso do corpo e por dia (mg/kg/dia) e cerca de 100 mg/kg/dia. As quantidades preferidas situam-se entre 0,5 e 10 mg/kg/dia.

Num aspecto adicional a presente invenção diz respeito a um método que permite tratar um doente com uma doença neo-plásica ou uma doença virai e que consiste na administração de uma quantidade anti-viral ou anti-neo-plásica eficaz sob o ponto de vistaterapêutico de um composto de fórmula geral I, na qual Q representa um grupo NH^ em associação com uma terapêutica que consiste na administração de uma quantidade de um inibidor da adenosina desaminase (ADA) que permite a inibição eficaz sob o ponto de vista terapêutico. A expressão terapêutica de associação” diz respeito à co-administração de um composto de fór- 42 mula geral I simultaneamente com um inibidor da ADA essêncialmente ao mesmo tempo ou ao tratamento de um doente com o inibidor de ADA antes ou depois do tratamento com o composto de fórmula geral I. Uma quantidade da ADA que permite inibir, de um modo eficaz sob o ponto de vista terapêutico ê uma uma quantidade eficaz na inibição significativa da ADA no doente.

A ADA desamina os compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo NH₂ e consequêntemente degrada os compostos activos em relação aos metabolitos inactivos. Quando se administra em associação um composto de fórmula geral I na qual Q representa um grupo NH₂ e um inibidor da ADA a dose será inferior em quantidade ou frequência de administração à necessária quando o composto de fórmula geral I se administra isoladamente.

Podem utilizar-se vários inibidores da ADA não-tóxicos e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluindo a desoxicoformicina que no entanto não é a única adenosina desaminase possível. A quantidade de inibidor de ADA capaz de inibir de um modo eficaz sob o ponto de vista terapêutico variará entre cerca de 0,05 mg/kg/dia até cerca de 0,5 mg/kg/dia e de preferência estará compreendido entre cerca de 0,1 mg/kg/dia e cerca de 0,3 mg/kg/dia.

A desoxicoformicina é o inibidor de ADA pre ferido que se utiliza em associação com compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo NH₂.

Quando se realiza o tratamento de um doente que sofre de uma das doenças citadas antes, pode adminis- 43 trar-se um composto de fórmula geral I sob qualquer forma farmacêutica ou através de qualquer via de administração que permita a bio-disponibilidade do composto em quantidades eficazes incluindo as vias oral e parentérica.

Os compostos de fórmula geral I podem administrar-se por exemplo por via oral, por via subcutânea, via intramuscular, via endovenosa, via transdérmica, via intra-nasal, via rectal ou outras similares. De um modo geral prefere-se a administração por via oral. Os especialistas na preparação de composições farmacêuticas podem fácilmente escolher a forma de administração apropriada e a via de administração de acordo com as caracteristicas particulares do composto escolhido, a doença a tratar, a situação da mesma doença e outras circunstâncias relevantes.

Estes compostos podem ser administrados iso ladamente ou sob a fórma de uma composição farmacêutica em associação com excipientes ou véiculos aceitáveis em farmácia, determinando-se a proporção e a natureza desses véiculos mediante a solubilidade e propriedades químicas do composto escolhido, a via de administração também escolhida e das técnicas farmacêuticas convencionais. Adicionalmente os compostos de fórmula geral I na qual Q representa um gru po NHg podem administrar-se, como se citou antes em associa ção com um inibidor ADA. Os compostos de acordo com a presente invenção sendo eles próprios eficazes podem incluir-se em composições farmacêuticas e administrar-se sob a fór ma dos seus saís de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico por questões de estabilidade, conviniência de cristalização, aumento de solubilidade ou outros

-44-/ /

factores similares.

Num outro aspecto a presente invenção diz respeito à preparação de composições farmacêuticas que incluem uma quantidade eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, de um composto de fórmula geral I, em mistura ou em associação, por outro meio com um ou mais excipientes ou véiculos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Adicionalmente, a presente invenção fornece uma composição far macêutica constituída por uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, de . ' um composto de fórmula geral I na qual Q representa um grupo NE^ e uma quantidade de um inibidor da ADA, capaz de inibir a ADA de um modo eficaz sob o ponto de vista terapêutico, em mistura ou associação mediante outra técnica com um ou mais excipientes ou veículos aceitáveis em farmácia. A expressão ”quantidades efi. cazes sob o ponto de vista terapêutico quando aplicada aos compostos de fórmula geral I, diz respeito a quantidades anti-virais, anti-neo-plásicas ou inibitórias eficazes de acordo com as necessidades.

Preparam-se estas composições farmacêuticas utilizando técnicas convencionais. 0 excipiente ou veículo pode ser sólido, semi-sólido ou líquido e pode servir como veículo ou meio para incorporar o ingrediante activo. Excipientes ou veículos apropriados são aqueles que são bem conhecidos em farmácia;,.· Estas composições farmacêuticas podem adaptar-se para utilizar por via oral ou parentérica e podem administrar-se ao doente sob a forma de comprimidos, cápsulas, supositórios, solução, suspensão ou outras formas similares.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem administrar-se por via oral por exemplo com um diluente inerte ou com um veículo comestível. Podem acondicionar-se em cápsulas ou apresentar-se sob a forma de comprimidos. Para administrar por via oral, estes compostos podem incorporar-se com o excipiente e usar-se sob a forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, pastilhas elásticas ou outras formas semelhantes. Estas composições devem conter pelo menos 4% de um composto de acordo com a presente invenção, como ingrediente activo, mas esta concentração pode variar dependendo da forma particular e, convenientemente, deve estar compreendida entre 4% e cerca de 70% do peso da unidade. A quantidade do composto presente nessas composições é tal que se obtém a dosagem apropriada. Preparam-se as composições preferidas de acordo com a presente invenção de tal modo que uma forma galénica unitária contenha entre 5,0 e 300 mg de um composto de acordo com a presente invenção.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas e pastilhas e outras formas similares podem conter também um ou mais dos seguintes adjuvantes: agentes aglutinantes tais como celulose micro-cristalina, goma alcantina ou a gelatina; excipientes tais como o amido ou lactose; agentes de désagregação tais como o ácido algínico, o primogel, amido de milho ou outros similares; agentes lubrificantes tais como o estearato de magnésio ou o Sterotex; agentes deslizantes tais como o dióxido de silício coloidal; e agentes edulcorantes tais como a sacarose ou a sacarina; ou agentes

- 46 aromatizantes, tais como a essência de hortelã, o silicato de metilo ou a essência de laranja. Quando a forma galênica unitária é uma cápsula esta pode conter, adicionalmente aos materiais citados antes, um veículo líquido tal como óleo de polietilenoglicol ou um óleo gordo. Outras formas galénicas unitárias podem conter outros materiais que modificam a forma física da dose unitária, por exemplo os agentes de revestimento. Assim, os comprimidos ou pílulas podem revestir-se com açúcar, goma laca ou outros agentes de revestimento entérico. 0 xarope pode conter, simultaneamente com os compostos de acordo com a presente invenção açúcar como agente edulcorante e certos agentes conservantes, agentes corantes e agentes aromatizantes. Os materiais utilizados na preparação destas composições devem ser puros do ponto de vista farmacêutico e não tóxicos nas quantidades utilizadas.

Para administração por via parentêrica os compostos de acordo com a presente invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas composições devem conter pelo menos 0,1% de um composto de acordo com a presente invenção, mas esta quantidade pode variar de cerca de 0,1 a cerca de 50% do seu peso. A quantidade do composto de acordo com a presente invenção,presente nestas composições deve ser tal que se obtenha uma dose apropriada. Preparam-se as composições de acordo com a presente invenção de tal modo que a dose unitária para administrar por via parentérica contenha entre 5,0 e 100 mg de um composto de acordo com a presente invenção.

As soluções ou suspensões podem também incluir um ou mais dos seguintes adjuvantes; diluentes estéreis tais como a água para injectar; uma solução de cloreto de sódio, óleos endurecidos, polietilenoglicois, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes anti-bacterianos tais como o álcool benzílico ou o metilparabeno; agentes anti-oxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes de quelação, tais como o ácido etilenodiaminotetra-acético; agentes tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes que permitem ajustar a tonicidade tais como o cloreto de sódio ou a dextrose.

As composições para administrar por via parentêrica podem ser acondicionadas em ampolas, seringas descartáveis ou frasco-ampola para doses múltiplas fabricados em vidro ou plástico.

Qualquer uma das composições farmacêuticas citadas antes, contendo compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo NH2 pode conter também uma quantidade de um inibidor da ADA capaz de inibir de um modo eficaz sob o ponto de vista terapêutico em associação ou misturado, de qualquer outro modo, com os ingredientes citados antes.

Como acontece com qualquer outro grupo de compostos relacionado sob o ponto de vista estrutural que possuem utilidade genérica particular, preferem-se certos grupos e configurações relativamente aos compostos de fórmula geral I no que se refere à sua aplicação prática.

No que diz respeito aos grupos representa- 48 dos por os símbolos X-^ e Xg na generalidade preferem-se os compostos em que um dos símbolos X^ ou representa um átomo de flúor e o outro representa um átomo de hidrogénio. Prefere-se de um modo especial os compostos em que X^ representa um átomo de flúor e Xg representa um átomo de hidrogénio .

No que diz respeito aos grupos representados pelos símbolos A-^ e Ag na generalidade preferem-se os compostos em que um dos símbolos A^ ou Ag representa um grupo hidroxi e o outro representa um átomo de hidrogénio. Os compostos em que A-^ representa um átomo de hidrogénio e Ag representa um grupo hidroxi são especialmente preferidos.

Os aspectos seguintes são adicionalmente preferidos: compostos em que V representa um grupo oxi, compostos em que Y^ representa um grupo CH, compostos em que Yg representa um átomo de azoto, compostos em que Y^ representa um átomo de azoto e compostos em que Z representa um átomo de hidrogénio.

Finalmente, no que diz respeito ao símbolo Q na generalidade preferem-se os compostos em que Q representa um grupo NHg ou NHCH^ e especialmente preferidos são aqueles em que Q representa um grupo NHg.

A lista seguinte identifica os compostos de fórmula geral I que constituem os aspectos especialmente preferidos da presente invenção:

(Z)-4’,5’-dide-hidro-5’-desoxi-5’-fluoro-adenosina ( Z)-4*,5’-dide-hidro-5’-desoxi-2,5-difluoro-adenosina

BAD ORIGINAL (Z)-9-( 5-desoxi-5-fluoro- j3 -D-treo-pent-4-enofuranosil)- 9H -pur in -6 -am in a

/lR-(-<y -, 2- cR 3- v/3-, 5E)j-3-(4-amino-lH-imidazo/4,5-ç7piridin-l-il)-5-(fluorometileno)-1,2-ciclopentanodiol (Z)—1—(5-desoxi-5-fluoro- /3 -D-eritro-pent-4-enofuranosil)-lH-imidazo/4,5-c7 piridin-4-amina /1R-(1- íX2-x -, 3- /3-, 5E)/-3-1(6-amino-9H-purin-9-il)-5-(fluorometileno)-1,2-ciclopentanodiol (Z)-4*,5’-dide-hidro-2’,5*-didesoxi-5’-fluoro-adenosina

4’, 5’-dide-hidro-5’-desoxi-5 *,5’-difluoro-adenosina

4’,5’-dide-hidro-5’-desoxi-2,5’-5’-trifluoro-adenosina

9( 5-desoxi-5,5-dif luoro- J³· -D-treo-pent-4-enofuranosil)-9H-purin-6-amina /1R-(1- X -, 2- X -, 3-X -)]-3-(4-amino-l;H-imidazo/4,5-c7 piridin-l-il)-5-difluorometileno)-1,2-ciclopentanodiol l-(5-desoxi-5,5-difluoro- /3-D-eritro-pent-4-enofuranosil)-lH-imidazo/4,5-ç7 piridin-4-amina /LR-(1- o·-, 2- x -, 3- χ/3 -)/-3-( 6-amino-9H-purin-9-il) -5-( difluorometileno)-1,2-ciclopentanodiol

4*,5’-dide-hidro-2’,5’-didesoxi-5’»5’-difluoro-adenosina

A lista citada antes é meramente ilustrativa dos aspectos particularmente preferidos da presente invenção mas não limita o âmbito desta mesma invenção.

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparação de derivados de aristeromicina/adenosina de fórmula geral na qual

V representa um grupo oxi ou metileno;

X^ e X^ representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou dehalogéneo com a condição de pelo menos um dos símbolos X^ e X^ representar sempre

-51/ /

i η um ãtomo de halogéneo;

e Rg representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, com a condição de quando representa um grupo hidroxi ?g representar um ãtomo de hidrogénio, e quando Ag representa um grupo hidroxi A^ representar um ãtomo de hidro. génio;

representa um ãtomo de azoto ou um grupo CH, CC1,

CBr ou CNHg;

Yg e Yg representam, cada um, independentemente, um ãtomo de azoto ou um grupo CH;

Q representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo NHg,

NHOH ou NHCHg, e Z representa um ãtomo de hidro gênio ou de halogéneo ou um grupo amino, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado N-benzoílado de aristeromicina/adenosina apropriado com uma base.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de (Z)-4',5'-didehidro-2,5'-didesoxi-5'-fluoroadenosina, caracterizado pelo facto de se fazer reagir N6-benzí1-4',5'-dedehidro-5-desoxi-5-fluoroadenosina com amoníaco.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa

-52um átomo de fluor e Xg um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um átomo de flúor e X^ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual X^ e X2 representam, cada um, um átomo de flúor, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A^ representa um grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A^ representa um grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-53f ί .5»
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual V representa um grupo oxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y^ representa um grupo CH, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais còrrespondentemente substituídos.
10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y^ representa um átomo de azoto, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y^ representa um ãtomo de azoto, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z representa um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de (Z)-4 ' ,5 '-didehidro-5'-desoxi-2,5 *-difluoroadenosina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de (Z)-9-(5-desoxi-5-fluoro-.beta.-D-treo-pent-4 enofuranosil)-9H-purin-6-amina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de £ IR—(.alfa.,2.alfa.-3.beta.,5E)-3-(4-amino-lH-imidazo Z~4,5-ctf piridin-l-il)-5-(fluorometileno)-1,2-ciclopentanodiol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de (Z)-1-(5-desoxi-5-fluoro-.beta.-D-eritro-pent-4-enofuranosil)-ΙΗ-imidazo Z4,5-c_7 piridin-4-amina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de Z~1R-(l.alfa.,2.alfa.-3.beta.,5E)_7-3-l-(6-amino-9H-purin-9-il)-5-(fluorometileno)-1,2 —ciclopentanodiol, caracte-55rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de (Z)-4¹,5'-didehidro-2',5'-didesoxi-5'-fluoroadenosina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 4’, 5'-didehidro-5 '-desoxi-55 ’-dif luoroadenosina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 45'-didehidro-5'-desoxi-2,5 5 '-trifluoroadenosina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
21.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 945-desoxi-5,5-difluoro-.beta.-D-treo-pent-4-enofuranosil)-9H-purin-6-amina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais, correspondentemente substituídos.
22.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de /”IR-(1.alfa., 2.alfa.,3.beta.)-3-(4-amino-lH-imi-56- dazo [4,5-c]piridin-l-il)-5-(difluorometileno)-1, 2-ciclopentanodiol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de [IR-(l.alfa.-, 2.alfa., 3.beta.)]-3-(6-amino-9H-purin-9-il)-5-(difluorometileno)-1,2-ciclopentanodiol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
24. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 1-(5-desoxi-5,5-difluoro-.beta.-D-eritro-pent-4-enofuranosil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
25. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 4',5'-didehidro-2',5’-didesoxi-5¹,5¹-difluoroadeno sina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
26. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de (Z)-4',5’-didesidro-5'-desoxi-5'-fluoroadenosina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
27. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de (E)-4',5'-didesidro-5¹-desoxi-5’-fluoroadenosina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
28. - Método para inibir a actividade de transmetilação dependente de AdoMet em um doente, caracterizado pelo facto de se administrar a esse doente uma quantidade inibidora terapeuticamente eficaz de um composto preparado de acordo com a reivindi^ cação 1, compreendida entre 0,05 mg/Kg/dia e 0,5 mg/Kg/dia.
29. - Método de tratamento de uma condição de doença neoplásica, caracterizado pelo facto de se administrar uma quantidade antineoplãsica eficaz do ponto de vista terapêutico, compreendida entre 0,1 e 100 mg/Kg/dia de um composto de fórmula geral I obtido pelo processo de acordo com a reivindicação 1.
30. - Método para o tratamento de uma condição de doen ça virai, caracterizado pelo facto de se administrar a um doen te, uma quantidade antiviral eficaz do ponto de vista terapêutico compreendida entre 0,1 e 100 mg/Kg/dia de um composto obtido pelo processo de acordo com a reivindicação 1.
31. - Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto de fórmula geral I, na qual Q representa um grupo NH₂, em uma quantidade inibidora eficaz do ponto de vista terapêutico, compreendida entre 5,0 e 300 mg sob uma forma de dose unitária melhorada conjuntamente com um agente inibidor da adenosina desaminase (ADA).
32.- Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo facto de se administrar um composto de fórmula geral I, na qual Q representa um grupo NH₂, em uma quantidade ini bidora eficaz do ponto de vista terapêutico, compreendida entre 5,0 e 300 mg sob uma forma de dose unitária melhorada conjuntamente com um agente inibidor da adenosina/desaminase.