FI90876B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aristeromysiini/adenosiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aristeromysiini/adenosiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90876B FI90876B FI883889A FI883889A FI90876B FI 90876 B FI90876 B FI 90876B FI 883889 A FI883889 A FI 883889A FI 883889 A FI883889 A FI 883889A FI 90876 B FI90876 B FI 90876B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- deoxy
- formula
- didehydro
- prepared
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
90876
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten ariste-romysiini/adenosiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten ariste-5 romysiini/adenosiinijohdannaisten ja niiden farmaseutti sesti hyväksyttävien suolojen valmistusta
Q
10 N ^ / \\ Χγ2 Y1 \ Λ / U) X, ^V\ Ν·^\
' >=< \J Y3 Z
15 X2 ^ \ H Al / \-Vh OH A2 20 jossa kaavassa V on oksi tai metyleeni; Xx ja X2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai halogeenia, sillä edellytyksellä, että ainakin toinen symboleista X2 ja X2 on halogeeni; Ax ja A2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia tai hydroksia, sillä edellytyksellä, 25 että kun A2 on hydroksi, niin A2 on vety, ja että kun A2 on hydroksi, niin Ax on vety; Y2 on typpi, CH, CC1, CBr tai CNH2; Y2 ja Y3 tarkoittavat toisistaan riippumatta typpiatomia tai CH-ryhmää; Q on NH2, NHOH, NHCH3 tai vety; ja Z on vety, halogeeni tai NH2. Näillä yhdisteillä 30 on antineoplastinen ja viruksenvastainen vaikutus.
S-adenosyyli-L-metioniinista (AdoMet) riippuvaisia transmetylaatioreaktioita on liittynyt lukuisiin biologisiin prosesseihin, jotka liittyvät virusten kasvuun ja jakautumiseen, solujen kasvuun ja sellaisiin prosesseihin 35 kuin kemotaksis ja eritys [katso P.M. Ueland, Pharm.
2
Reviews 34, 223 (1982)]. Yleensä näitä transmetylointi-reaktioita katalysoivat erilaiset transmetylaasit, jotka käyttävät AdoMet:a metyylidonorisubstraattina lukuisten metyyliakseptorisubstraattien metyloinnissa, kuten kate-5 kolien, noradrenaliinin, histamiinin, serotoniinin, tryptamiinin, membraanifosfolipidien ja tiettyjen proteiinien lysyyli-, arginyyli-, histidyyli-, aspartyyli-, glutamyyli- ja karboksyyliryhmien, tRNArn ja mRNA:n ja DNA:n metyloinnissa. Nämä lukuiset transmetylaasit tuot-10 tavat sivutuotteena siirrettäessä metyyliryhmä AdoMet:lta sopivalle metyyliakseptorisubstraatille.
AdoHcy:n on osoitettu olevan tehokas Adomet-riip-puvien transmetylaatioreaktioiden takaisinkytkennän estäjä. Tätä transmetylaasien takaisinkytkennän estämistä 15 säätelee AdoHcy:n biologinen hajoaminen, jonka saa aikaan S-adenosyyli-L-homokysteiinihydrolaasi, joka huolehtii kudosten AdoHcy-tasojen homeostaattisesta säätelystä. Yleensä alan asiantuntijat ovat sitä mieltä, että S-ade-nosyyli-L-homokysteiinihydrolaasilla on merkittävä osuus 20 kudosten AdoHcy-tasojen säätelyssä ja sitä kautta
AdoMetrsta riippuvien transmetylaatioreaktioiden aktiivisuuden kontrolloinnissa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet inhiboivat S-adenosyy-li-L-homokysteiinihydrolaasin estäjiä. Siksi nämä yhdis-25 teet estävät luonnollisesti esiintyvää AdoHcy:n biologista hajoamista ja johtavat kudosten kohonneisiin AdoHcy-tasoihin. Kohonneet AdoHcy-tasot puolestaan huolehtivat endogeenisesta takaisinkytkennän estämisestä erilaisilla AdoMet:sta riippuvilla transmetylaatioreaktioilla, jotka 30 liittyvät biologisiin prosesseihin, jotka koskevat virusten kasvua ja jakautumista, virusten aiheuttamia solujen muutoksia, pahanlaatuisten solujen kasvua ja sellaisia prosesseita kuin kemotaksis ja eritys. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat siitä syystä hyödyllisiä näiden biologis-35 ten prosessien estäjinä ja hyödyllisiä lopullisessa käyt- 90876 3 tösovellutuksessa terapeuttisina aineina hoidettaessa potilaita, jotka kärsivät erilaista patologisista tiloista, joihin nämä prosessit liittyvät, kuten virusinfektioista ja neoplastisista sairaustiloista.
5 Edellä ja jäljempänä käytettynä termi "halogeeni" tai "XHai" viittaa fluori-, kloori-, bromi- tai jodiato-miin ja termi "typpi" kolmenarvoiseen typpiatomiin, joka on kiinnittynyt kahteen radikaaliin.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä tietyt ryhmät ja 10 konfiguraatio ovat edullisia niiden lopullisessa käyttösovellutuksessa .
Substituenttien Xx ja X2 suhteen yleensä ovat edullisia yhdisteet, joissa toinen ryhmistä X1 ja X2 on fluori ja toinen vety. Yhdisteet, joissa X3 on fluori ja 15 X2 on vety ovat erityisen edullisia.
Substituenttien A3 ja A2 suhteen yleensä ovat edullisia yhdisteet, joissa toinen ryhmistä Ax ja A2 on hydroksi ja toinen on vety. Yhdisteet, joissa Ax on vety ja A2 on hydroksi ovat erityisen edullisia.
20 Lisäksi ovat edullisia yhdisteet, joissa V on ok si, yhdisteet, joissa Yx on CH-ryhmä, yhdisteet, joissa Y2 on typpi, yhdisteet, joissa Y3 on typpi, ja yhdisteet, joissa Z on vety.
Lopuksi Q:n suhteen ovat yleensä edullisia yhdis-25 teet, joissa Q on NH2 tai NHCH3 ja joista erityisen edullisia ovat ne, joissa Q on NH2.
Erityisen edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat: (Z )-4',5’-didehydro-5'-deoksi-5'-fluoriadenosiini 30 (Z)-4',5'-didehydro-5’-deoksi-2,5'-difluoriadeno siini (Z )-9-(5-deoksi-5-fluori-beeta-D-treopent-4-enofu-ranosyyli)-9H-purin-6-amiini [lR-(Ια,2a,3β, 5E)]-3-(4-amino-lH-imidatso-35 [4,5-c]pyridin-l-yyli)-5-(fluorimetyleeni-1,2-syklopen- taanidioli 4 (Z)-1-(5-deoksi-5-fluori-beeta-D-erytropent-4-eno-furanosyyli)-lH-imidatso[4,5-c]pyridin-4-amiini [lR-(Ια,2a,3β, 5E)]-3-(6-amino-9H-purin-9-yyli-5-(fluorimetyleeni-1,2-syklopentaanidioli 5 (Z)-4',5'-didehydro-2',5'-dideoksi-5'-fluoriadeno- siini 4',5'-didehydro-5'-deoksi-5',5'-difluoriadenosiini 4', 5 '-didehydro-5'-deoksi-2,5', 5'-trifluoriadenosiini 10 9-(5-deoksi-5,5-difluori-beeta-D-treopent-4-enofu- ranosyyli)-9H-purin-6-amiini [lR-(la,2a,3p)]-3-(4-amino-lH-imidatso[4,5c]pyri-din-l-yyli)-5-(difluorimetyleeni)-1,2-syklopentaanidioli 1-(5-deoksi-5,5-difluori-beeta-D-erytropent-4-eno- 15 furanosyyli)-lH-imidatso[4,5-c]pyridin-4-amiini [lR-(Ια,2a,3β)]-3-(6-amino-9H-purin-9-yyli-5-(di-fluorimetyleeni)-1,2-syklopentaanidioli ja 41,5’-didehydro-2’,5'-dideoksi-5',5'-difluoriadenosiini 20 Kaavan (I) mukaisia aristeromysiini/adenosiinijoh- dannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on qb /k.
25 # ^Tf
Yl I
D(xHal)(XHal)C V (II) Ό*.
30 08 Ä2“ jossa D on vety tai XHal ja 0B, AXB, A2B, QB ja ZB vastaavat ryhmiä 3'-hydroksi, A2, A2, Q ja Z, jotka mahdollisesti ovat suojattuja, saatetaan reagoimaan kalium-t-butoksidin kanssa dimetyylisulfoksidin läsnäollessa, minkä jälkeen 35 tarvittaessa suojaryhmät poistetaan; ja haluttaessa saatu 90876 5 kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Lähtöaineiden ja sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, joissa joko Xx tai X2 on vety, 5 voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: 6
Kaavio A
5 l f f'll2
β°λ^_^ ϊ3 ZB
0H *2 vaihe a o8 A2b (2) (3) 15
qB
M Yl I I
il ^ N "Χ
s\r Y3 ZB
-H \ H AiB^ ->- vaihe b ] [ H vaihe c
25 OB A2B
(4) 90876 7
Kaavio A (.jatkuu) qb 5 i
& -γ X Y2 Yl I I
H(xHal)(xHal)C .V "X °B
O'· ” ' <tCi 0B a2B ^ V N \ H(xHal)(XHal)C Y3 Z®
(5) -^ OB A2B
vaihe d 15 (6)
20 -QB QB
vaihe e „ I
/Ίί^12
\ I 1 Yl I
H. ^V\ N "X ^ χ1 V ^ XN
2S v< 13 ZB >< X 22 28 25 x2 Y..J'h H /h 0H A2 OH A2 (7, <8> 30 8
Kaavio A (jatkuu) 5 (?) (8) vaihe f vaihe g s 0
15 H ^ I I Xl ^ 11 J
^ V. ^N st\ \ N " \ ^ *3 Z B/=V Oi; '3 z OH A2 0H A2 20 (9) (10)
2 S
20 Vaiheessa a ensisijaisesti suojataan reaktiiviset hydroksi-, amino- tai hydroksyyliaminoryhmät, lukuun ottamatta 5'-hydroksyyliryhmää, standardeilla, alalla hyvin tunnetuilla suojausaineilla. Nämä suojaavat ryhmät voivat olla tavanomaisia aminon suojaryhmiä ryhmille Q ja Z (kun 35 Q tai Z on NH2) ja tavanomaisia hydroksin suojaryhmiä 3- hydroksille, ryhmille A^ tai A2 (kun A^ tai A2 on OH) ja 90876 9 ryhmälle Q (kun Q on hydroksyyliamino). Kaaviossa A 0B, V, A2B, Qb ja ZB tarkoittavat ryhmiä 3'-hydroksi, A2, A2, 0 ja Z, jotka ovat kuten tässä on määritelty ja jotka on suojattu suojaryhmällä silloin, kun se on tarkoituksen-5 mukaista.
yksittäisten suojaryhmien valinta ja käyttö on alan asiantuntijan hyvin tuntema. Yleensä tulisi valita suojaryhmät, jotka suojaavat riittävästi kyseessä olevan aminotai hydroksiryhmää seuraavien synteesivaiheiden ai-10 kana ja jotka voidaan helposti poistaa olosuhteissa, jotka eivät aiheuta halutun tuotteen hajoamista.
Esimerkkejä sopivista hydroksyylin suojaryhmistä ovat Cj-Cg-alkyyli, tetrahydropyranyyli, metoksimetyyli, metoksietoksimetyyli, t-butyyli, bentsyyli ja trifenyyli-15 metyyli. Termi C1-C6-alkyyli tarkoittaa tyydyttynyttä hiilivetyradikaalia, jossa on yhdestä kuuteen hiiliatomia suoraketjuisessa, haaroittuneessa tai syklisessä konfigu-raatiossa. Edullinen suojaryhmä 3'-hydroksille ja A2:lle (silloin kun A2 on hydroksi) on 2',3'-O-isopropylideeni, 20 joka muodostetaan antamalla suojaamattoman yhdisteen rea goida asetonin kanssa.
Esimerkkejä sopivista aminon suojaryhmistä ovat bentsoyyli, formyyli, asetyyli, trifluoriasetyyli, ftal-yyli, tosyyli, bentseenisulfonyyli, bentsyylioksikarbo-25 nyyli, substituoitu bentsyylioksikarbonyyli (esim. p- kloori-, pbromi-, p-nitro-, p-metoksi-, o-kloori-, 2,4-dikloori- ja 2,6-dikloorijohdokset), t-butyylioksikarbo-nyyli (Boc), tamyylioksikarbonyyli, isopropyylioksikarbo-nyyli, 2-(p-bifenyyli)isopropyylioksikarbonyyli, allyyli-30 oksikarbonyyli, syklopentyylioksikarbonyyli, sykloheksyy- lioksikarbonyyli, adamantyylioksikarbonyyli, fenyylitio-karbonyyli ja trifenyylimetyyli. Edullinen aminon suoja-ryhmä on dibentsoyylijohdos, joka valmistetaan antamalla suojaamattoman yhdisteen reagoida bentsoyylikloridin 35 kanssa.
Vaiheessa b sopivasti suojattu 5’-hydroksijohdos (3) hapetetaan vastaavaksi aldehydiksi (4). Hapetin on edullisesti disykloheksyylikarbodi-imidi, metyylifosfoni- 10 happo tai dikloorietikkahappo tai dimetyylisulfoksidi.
Kaavan (4) mukaisesta aldehydistä voidaan mahdollisesti muodostaa johdoksia yhdisteen käsittelyominaisuuksien parantamiseksi tai sen puhdistamisen helpottami-5 seksi alalla hyvin tunnettujen ja tunnustettujen menetelmien ja tekniikoiden avulla. Esimerkiksi, 5',5'-(N,N'-bi-fenyylietyleenidiamino)-johdos voidaan valmistaa Ranganathanin et ai.:n menetelmällä [J. Org. Chem., 39, 290 (1974)].
10 Vaiheessa c muodostetaan kaavan (5) mukainen 5’, 5’dihalogeenijohdos (eli "X(Hal)(XHal)C"-johdos) antamalla vastaavan, kaavan (4) mukaisen aldehydin reagoida dietyyliaminorikkitrihalogenidin tai samankaltaisen halogeenilla substituoidun reagenssin kanssa. Dietyyliamino-15 rikkitrihalogenidi edullinen.
Vaiheessa d 5’-dihalogeenijohdos (5) dehydrohalo-genoidaan, jolloin muodostuu tyydyttymätön johdos (6) (eli "(H)(XHal )C" ). Dehydrohalogenointi suoritetaan käyttäen kalium-t-butoksidia dimetyylisulfoksidin läsnäolles-20 sa.
Vaiheessa e hydroksin suojaryhmät poistetaan tavanomaisten alalla tunnettujen ja arvostettujen menetelmien ja tekniikoiden mukaisesti. Esimerkiksi, 2',3’,-0-isopro-pylideenisuojaryhmä voidaan poistaa antamalla kaa-25 van (6) mukaisen yhdisteen reagoida trifluorietikkahapon vesiliuoksen kanssa. (Z)- ja (E)-isomeerit, eli kaavojen (7) ja (8) mukaiset yhdisteet, vastaavasti, voidaan erottaa kätevästi synteesin tässä vaiheessa käyttäen tavanomaisia eristystekniikoita, jotka ovat alalla hyvin tun-30 nettuja ja arvostettuja. Vaihtoehtoisesti (Z)— ja (E)- isomeerit voidaan eristää aminoryhmän suojaryhmien poistamisen jälkeen, kuten on esitetty alla vaiheissa f ja g.
Vaiheissa f ja g aminoryhmän suojaryhmät (Z)- ja (E)-isomeereissa, eli (7) ja (8) vastaavasti, poistetaan 35 käyttäen alalla hyvin tunnettuja ja arvostettuja menetel-
II
90876 11 miä ja tekniikoita. Esimerkiksi aminoryhmää suojaavat bentsoyyliryhmät voidaan poistaa hydrolysoimalla ammoniakilla.
Kaaviossa A hahmotellussa yleisessä synteettisessä 5 menetelmässä käytettävät lähtöaineet alan tavalliselle asiantuntijalle helposti saatavissa. Esimerkiksi taulukossa 1 on lueteltu eräitä lähtöaineita erilaisille kaavan (1) mukaisille yhdisteille.
12
Taulukko 1
Esimerkkejä lähtöaineista kaaviota A varten
Kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa 5 -------- Lähtöainei- V A* Yl Y2 Y3 Z Q den lähde 0 H OH CH N CH H NH2 J. Med. Chem. 25, 626(1982) n n O OH H CH N N H NH2 Het. Chem. 14, 195(1977) CH2 H OH CH N N H NH2 JACS 88,3885 (1966) O H H CH N N H NH2 2'-deoksiadeno- siini( kaupallisesti saatava) 15--------- CH2 H OH CH n CH H nh2 J. Med. Chem. 25, 626(1982) O OH H CH N N F NH2 JACS 86, 1242
(1964T
o H oh CH CH N H nh2 Nucleosides & 20 Nudeotides, 1985, p. 625 CH2 H OH CH n n h nh2 J. Pharm. Sd. 62, 1252 (1973) CH2 h CH2 CH n n NH2 nh2 J. Med. Chem. 27, 670(1984) 25 CH2 H H CH N n h nh2 J. Med. Chem. 27, 1416(1984) CH2 OH H CH N N H NH2 J. Med. Chem. 20, 612(1977) CH2 H OH N N N H nh2 J. Het. Chem. 10.
601 (1973) 30--------- CH2 H H N N N NH2 NH2 J. Med. Chem. 27, 1416(1984) CH2 h h n n n h nh2 J. Het. Chem. 10.
601 (1973) CH2 Η H N N n nh2 nh2 J. Med. Chem. 27, ,, 1416(1984)
ib I-1 i- — -L.___1_I
90876 13
Taulukko 1
Esimerkkejä lähtöaineista kaaviota A varten
Kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa 5 Lähtöainei- V Ai A2 Yi Ϊ2 *3 Z Q den lähde CH2 h oh N n n nh2 NH2 J. Med. Chem. 27, 670(1984) ch2 oh h n n n nh2 nh2 J. Pharm. Sei. 69, 10 1019(1980) ch2 h oh ch ch n h nh2 Nucleosides
Nucleotides 3, 345(1984) CH2 H OH CH CH N h nhch3 JACS85, 193 ________(1963Γ 15 CH2 h OH CBr CH N H NH2 JACS86, 1242 I l__|(1964T~_ 14
Lisäksi lähtöaineita voidaan valmistaa käyttämällä taulukossa 1 esitettyjen menetelmien kanssa analogisia menetelmiä samoin kuin muita tavanomaisia menetelmiä, jotka ovat alalla sinänsä tunnettuja ja tunnustettuja.
5 Seuraava esimerkki esittää tyypillisen kaaviossa A
kuvatun synteesin. Tämä esimerkki on syytä ymmärtää ainoastaan havainnollistavaksi, eikä sitä ole tarkoitettu millään tavalla rajoittamaan tämän keksinnön suoja-alaa.
Esimerkki 1 10 (Z)- ja (E)-4',5'-didehydro-5’-deoksi-5'-fluori- adenosiini
Vaihe a: N6-bentsoyyli-5'-deoksi-2', 3'-0-isopropy-lideeni-5',5'-adenosiini.
Muuta adenosiini 2',3'-asetonidikseen, jota seuraa 15 bentsoylointi N6-bentsoyylijohdokseksi Smrtin et ai.:n menetelmän mukaan [Coll. Czech. Chem. Comm. 29, 224 (1964)].
Vaihe b: N6,N6-bisbentsoyyli-5'-deoksi-2',3'-0-isopropylideeni-5', 5 ' - (N, N'-bifenyylietyleenidiamino)ade-20 nosiini.
Muuta N6-bentsoyyli-5'-deoksi-2', 3'-O-isopropyli-deeniadenosiini N6-bentsoyyli-5'-deoksi-2',3'-0-isopropy-lideeni-5',5'-(N,N'-bifenyylietyleenidiamino)adenosiinik-si Ranganathanin et ai.:n menetelmän mukaan [J. Org.
25 Chem. 39, 290 (1974)]. Lisää 2,96 g:aan tätä tuotetta, joka on 10 ml:ssa pyridiiniä, jota jäähdytetään jäähau-teessa, 1,15 ml (9,9 mmol) bentsoyylikloridia. Sekoita seosta yön yli huoneen lämpötilassa, ja kaada se jääve-teen. Uuta tuote 100 ml:aan trikloorimetaania ja kuivaa 30 magnesiumsulfaatilla. Haihduta liuos kiertohaihduttimes-sa, ja lisää tolueenia. Toista haihduttaminen vakuumissa, ja kerää 4,07 g keltaista vaahtoa. Perkoloi tuote 40 mm x 10 cm flashpiihappogeelikolonnin läpi seoksella, jossa on 4 % etyyliasetaattia ja 96 % dikloorimetaania. Yhdistä ja 35 haihduta sopivat fraktiot, ja kerää keltainen öljy. Liuota öljy etanoliin ja haihduta kolmesti, jotta saadaan kiinteä aine. Hierrä tätä kiinteää ainetta 50 ml:n kanssa 90876 15 etanolia ja suodata. Kuivaa kiinteä aine vakuumissa, jolloin saadaan 2,67 g otsikon yhdistettä [sp. 135 - 138 Celsius-astetta (°C)].
NMR (CDClj, 90 MHz): δ 6 1,30 (3H, s). 1,50 (3H, 5 s), 3,3-3,7 (4H, m), 4,55 (1H, m), 5,1 (2H, d, J = 2), 5,65 (1H, d, J = 2), 6,1 (1H, s), 6,3-7,8 (1H, m), 8,40 (1H,S).
Vaihe b jatkuu: N6,N6-bisbentsoyyli-2',3'-0-iso-propylideeniadenosiini-5'-aldehydi.
10 Lisää 2,64 g:aan (3,73 nunol) N6, N6-bisbentsoyyli- 5'-deoksi-2',3'-0-isopropylideeni-5’,5'-(N,N'-bifenyyli-etyleenidiamino)adenosiinia, joka on 370 ml:ssa dikloori-metaania lämpötilassa 0 °C, liuos, jossa on 1,56 g (8,2 mmol) p-tolueenisulfonihappomonohydraattia 180 15 ml:ssa asetonia. Sekoita seosta 1,5 tuntia ja suodata.
Haihduta suodos kiertohaihduttimessa ja anna jäännöksen jakautua dikloorimetaanin (200 ml) ja veden kesken. Kuivaa dikloorimetaaniliuos magnesiumsulfaatilla ja haihduta vaahdoksi. Liuota 2,10 g tätä vaahtoa 200 ml:aan bentsee-20 niä ja palautusjäähdytä Dean-Starkin laitteessa tunnin ajan. Haihduta liuotin, jolloin saadaan 2,06 g otsikon yhdistettä. (NMR-spektri paljastaa yli 80 % tuotteesta olevan aldehydiä).
NMR (CDC13, 90MHz): 6 1,40 (3H, s), 1,70 (3H, s), 25 4,65 (1H, s), 5,3 (1H, d, J = 7), 5,45 (1H, leveä d, J = 7), 6,2 (1H, s), 7,2-7,8 (10H, m), 8,10 (1H, s), 8,45 (pääpiikki) ja 8,55 (1H yhdessä, kaksi s), 9,3 (1H, s, CHO).
Vaihe c: N6,N6-bisbentsoyyli-5,-deoksi-5’,5'-di-30 fluori-2',3'-O-isopropylideeniadenosiini.
Kromatografioi 6,5 g N6,N6-bisbentsoyyli-2',3'-0-isopropylideeniadenosiini-5'-aldehydiä 40 mm x 7 cm flashpiihappogeelikolonnissa liuottimena, jossa on 15 % etyyliasetaattia ja 85 % dikloorimetaania. Yhdistä ja 35 haihduta kaikki ne ohutkerroskromatografiällä (TLC) saatavat fraktiot, jotka sisältävät UV-aktiivista ainetta, jolloin saadaan 5,2 g vaahtoa. Palautusjäähdytä tätä vaahtoa 200 ml:ssa bentseeniä kaksi tuntia, ja sitten 16 haihduta ja kuivaa vakuumissa, jolloin saadaan 4,65 g puhdistettua N6, N6-bisbentsoyyli-2',3'-O-isopropylideeni-adenosiini-5'aldehydiä. Liuota 3,90 g tätä 5'-aldehydiä 25 ml:aan dikloorimetaania (tislattu kaisiumhydridistä), 5 ja lisää tähän liuokseen 3,2 ml (3 ekvivalenttia) di- etyyliaminorikkitrifluoridia. Sekoita seosta kuusi tuntia. Laimenna seosta trikloorimetaanilla, ja kaada se 50 ml:aan sekoitettua kylläistä natriumvetykarbonaatin vesi-liuosta. Uuta tuote 400 ml:aan trikloorimetaania ja kui-10 vaa MgS04:lla. Haihduta liuotin, jolloin saadaan 3,60 g vaahtoa. Perkoloi tuote 40 mm x 12 cm piihappogeeli-flash-kolonnin läpi liuottimena, jossa on 4 % etyyliasetaattia ja 96 % dikloorimetaania. Eristä otsikon yhdiste (738 mg) TLC:lla Rf = 0,6, kun liuottimena on 10 % etyy-15 liasetaattia/90 % dikloorimetaania).
NMR (CDC13, 300MHz): 6 1,42 (3H, s), 1,65 (3H, S), 4,42-4,53 (1H, kolme m), 5,27 (1H, dd, J = 2,7, 5,9), 5,39 (1H, dd, J = 1,7, 6,0), 5,96 (1H, td, J = 55, 4,5), 7,347,52 (6H, m), 7,85 (4H, d, J = 7,2), 8,15 (1H, 20 s), 8,67 (1H, s).
19 F-NMR (CDCI3, 282 MHz, ppm ulkoisesta standardista CFC3) - 54,87 (ddd, J = 12,4, 55,2, 299,0) - 50,71 (ddd, J = 10, 55,2, 299,1) 25 MS: (FAB - ksenon) M+l 536
Analyysi: C27H23F2N5°5:lle laskettu: C 60,56, H 4,33 Havaittu: C 60,26, H 4,44.
Vaihe d: N6-bentsoyyli-4',5 *-didehydro-2',3'-0-isopropylideeni-5'-deoksi-5'-fluoriadenosiini 30 Lisää 401 mg:aan (0,75 mmol) murskattua N6,N6-bis- bentsoyyli-5'-deoksi-5',5'-difluori-2',3'-O-isopropyli-deeniadenosiinia ja 335 mg:aan (4 ekvivalenttia) kalium-tbutoksidia, jotka ovat typpikehässä, 2 ml dimetyylisul-foksidia (tislattu kalsiumhydridistä). Sekoita seosta 35 typpikehässä 21 tuntia. Sammuta 4 ml:11a kylläistä ammo-niumkloridia, ja uuta etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 274 mg keltaista öljyä. Perkoloi öljy 20 mm x 15 cm flashkolonnin läpi seoksella, jossa on 30 % etyyliase- 90876 17 taattia ja 70 % dikloorimetaania. Yhdistä fraktiot, joilla kaksi täplää ovat lähekkäin Rf-arvolla 0,55 (TLC, liuottimena etyyliasetaatti). Haihduta nämä fraktiot, jolloin saadaan 183 mg otsikon yhdistettä, joka sisältää 5 kahta isomeeriä suhteessa 2:1.
NMR (CDC13, 300 MHz): 6 1,34 ja 1,37 (pie- nempi)(3H yhdessä kaksi s), 1,49 (3H, s), 5,35-5,38 (1H, m), 5,56 ja 5,90 (1H yhdessä; d, J - 4, ja m, vastaavasti), 6,23 (leveä s, pienempi) ja 6,25 (1H yhdessä), 6,43 10 (d, J = 74, pääpiikki) ja 6,81 (d, J = 77, 1H yhdessä), 7,39-7,98 (6H, m), 8,646 (pääpiikki) ja 8,653 (pienempi, kaksi s, 1H yhdessä), 9,05 (1H, leveä, NH) 19 F-NMR (282 MHz, ppm ulkoisesta standardista CFC13): δ 158,94 (d, J = 74, pääpiikki), 174,4 (d, J = 77, pie-15 nempi) MS: (CI) M+l - 412.
Vaihe e: N6-bentsoyyli-4',5'-didehydro-5'-deoksi-5'-fluoriadenosiini
Liuota 178 mg N6-bentsoyyli-4',5'-didehydro-2*,3'-0-isopropylideeni-5'-deoksi-5'-fluoriadenosiinia (isomee-20 rien 2:1 seos) 2 ml:aan kylmää trifluorietikkahapon ja veden seosta (4:1). Sekoita seosta huoneen lämpötilassa 50 minuuttia, ja haihduta sitten kiertohaihduttimessa. Kromatografioi jäännös 20 mm x 14 cm flash-piihappogeeli-kolonnissa käyttäen liuottimena etyyliasetaattia. Yhdistä 25 fraktiot siten, että saadaan 3 mg suuremman Rf-arvon omaavaa isomeeriä (isomeeri, jonka osuus oli pienempi), 58 mg isomeerien seosta ja 83 mg pienemmän Rf-arvon omaavaa isomeeriä (isomeeri, jonka osuus oli suurempi) otsikon yhdisteestä.
30 NMR (CD3OD, suuremman Rf-arvon omaava isomeeri, jota on enemmän, 90 MHz): δ 5,1 (2H, m), 6,35 (1H, d, J - 6), (1H, d, J = 74), 7,5-8,2 (5H, m), 8,63 (1H, s), 8,72 (1H, s).
NMR (CD3OD, pienemmän Rf-arvon omaava isomeeri, 35 90MHz): 6 5,00-5,10 (2H, m), 6,37 (1H, d, J = 7), 6,48 (1H, d, J - 75), 7,54-8,19 (5H, m), 8,53 (1H, s), 8,62 (1H, s).
Vaihe f: (Z)-4',5’-didehydro-5'-deoksi-5'-fluoriade- 18 nosiini
Liuota 83 mg N^-bentsoyyli-4',5'-didehydro-5'-deoksi-5'-fluoriadenosiinia (pienemmän Rf-arvon omaava isomeeri) absoluuttiseen etanoliin, haihduta ja liuota 5 uudelleen 6 ml:aan etanolia. Kuplita vedetöntä ammoniakkia jäillä jäähdytetyn liuoksen läpi 20 mm x 12 cm Carius-putkessa. Sulje putki ja poista jäähaude. Kun putki on ollut 14 tuntia huoneen lämpötilassa, avaa se ja haihduta liuos, jolloin saadaan 87 mg raakatuotetta. Hierrä 1 ml:ssa 10 metanolia, ja suodata kiinteä aine pois. Kuivaa tuote vakuumissa, jolloin saadaan 20 mg otsikon yhdistettä (valkoinen jauhe, pehmenee 100-110 eC:ssa ja sulaa 225-230 °C:ssa).
NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 5,02-5,05 (2H, m), 6,28 15 (1H, d, J = F), 6,56 (1H, d, J = 7,52), 8,21 (1H, s), 8,33 (1H, s).
^F-NMR (282 MHz, ppm ulkoisesta standardista CFCI3): - 166,76 (d, J = 75,2) MS: (FAB - ksenon) M+l - 268.
20 Vaihe g; 4',5'-didehydro-5'-deoksi-5'-fluoriade- nosiini, jossa E-isomeeri on pääkomponentti.
Liuota 58 mg N^-bentsoyyli-4',5’-didehydro-5'-deoksi-5'-fluoriadenosiinia (seosta, jossa suuremman Rf-arvon omaava isomeeri on pääkomponentti) 5 ml:aan absoluut-25 tista etanolia, ja kuplita vedetöntä ammoniakkia jäillä jäähdytetyn liuoksen läpi 20 mm x 12 cm Carius-putkessa kolme minuuttia. Sulje putki ja poista jäähaude. Kun putki on ollut 15 tuntia huoneen lämpötilassa, avaa se ja haihduta liuos. Liuota jäännös 2 ml:aan metanolia ja kromato-30 grafioi 20 mm x 12 cm flash-piihappogeelikolonnissa. Eluenttina käytetään etyyliasetaattia ja sen jälkeen seosta, jossa on 10 % metanolia ja 90 % etyyliasetaattia. Yhdistä ja haihduta fraktiot, jotka sisältävät ainetta, jonka Rf-arvo on 0,23 (10 % metanolia/90 % etyyliasetaat-35 tia), jolloin saadaan 30 mg tuotetta. Hierrä 12 mg:ssa metanolia, ja suodata kiinteä aine pois. Kuivaa tuote vakuumissa, jolloin saadaan 16 mg otsikon yhdistettä 90876 19 (likaisenvalkoinen jauhe). NMR osoittaa seoksessa olevan E-isomeeria ja Z-isomeeria suhteessa 4:1.
1H-NMR (E-isomeeri, CD3OD, 300 MHz): 6 5,03-5,07 (2H, m), 6,21 (1H, d, J = 6,3), 7,02 (1H, d, J = 78,6), 5 8,20 (1H, s), 8,32 (1H, s).
^f-nmr (E-isomeeri, CD3OD, 282 MHz, ppm ulkoisesta standardista CFCI3): - 182,30 (d, J = 78,5).
MS: (CI) MH+ = 268.
Seuraavat spesifiset yhdisteet voidaan valmistaa 10 menetelmillä, jotka ovat analogisia esimerkissä 1 esitettyjen menetelmien kanssa: (Z)- tai (E)-3-(5-deoksi-5-fluori-beeta-D-erytro-pent-4-enofuranosyyli)-5-fluori-3H-l,2,3-triatsolo[4,5- d]pyrimidin-7-amiini 15 (Z)- tai (E)-4’,5’-didehydro-5'-deoksi-2,5'-difluo- riadenosiini (Z)- tai (E)-9-(5-deoksi-5-fluori-beeta-D-treo-pent-4-enofuranosyyli)-9H-purin-6-amiini (Z)- tai (E)-9-(5-deoksi-5-fluori-beeta-D-treo-20 pent-4-enofuranosyyli)-9H-purin-6-amiini [lR-(lalfa,2alfa,3beeta, 5E tai 5Z)-3-(4-amino-lH-imidatso[4,5-c]pyridin-l-yyli)-5-(fluorimetyleeni)-l,2-syklopentaanidioli (Z)- tai (E)-1-(5-deoksi-5-fluori-beeta-D-erytro-25 pent-4-enofuranosyyli)-lH-imidatso[4,5-c]pyridin-4-amiini (Z)- tai (E)-3-(5-deoksi-5-fluori-beeta-D-erytro-pent-4-enofuranosyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridin-7-amiini (Z)- tai (E)-9-(5-deoksi-5-fluori-beeta-D-erytro-pent-4-enofuranosyyli)-9H-puriini 30 (Z)- tai (E)-3-(5-deoksi-5-fluori-beeta-D-erytro- pent-4-enofuranosyyli)-lH-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-amiini (Z)- tai (E)-2-kloori-4',5'-didehydro-5'-deoksi-5'-fluoriadenosiini 35 [1R-(lalfa,2alfa,3beeta, 5E tai 5Z)-3-(6-amino- 9H-purin-9-yyli)-5-(fluorimetyleeni)-1,2-syklopentaanidio-li 20 (Z)- tai (E)-4',5'-didehydro-2', 5'-dideoksi-5'-fluoriadenosiini (Z)- tai (E)-2-amino-4',5'-didehydro-5'-deoksi-5'-fluoriadenosiini 5 [lR-(lalfa,2alfa,3beeta, 5E tai 5Z)-3-(2,6-diami- no9H-purin-9-yyli)-5-(fluorimetyleeni)-l,2-syklopentaani-dioli [IS-(lalfa, 2E tai 2Z, 4beeta)]-4-(6-amino-9H-pu-rin-9-yyli)-5-(fluorimetyleeni)syklopentanoli 10 [lR-(lalfa,2beeta,3beeta, 5E tai 5Z ) ]-3-(6-amino- 9H-purin-9-yyli)-5-(fluorimetyleeni)-l,2-syklopentaanidi-oli [lR-(lalfa,2alfa,3beeta, 5E tai 5Z)]-3-(7-amino-3H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidin-3-yyli)-5-(fluorimety-15 leeni)-l,2-syklopentaanidioli [lS-(lalfa, 2E tai 2Z, 4beeta)]-4-(7-amino-3H- 1.2.3- triatsolo[4,5-d]pyrimidin-3-yyli)-2-(fluorimetyleeni )syklopentanoli [lR-(lalfa,2beeta,3beeta, 5E tai 5Z)]-3-(5,7-di-20 amino-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidin-3-yyli)-5-(fluo rimetyleeni )-1,2-syklopentaanidioli [lR-(lalfa,2alfa,3beeta, 5E tai 5Z)]-3-(5,7-diami-no-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidin-3-yyli)-5-(fluorimetyleeni )-1,2-syklopentaanidioli 25 [lR-(lalfa,2alfa,3beeta, 5E tai 5Z)]-3-(7-amino- 3H-imidatso[4,5-b]pyridin-3-yyli)-5-(fluorimetyleeni)-1,2syklopentaanidioli [lS-(lalfa, 2E tai 2Z, 4beeta)]-4-(5,7-diamino-3H- 1.2.3- triatsolo[4,5-d]pyrimidin-3-yyli)-2-(fluorimetylee- 30 ni)syklopentanoli (Z ) — tai (E )-3-(5-deoksi-5-fluori-beeta-D-erytro-pent-4-enofuranosyyli)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimi-diini-5,7-diamiini (Z)- tai (E)-N6-metyyli-45’-didehydro-5'-deoksi-35 5-fluoriadenosiini.
Kaavan (I) mukaiset aristeromysiini/adenosiinijoh-dokset, joissa Xx ja X2 molemmat ovat halogeeneja, voidaan 90876 21 valmistaa tavanomaisten, alan asiantuntijan hyvin tuntemien ja arvostamien menetelmien ja tekniikoiden mukaan. Yleinen synteesimenettely on hahmoteltu kaaviossa B.
5 Kaavio B QB
QB i
I N
o Tr; 10 HOOC Y3 28 / \ ^ VT ^ Cl
\H AtP/ -^ \| 1/H
\[ /h vaihe a 1 f OB a2B 02) 15 (11)
QB
qb y
2n I N
N A \ Y2
Y '/ Vy2 Yl 7 I
'1 \ Π J
ΧΝ^γ^\β N γ3 Z® (Xh.i)3C „ Y3 28 Y' ^ NV^/V (XHal)20—AiB/” 25 \H Α,Β/Ι \ |/u
I “ j 1 I
OB 12B ()3) Vaihe C 08 A2B
->- vaihe b 30
Vaiheessa a karboksyylihappojohdos (11), jossa tarkoituksenmukaiset amino- ja hydroksiryhmät on suojattu analogisella tavalla kaaviossa A esitetyn kanssa, muutetaan happokloridiksi (12). Edullinen reagenssi tässä reaktiossa 35 on SOCI2. Kaavan (11) mukainen karboksyylihappojohdos voidaan valmistaa hapettamalla vastaava alkoholi Harmonin et al.:n menetelmän mukaan [Chem. Ind. (London) 1141 22 (1969)].
Kaavan (12) mukainen happokloridijohdos muutetaan sitten trihalogeenijohdokseksi (13). Esimerkiksi, tri-fluorijohdoksen valmistamiseksi, kaavan (12) mukaisen yh-5 disteen voidaan antaa reagoida fenyylirikkitrifluoridin kanssa 1,1,2-trikloori-l,2,2-trifluorietaanissa. Trikloo-rijohdoksen (13) saamiseksi, kaavan (12) mukaisen yhdisteen voidaan antaa reagoida fosforipentakloridin tai muiden alalla sinänsä tunnettujen ja tunnustettujen reagens-10 sien kanssa.
Vaiheessa c trihalogenidijohdos (eli "(XHal)3C"johdos) (13) muutetaan 5',5'-dihalogeeni-4',5'-tyydyttymät-tömäksi johdokseksi (14) reaktiossa, joka on analoginen kaaviossa A esitetyn kanssa (vaihe d), jolloin reagenssi-15 na käytetään kalium-t-butoksidia dimetyylisulfoksidissa.
Aminon ja hydroksin suojaryhmät voidaan sitten poistaa analogisella tavalla kaaviossa A esitetyn kanssa (vaiheet e, f ja g).
Lähtöaineet, joita käytetään yleisessä synteesi-20 menetelmässä, jota on hahmoteltu kaaviossa B, ovat alan tavalliselle asiantuntijalle helposti saatavia. Esimerkiksi, taulukossa 2 on lueteltu lähtöaineita erilaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä varten.
li 90876 23
Taulukko 2
Esimerkkejä lähtöaineista kaaviota B varten
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa 5 ____— ---- Lähtöainei- V Ai A2 Yi Y2 Y3 Z Q den lähde — H OH CH N CH H NH2 J. Med. Chem. 25, 626(1982) 10 “o H OH CH N N H~~ NH2 Het. Chem., 14,195(1977) aristeromysiini ~0 H OH CH CH N H NH2 Nucleosides &
Nucleotides, 1985, p. 625 15
Lisäksi lähtöaineita voidaan valmistaa käyttämällä taulukoissa 1 ja 2 esitettyjen menetelmien kanssa analogisia menetelmiä samoin kuin muita tavanomaisia menetelmiä, jotka ovat alalla sinänsä tunnettuja ja arvostettuja.
20 Seuraava esimerkki esittää tyypillisen synteesin, joka on kuten kaaviossa B on kuvattu. Tämä esimerkki käsitetään ainoastaan havainnollistavaksi, eikä sitä ole tarkoitettu millään tavalla tämän keksinnön suoja-alaa rajoittavaksi.
25 Esimerkki 2 4’,5'-didehydro-5'-deoksi-5', 5'-difluoriadenosiini
Vaiheet a ja b: 2',3'-0-isopropylideeni-5'-deoksi-5 ' , 5 ' , 5 ' -trifluoriadenosiini
Yhdistä keskenään 3,32 g (0,02 mol) fenyylirik- 30 kitrifluoridia [valmistettu kuten on Sheppard on esittänyt julkaisussa JACS 84, 3058 (1962)] ja 3,25 g (0,01 mol) 2',3'-0-isopropylideeniadenosiini-5'-karboksyylihapon happokloridia [valmistettu kuten on esitetty teoksessa Nucleic Acid Chemistry, toimittajat Townsend ja Tipson, 35 John Wiley, 1978, s. 701] 30 ml:ssa 1,1,2-trikloori-l,2,2-trifluorietaania, ja kuumenna yön yli 120 °C:ssa. Lisää trikloorimetaania, ja kaada seos jääveteen. Uuta seosta 24 natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella. Haihduta orgaaninen kerros, jolloin saadaan raakatuote, ja kromatografioi flash-piihappogeelikolonnilla etyyliasetaatin ja metanolin seoksella, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
5 Vaihe c: 4',5'-didehydro-2',3'-O-isopropylideeni- 5'-deoksi-5',5'-difluoriadenosiini
Lisää 300 mg:aan (0,9 mmol) 2',3'-O-isopropylideeni-5'-deoksi-5',5',5'-trifluoriadenosiinia ja 410 mg:aan (4 ekvivalenttia) kalium-t-butoksidia 2 ml dimetyylisulfok-10 sidia, ja sekoita seosta typpikehässä. Sammuta vedellä ja uuta etyyliasetaatilla, jolloin saadaan raakatuote. Kroma-tografioi raakatuote piihappogeelillä etyyliasetaatin avulla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Suojauksen poistaminen: 4',5'-didehydro-5'-deoksi-15 5',5'-difluoriadenosiini Käsittele 100 mg:aa 4',5'-didehydro-2’,3'-0-isopro-pylideeni-5’-deoksi-5',5'-difluoriadenosiinia 2 ml:11a trifluorietikkahapon ja veden seosta (4:1) tunnin ajan, ja haihduta liuotin. Kromatografioi piihappogeelillä käyttäen 20 etyyliasetaatin ja metanolin seosta, jolloin saadaan 60 mg otsikon yhdistettä.
Seuraavat spesifiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat analogisia edellä esimerkissä 2 esitettyjen menetelmien kanssa: 25 3-(5-deoksi-5,5-difluori-beeta-D-erytropent-4- enofuranosyyli)-5-fluori-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimi-din-7-amiini 4',5'-didehydro-5'-deoksi-2,5',5'-trifluoriadeno- siini 30 9-(5-deoksi-5,5-difluori-beeta-D-treopent-4-enofu- ranosyyli)-9H-purin-6-amiini 9-(5-deoksi-5,5-difluori-beeta-D-treopent-4-enofu-ranosyyli)-9H-purin-6-amiini [lR-(lalfa,2alfa,3beeta)]-3-(4-amino-lH-imidat-35 so[4,5-c]pyridin-l-yyli)-5-(difluorimetyleeni)-l,2-syk-lopentaanidioli l-(5-deoksi-5,5-difluori-beeta-D-erytropent-4- 90876 25 enofuranosyyli)-lH-imidatso[4/5-c]pyridin-4-amiini 3-(5-deoksi-5,5-difluori-beeta-D-erytropent-4-enofu-ranosyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridin-7-amiini 9-(5-deoksi-5,5-difluori-beeta-D-erytropent-4-enofu-5 ranosyyli)-9H-puriini 3-(5-deoksi-5,5-difluori-beeta-D-erytropent-4-enofu-ranosyyli)-lH-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-amiini 2-kloori-4' , 5'-didehydro-5'-deoksi-5',5'-difluori-adenosiini 10 [1R-(lalfa,2alfa,3beeta)]-3-(6-amino-9H-purin-9- yyli)-5-(difluorimetyleeni)-1,2-syklopentaanidioli 4 ' , 5 ’-didehydro-2',5'-dideoksi-5',5'-difluoriade- nosiini 2-amino-4',5'-didehydro-5’-deoksi-5',5'-difluoriade- 15 nosiini [1R- (lalfa,2alfa,3beeta)]-3-(2,6-diamino-9H-purin-9-yyli)-5-(difluorimetyleeni)-l,2-syklopentaanidioli [lS-(lalfa, 2E, 4beeta)]-4-(6-amino-9H-purin-9-yyli)-5-(difluorimetyleeni Jsyklopentanoli 20 [lR-(lalfa,2beeta,3beeta)]-3-(6-amino-9H-purin-9- yyli)-5-(difluorimetyleeni)-1,2-syklopentaanidioli [1R-(lalfa,2alfa,3beeta)]-3-(7-amino-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidin-3-yyli)-5-(difluorimetyleeni)- 1,2-syklopentaanidioli 25 [lS-(lalfa,4beeta)]-4-(7-amino-3H-l,2,3-triatsolo- [4,5-d]pyrimidin-3-yyli)-2-( difluorimetyleeni)syklopen-tanoli [1R-(lalfa,2beeta,3beeta)]-3-(5,7-diamino-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidin-3-yyli)-5-(difluorimetyleeni )-30 1,2-syklopentaanidioli [lR-(lalfa,2alfa,3beeta)]-3-(5,7-diamino-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidin-3-yyli)-5-( fluorimetyleeni)-1,2-syklopentaanidioli [lR-(lalfa,2alfa,3beeta)-3-(7-amino-3H-imidatso[4,5-35 b]pyridin-3-yyli)-5-( fluorimetyleeni)-1,2-syklopentaanidioli [IS—(lalfa,4beeta)]-4-(5,7-diamino-3H-l,2,3-triat- 26 solo[4,5-d]pyrimidin-3-yyli)-2-(fluorimetyleeni)syklopen-tanoli 3-(5-deoksi-5-fluori-beeta-D-erytropent-4-enofura-nosyyli)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini-5,7-di-5 amiini N6-metyyli-4',5'-didehydro-5'-deoksi-5'-fluoriade-nosiini.
Vaihtoehtoinen menetelmä, jolla voidaan valmistaa aristeromysiini/adenosiinijohdoksia, joilla on kaava (I), 10 jossa sekä että X2 ovat halogeeneja, on hahmoteltu kaaviossa C. Tähän menetelmään kuuluu adenosyyliemäksen ja ribo-syyliosien valmistaminen erikseen, ja sitten osien kondensaation suorittaminen.
90876 27
Kaavio C
(XnalKXHalKXlC oOCHj OB A?B I » 2 OH A2 10 (15> 06) (XHal)(XHal)(X)C λ vaihe b OAc A28 (17)
QB
20 N /L
// 'Tf ^Y2 γι II j
qb ""γV
I (Xh»i)(Xh.i)(X)C <χ 25 '/Ny^Y2 , X Alfi
(17)+ I -► /H
' LL vaihe c D
N OAc A2B
I Y3 H (19) (18) 30
Di- "tai trihalogeeni-substituoidut ribosyylijohdokset: (15) valmistetaan tavallisten alan asiantuntijoiden hyvin 35 tuntemilla ja arvostamilla standardeilla menetelmillä ja tekniikoilla. Esimerkiksi, nämä yhdisteet voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat analogisia Sharman et ai.:n 28 esittämän metyyli-5-deoksi-5,5-difluori-2,3-isopropyli-deeniriboosin valmistusmenetelmän kanssa (Tet. Lett.
1977. 3433).
Nämä kaavan (15) mukaiset johdokset hydrolysoidaan 5 vaiheessa a käyttäen happoa kuten etikkahappoa. Hydrolysoidut johdokset (16) muutetaan sen jälkeen vastaaviksi etikkahapon estereiksi (17) vaiheessa b antamalla niiden reagoida etikkahappoanhydridin kanssa pyridiinissä.
Menetelmät adeniinijohdosten (18) valmistamiseksi 10 myös käsittävät alan asiantuntijoiden hyvin tuntemia ja arvostamia standarditekniikoita ja menetelmiä.
Etikkahapon esteri (17) voidaan kondensoida sopivan adeniinijohdoksen (18) kanssa fuusioreaktion tai kon-densaatioreaktion avulla bis-trimetyylisilyyliasetamidin 15 ja Lewis-hapon kuten trimetyylisilyylitrifluorimetaani-sulfonaatin läsnäollessa.
Kondensoidusta tuotteesta (19) voidaan sitten poistaa suojaus hydrolyysillä, ja sitten se voidaan suojata tarkoituksenmukaisesti, kuten on esitetty kaaviossa 20 A (vaihe a), ja sen voidaan antaa vielä reagoida kaavan (I) mukaisten yhdisteiden saamiseksi, kuten on esitetty kaaviossa A (vaiheet d-g).
Kaaviossa C hahmotellussa yleisessä synteesimenetelmässä käytettävät lähtöaineet ovat alan asiantunti-25 jalle helposti saatavissa. Esimerkiksi, taulukossa 3 on lueteltu lähtöaineita erilaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä varten.
li 90876 29
Taulukko 3
Esimerkkejä lähtöaineista kaaviota C varten
Kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa 5 ______________ Lähtöainei- v A, A2 Y, Y2 Y3 Z Q den lahde O H OH CH N N Cl NH2 2-klooriadeniini ja Tet. Lett.
1977,3433 10--------=- O H OH CH N N H NH2 adeniini CH2 H OH CH N CH H NH2 3-deatsa-adeniini 15 Lisäksi lähtöaineita voidaan valmistaa käyttäen menetelmiä, jotka ovat analogisia taulukossa 3 esitettyjen menetelmien kanssa, samoin kuin muita alalla tunnettuja ja arvostettuja tavanomaisia menetelmiä.
Seuraava esimerkki esittää tyypillisen kaaviossa C 20 kuvatun kaltaisen synteesin. Tämä esimerkki käsitetään ainoastaan havainnollistavaksi, eikä sitä ole tarkoitettu millään muotoa keksinnön suoja-alaa rajoittavaksi.
Esimerkki 3 N^,N^-bisbentsoyyli-5'-deoksi-5',5'-difluori-2',3'-25 O-isopropylideeniadenosiini
Vaiheet a ja b: 5-deoksi-5,5-difluoririboosi ja 5-deoksi-5,5-difluori-l,2,3-tri-0-asetyyliriboosi
Liuota 1,12 g (5 mmol) metyyli-5-deoksi-5,5-difluo-ri2,3-isopropylideeniriboosia (valmistettu kuten Sharma et 30 ai. ovat esittäneet julkaisussa Tet. Lett. 1977, 3433-3436) 5 ml:aan 80 % etikkahappoa ja kuumenna 80 *C:ssa neljä tuntia, jonka jälkeen sekoita huoneen lämpötilassa yön yli. Haihduta liuotin, lisää tolueenia, ja haihduta jälleen, jolloin saadaan 5-deoksi-5,5-difluoririboosia.
35 Lisää jäännökseen 2,55 ml (2 mmol) etikkahappoanhydridiä ja 10 ml pyridiiniä, ja sekoita seosta yön yli. Suorita seokselle veden lisäys ja sen jälkeen kromatografiointi 30 flash-piihappogeelikolonnilla ( sykloheksaani/dikloorime-taani), jolloin saadaan 5-deoksi-5,5-difluori-l,2,3-tri-0-asetyyliriboosia.
Vaihe c: N^-bentsoyyli-5'-deoksi-5',5'-difluori-5 2',3'-O-asetyyliadenosiini
Lisää 1,06 g:aan (4,4 mmol) N-bentsoyyliadeniinia, joka on 30 ml:ssa asetonitriiliä, 3,2 ml (13 mmol) bis-trimetyylisilyyliasetamidia. Kuumenna seosta 0,5 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytä seos, ja lisää 1,00 g (3,4 10 mmol) 5-deoksi-5,5-difluori-l,2,3-tri-0-asetyyliriboosia ja sen jälkeen 1,5 ml trimetyylisilyylitrifluorimetaani-sulfonaattia. Palautusjäähdytä seosta viisi tuntia, jäähdytä, ja kaada seos kylläiseen natriumvetykarbonaattiliuok-seen. Uuta tuote trikloorimetaaniin, kuivaa ja haihduta, 15 jolloin saadaan raakatuote. Kromatografioi flash-piihap-pogeelikolonnissa, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Suojauksen poistaminen: 5’-deoksi-5',5'-difluoriade- nosiini
Lisää 700 mg:aan (1,5 mmol) N^-bentsoyyli-5'-deoksi-20 5',5'-difluori-2',3'-O-asetyyliadenosiinia, joka on 20 ml:ssa etanolia Carius-putkessa, kaasumaista ammoniakkia samalla jäähdyttäen jäillä. Sulje putki, ja anna sen seistä yön yli. Kromatografioi tuote flash-piihappogeelikolonnis-sa (etyyliasetaatti/metanoli), jolloin saadaan otsikon 25 yhdiste.
Suojaus: 5'-deoksi-51,5'-difluori-2’,3'-0-isopropy-lideeniadenosiini
Lisää 300 mg:aan (1 mmol) 5'-deoksi-5',5’-difluori-adenosiinia, joka on 3 ml:ssa asetonia, joka sisältää 215 30 mg (1,1 mmol) p-tolueenisulfonihappomonhydraattia, 0,65 ml (4 mmol) etyyliortoformiaattia samalla sekoittaen. Sekoita seosta kaksi tuntia, ja neutraloi sitten laimealla am-moniumhydroksidilla. Anna seoksen jakautua veden ja tri-kloorimetaanin välillä, ja haihduta trikloorimetaani. Kro-35 matografioi tuote flash-piihappogeelikolonnissa (etyy-liasetaatti/metanoli), jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Suojaus: N^,N^-bisbentsoyyli-5'-deoksi-5',5'-difluo- 90876 31 ri-2', 3 ’-O-isopropylideeniadenosiini
Lisää 160 mg:aan 5'-deoksi-5',5'-difluori-2 *,3'-O-isopropylideeniadenosiinia, joka on 1 ml:ssa py-ridiiniä, 0,17 ml bentsoyylikloridia, ja sekoita seosta 5 yön yli. Anna seoksen jakautua veden ja trikloorimetaa- nin välillä. Haihduta trikloorimetaani ja kromatografioi jäännös flash-piihappogeelikolonnissa, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Otsikon yhdisteelle suoritetut lisätoimet kaavojen 10 (9) ja (10) mukaisten yhdisteiden saamiseksi on esitetty kaaviossa A.
Seuraavat spesifiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat analogisia edellä esimerkissä 3 esitettyjen menetelmien kanssa: 15 (Z)- tai (E)-4',5'-didehydro-5’-deoksi-2,5’-di- fluoriadenosiini (Z)- tai (E)-1-(5-deoksi-5-fluori-beeta-D-erytro-pent-4-enofuranosyyli)-lH-imidatso[4,5-c]pyridin-4-amiini (Z)- tai (E)-3-(5-deoksi-5-fluori-beeta-D-erytro-20 pent-4-enofuranosyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridin-7-amiini (Z)- tai (E)-9-(5-deoksi-5-fluori-beeta-D-erytro-pent-4-enofuranosyyli)-9H-puriini (Z)- tai (E)-2-kloori-4’,5’-didehydro-5’-deoksi-5'-fluoriadenosiini 25 (Z)- tai (E)-2-amino-45'-didehydro-5’-deoksi-5'- fluoriadenosiini (Z)- tai (E )-N6-metyyli-45'-didehydro-5'-deoksi-5'-fluoriadenosiini.
Claims (12)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten aristeromysiini/adenosiinijohdan-5 naisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, Q
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (Z)- 4', 5 '-didehydro-2',5'dideoksi-5'-fluoriadenosiinin val io mistamiseksi, tunnettu siitä, että N6-bentsoyyli- 4',5'-didehydro-5’-deoksi-5'-fluoriadenosiini saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yh- 15 diste, jossa X2 on fluori ja X2 on vety tai X2 on fluori ja X2 on vety tai X2 ja X2 tarkoittavat kumpikin fluoria.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A2 on hydroksi tai Ax on hydroksi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa V on oksi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yh- 25 diste, jossa Y2 on CH-ryhmä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y2 on typpi.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 30. e t t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y3 on typpi.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Z on vety. 35 34
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (Z)-4',5'-didehydro-5'-deoksi-2,5'-difluoriadenosiini, (Z)-9-(5-deoksi-5-fluori-beeta-D-treopent-4-enofuranosyy-5 li)-9H-purin-6-amiini, [lR-(Ια,2a,3β, 5E)-3-(4-amino-lH-imidatso[4,5-c]pyridin-1-yyli)-5-( fluorimetyleeni)-1,2-syklopentaanidioli, (Z )-1-( 5-deoksi-5-f luori-beeta-D-erytropent-4-enofurano-syyli)-lH-imidatso[4,5-c]pyridin-4-amiini, 10 [lR-(Ια,2a,3β, 5E)]-3-(6-amino-9H-purin-9-yyli-5-(fluori metyleeni )-1,2-syklopentaanidioli, (Z)-41,5'-didehydro-2’,5'-dideoksi-5'-fluoriadenosiini, 4',5'-didehydro-5'-deoksi-5’,5'-difluoriadenosiini, 4',5'-didehydro-5'-deoksi-2,5 *,5'-trifluoriadenosiini, 15 9-(5-deoksi-5,5-difluori-beeta-D-treopent-4-enofuranosyy- li)-9H-purin-6-amiini, [ 1R- (Ια,2a,3β)]-3-(4-amino-lH-imidatso[4,5-c]pyridin-l-yyli)-5-(difluorimetyleeni-1,2-syklopentaanidioli, l-( 5-deoksi-5,5-difluori-beeta-D-erytropent-4-enofurano-20 syyli)-lH-imidatso[4,5-c]pyridin-4-amiini, [1R-(Ια,2a,3β)]-3-(6-amino-9H-purin-9-yyli-5-(difluorimetyleeni )-1,2-syklopentaanidioli tai 4',5'-didehydro-2',5’-dideoksi-5’,5'-difluoriadenosiini.
10 N "f l i Xl (I) ' >=< \J γ3 2
15 X2^ \H Al/ / H OH A2 20 jossa kaavassa V on oksi tai metyleeni; X2 ja X2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai halogeenia, sillä edellytyksellä, että ainakin toinen symboleista X2 ja X2 on halogeeni; Ax ja A2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia tai hydroksia, sillä edellytyksellä, että 25 kun Ax on hydroksi, niin A2 on vety, ja että kun A2 on hyd-roksi, niin A2 on vety; Y3 on typpi, CH, CC1, CBr tai CNH2; Y2 ja Y3 tarkoittavat toisistaan riippumatta typpiatomia tai CH-ryhmää; Q on NH2, NHOH, NHCH3 tai vety; ja Z on vety, halogeeni tai NH2, tunnettu siitä, että yh-30 diste, jonka kaava on qB , N ^ Y2 Yl I °(xHal) (xHal)C v ί11*
35 A^/| *3 ZB OB A2b 33 90876 jossa D on vety tai X„al ja 0B, Aj®, A2®, QB ja ZB vastaavat ryhmiä 3'-hydroksi, A1# A2, Q ja Z, jotka mahdollisesti ovat suojattuja, saatetaan reagoimaan kalium-t-butoksidin kanssa dimetyylisulfoksidin läsnä ollessa, minkä jälkeen 5 tarvittaessa suojaryhmät poistetaan; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan (Z)-4',5'-didehydro-5 '-deoksi-5'-fluoriadenosiini.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (E)-4',5'-dide-hydro-5'-deoksi-5'-fluoriadenosiini. 90876 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8969387A | 1987-08-26 | 1987-08-26 | |
| US8969387 | 1987-08-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883889A0 FI883889A0 (fi) | 1988-08-23 |
| FI883889A FI883889A (fi) | 1989-02-27 |
| FI90876B true FI90876B (fi) | 1993-12-31 |
| FI90876C FI90876C (fi) | 1994-04-11 |
Family
ID=22219090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883889A FI90876C (fi) | 1987-08-26 | 1988-08-23 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aristeromysiini/adenosiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4997924B1 (fi) |
| EP (1) | EP0304889B1 (fi) |
| JP (1) | JP2722215B2 (fi) |
| KR (1) | KR970002660B1 (fi) |
| CN (1) | CN1023561C (fi) |
| AR (1) | AR244229A1 (fi) |
| AT (1) | ATE141282T1 (fi) |
| AU (1) | AU613660B2 (fi) |
| CA (1) | CA1315779C (fi) |
| DE (1) | DE3855470T2 (fi) |
| DK (1) | DK166355C (fi) |
| ES (1) | ES2092981T3 (fi) |
| FI (1) | FI90876C (fi) |
| GR (1) | GR3020849T3 (fi) |
| HU (1) | HU199153B (fi) |
| IE (1) | IE81117B1 (fi) |
| IL (1) | IL87532A (fi) |
| NO (1) | NO168361C (fi) |
| NZ (1) | NZ225906A (fi) |
| PH (1) | PH25533A (fi) |
| PT (1) | PT88340B (fi) |
| ZA (1) | ZA886216B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4996308A (en) * | 1988-03-25 | 1991-02-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Derivatives with unsaturated substitutions for the 5'-hydroxymethyl group |
| HU204843B (en) * | 1988-09-27 | 1992-02-28 | Merrell Dow Pharma | Process for producing 2'-halogen-methylidene adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| JPH02215781A (ja) * | 1989-02-14 | 1990-08-28 | Toyo Jozo Co Ltd | ６’―デオキシ―６’―ハロゲノネプラノシンａおよびその製造法 |
| IL95165A0 (en) * | 1989-07-24 | 1991-06-10 | Glaxo Group Ltd | Cyclopentane derivatives |
| AU632856B2 (en) * | 1989-10-11 | 1993-01-14 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel inosine/guanosine derivatives |
| ZA907998B (en) * | 1989-10-11 | 1991-07-31 | Merrell Dow Pharma | Inosine/guanosine derivatives as antineoplastic agents |
| ZA908001B (en) * | 1989-10-11 | 1991-08-28 | Merrell Dow Pharma | Inosine/guanosine derivatives as immunosuppressive agents |
| DE4005275A1 (de) * | 1990-02-20 | 1991-08-22 | Grundmann Ewald | Verwendung von s-adenosylmethionin als mittel gegen virale infektionen durch retroviren |
| JPH0421682A (ja) * | 1990-05-11 | 1992-01-24 | Asahi Chem Ind Co Ltd | ２―フルオロネプラノシンａおよびその製造法 |
| US5618704A (en) * | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
| ZA916350B (en) * | 1990-08-16 | 1992-05-27 | Merrell Dow Pharma | 5'-vinylhalo-aristeromycin/adenosine analogs as immunosuppressants |
| US5244896A (en) * | 1990-09-14 | 1993-09-14 | Marion Merrell Dow Inc. | Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants |
| US5514688A (en) * | 1990-09-14 | 1996-05-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants |
| US5206244A (en) * | 1990-10-18 | 1993-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
| US5696097A (en) * | 1993-03-18 | 1997-12-09 | Yamasa Corporation | Antineoplastic 5'-diacylglycerylphosphatidyl-2-deoxy-2'-methylenylcytidines and method of making |
| EP0630897A3 (en) * | 1993-06-25 | 1995-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylene-cyclopentyl purines and pyrimidines. |
| US6579857B1 (en) * | 1999-06-11 | 2003-06-17 | Evanston Northwestern Healthcare Research Institute | Combination cancer therapy comprising adenosine and deaminase enzyme inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3928319A (en) * | 1971-06-16 | 1975-12-23 | Syntex Inc | 4 -Fluoro nucleosides, novel intermediates and methods of preparing same |
| US3910885A (en) * | 1974-03-12 | 1975-10-07 | Syntex Inc | 4-Alkoxy nucleosides and intermediates therefore |
| JPS5651414A (en) * | 1979-10-02 | 1981-05-09 | Toyo Jozo Co Ltd | Antibiotic substance neplanocin preparation |
| US4543255A (en) * | 1984-05-10 | 1985-09-24 | Southern Research Institute | Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides |
-
1987
- 1987-08-23 NZ NZ225906A patent/NZ225906A/xx unknown
-
1988
- 1988-08-22 ZA ZA886216A patent/ZA886216B/xx unknown
- 1988-08-22 CA CA000575389A patent/CA1315779C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-23 IL IL87532A patent/IL87532A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-23 FI FI883889A patent/FI90876C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-23 AU AU21438/88A patent/AU613660B2/en not_active Ceased
- 1988-08-23 AR AR88311731A patent/AR244229A1/es active
- 1988-08-24 AT AT88113788T patent/ATE141282T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-24 DE DE3855470T patent/DE3855470T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-24 EP EP88113788A patent/EP0304889B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-24 ES ES88113788T patent/ES2092981T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-25 PT PT88340A patent/PT88340B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 KR KR88010802A patent/KR970002660B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 CN CN88106240A patent/CN1023561C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-25 HU HU884455A patent/HU199153B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 NO NO883793A patent/NO168361C/no unknown
- 1988-08-25 DK DK475488A patent/DK166355C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 IE IE259388A patent/IE81117B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-26 PH PH37465A patent/PH25533A/en unknown
- 1988-08-26 JP JP63210913A patent/JP2722215B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-11-29 US US07445892 patent/US4997924B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-22 GR GR960402206T patent/GR3020849T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90876B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aristeromysiini/adenosiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| Mansuri et al. | Preparation of 1-(2, 3-dideoxy-. beta.-D-glycero-pent-2-enofuranosyl) thymine (d4T) and 2', 3'-dideoxyadenosine (ddA): general methods for the synthesis of 2', 3'-olefinic and 2', 3'-dideoxy nucleoside analogs active against HIV | |
| EP0646125B1 (en) | 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues and pharmaceutical use thereof | |
| KR102327464B1 (ko) | 인플루엔자 rna 복제의 저해제로서의 4'-다이플루오로메틸 치환된 뉴클레오사이드 유도체 | |
| MXPA00011473A (es) | Nuevos nucleosidos que tienen una porcion de azucar biciclica. | |
| AU2048399A (en) | Chemical compounds | |
| HU203363B (en) | Process for producing 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| SK47199A3 (en) | Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof | |
| Jarvi et al. | 4'-5'-Unsaturated 5'-halogenated nucleosides. Mechanism-based and competitive inhibitors of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase | |
| FI90877B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aristeromysiini/adenosiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| Uenishi et al. | Syntheses and antitumor activities of D-and L-2′-deoxy-4′-thio pyrimidine nucleosides | |
| AU2002303187B2 (en) | Process for the preparation of 2'-HALO-Beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| KR20070073958A (ko) | 디플루오로뉴클레오시드 및 이의 제조 방법 | |
| JPH0853490A (ja) | ２’−デオキシ−２’，２’−ジハロゲノ−４’−チオヌクレオシド | |
| US5521162A (en) | Aristeromycin analogues of 4',5'-didehydro-5'-fluoro-adenosine and methods of treating neoplastic and viral disease conditions | |
| EP1254911A1 (en) | Monocyclic L-nucleosides, analogs and uses thereof | |
| US5574021A (en) | Methods of treatment using 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides | |
| WO2006122207A1 (en) | 6-hydrazinopurine 2'-methyl ribonucleosides and nucleotides for treatment of hcv | |
| JP4174895B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体とその製法 | |
| JP2004107329A (ja) | ４’−ｃ−エチニル−２’−デオキシプリンヌクレオシドの製造法 | |
| JPWO2003068796A1 (ja) | ４’−ｃ−シアノ−２’−デオキシプリンヌクレオシド | |
| Secrist III et al. | The Sythesis of Certain Carbocyclic Nucleoside Analogs as Antiviral Agents. | |
| Garner | The Synthesis of 1-[3-C-cyano-2, 3-Dideoxy-[beta]-L-glycero-pent-2-enofuranosyl] thymine; 1-[2-C-cyano-2, 3-Dideoxy-[beta]-L-glycero-pent-2-enofuranosyl] thymine and 1-(3-C-Cyano-3-deoxy-[beta]-L-arabino-pentofuranosyl] thymine and Computational Studies of 1-[2-C-cyano-2-deoxy-1-[beta]-D-arabinofuranosyl] cytosine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |