DK166355B - Adenosin-derivater samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater - Google Patents
Adenosin-derivater samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK166355B DK166355B DK475488A DK475488A DK166355B DK 166355 B DK166355 B DK 166355B DK 475488 A DK475488 A DK 475488A DK 475488 A DK475488 A DK 475488A DK 166355 B DK166355 B DK 166355B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- deoxy
- derivatives
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 title description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 12
- 108020002202 Adenosylhomocysteinase Proteins 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 10
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 8
- -1 aspartyl Chemical group 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005234 Adenosylhomocysteinase Human genes 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 6
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 5
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 5
- 102100020925 Adenosylhomocysteinase Human genes 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 4
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000014723 transformation of host cell by virus Effects 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 3
- AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-Trichlorotrifluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)Cl AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-5-methyl-3-methylideneoxolan-2-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N L-Homocysteine Natural products OC(=O)C(N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N methyl 2-[(1s,7r,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-1,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1O)C2=CC(=O)C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXZNFWHGOMHWCO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylthiohydroxylamine Chemical compound CCN(S)CC XXZNFWHGOMHWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- AECHPKVYOLOZLF-UHFFFAOYSA-N trifluoro(phenyl)-$l^{4}-sulfane Chemical compound FS(F)(F)C1=CC=CC=C1 AECHPKVYOLOZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NAWIFPQLACUTSO-BRDIYROLSA-N (2r,3r,4s)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(fluoromethylidene)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1OC(=CF)[C@@H](O)[C@H]1O NAWIFPQLACUTSO-BRDIYROLSA-N 0.000 description 1
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002124 5'-adenosyl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1N)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)C* 0.000 description 1
- QQJXZVKXNSFHRI-UHFFFAOYSA-N 6-Benzamidopurine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QQJXZVKXNSFHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- VMHCBARXJWMNTB-WOUKDFQISA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 VMHCBARXJWMNTB-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000006431 amelanotic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000684 melanotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- JBPRGOCGZXAXOA-PBFPGSCMSA-N n-[9-[(2r,3r,4s)-5-(fluoromethylidene)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]purin-6-yl]benzamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)C(=CF)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)=C2N=C1 JBPRGOCGZXAXOA-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000005727 virus proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000012773 waffles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 166355B
S-Adenosyl-L-methionin (AdoMet)-afhængige transmethyleringsreaktioner er implicerede i flere forskellige biologiske processer, der har relation til viral vækst og repli-kation, viral transformation af celler, vækst af ondartede 5 celler og processer såsom kemotaxis og sekretion [jvf. P.
M. Ueland, Pharm. Reviews, 34., 223 (1982)]. I almindelighed katalyseres disse transmethyleringsreaktioner ved hjælp af flere forskellige transmethylaser, der udnytter AdoMet som et methyldonor-substrat ved methylering af et antal methyl-1 10 acceptor-substrater, såsom catecholer; norephinephrin; hist amin; serotonin; tryptamin; membran-phospholipider; lysyl, arginyl, histidyl, aspartyl, glutamyl, og visse proteiners carboxylgrupper; tRNA og mRNA; og DNA. Disse forskellige transmethy laser tilvejebringer S-adenosin-L-homocystein 15 (AdoHcy) som et biprodukt ved overførsel af en methylgruppe fra AdoMet til det egnede methylacceptor-substrat.
AdoHcy har vist sig at være en kraftigt virkende feed-back-inhibitor af de AdoMet-afhængige transmethyleringsreaktioner. Denne feed-back-inhibering af transmethylaser 20 reguleres ved bionedbrydning af AdoHcy ved hjælp af S-adeno-syl-L-homocystein-hydrolase, der tilvejebringer en homoeosta-tisk kontrol af vævsniveauerne for AdoHcy. Aktiviteten af S-adenosyl-L-homocystein-hydrolase menes af fagfolk i almindelighed at spille en vigtig rolle ved regulering af vævs-25 niveauerne for AdoHcy og derved at styre aktiviteten af de AdoMet-afhængige transmethyleringsreaktioner.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er inhibitorer af S-adenosyl-L-homocystein-hydrolase. Disse forbindelser inhiberer derfor den naturligt forekommende 30 bionedbrydning af AdoHcy, og de resulterer i forhøjede vævsniveauer af AdoHcy. Forhøjede niveauer af AdoHcy tilvejebringer igen en endogen feed-back-inhibering af forskellige AdoMet-afhængige transmethyleringsreaktioner, der er tilknyttet biologiske processer, der har forbindelse med viral vækst 35 og replikation, viral transformation a-f celler, vækst af ondartede celler og processer såsom kemotaxis og sekretion.
DK 166355 B
2
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er derfor anvendelige som inhibitorer af disse biologiske processer, og de er anvendelige ved slutanvendelse som terapeutiske midler ved behandling af patienter, der lider af forskellige 5 patologiske tilstande, i hvilke disse processer er implicerede, såsom virale infektioner og neoplastiske sygdomstilstande.
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte adenosin-derivater, der er anvendelige som inhibitorer af 10 S-adenosyl-L-homocystein-hydrolase, og som er anvendelige som anti-virale og anti-neoplastiske midler.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer hidtil ukendte adenosin-derivater med formlen I
15 NH2
<XJ
20 Xi \
OH 0H
(1) 25 hvori X^ og X2 uafhængigt af hinanden betyder hydrogen eller halogen, med det forbehold, at mindst én af og X2 altid betyder et halogenatom, 30 eller et farmacetisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.
Den foreliggende opfindelse angår også et farmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved, at det indeholder en effektiv mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen.
Som anvendt heri betyder betegnelsen "halogen·1 eller 35 "XHal" et fluor-, chlor-, brom- eller iodatom.
DK 166355B
3
Adenosin-derivaterne med formlen I, hvori enten eller X2 betyder hydrogen, kan fremstilles under anvendelse af fremgangsmåder og tekniker, der er kendte og påskønnede af fagfolk. En gængs syntesefremgangsmåde er anført i reak-5 tionsskema A, hvori alle substituenter, med mindre andet er anført, er som tidligere defineret.
Reaktionsskema A
4
DK 166355 B
j*H2 NHB
<fYj /ηΛ -%_f. _^-Yi,
0H 0H trin a OB °B
(II) (III) nhb o </ηΛ A^°nh KJ- ——* H \_$, ——r trin b Γ"ΐ H trin c
OB 0B
(IV)
Reaktionsskema A (fortsat) 5
DK 166355 B
nhb N__ ^Av / |
H(xHal)(XHal)C
Ά . < A
OB U ^ N
H(xHal)C=^H Hy( Ί—ί* (V) -► OB ° trin d (VI) -nhb ' nhb trin e Η. Αχ n Av / I j / I j
Xl·.
yF=\B /“\H Hyl χ2 N Yu H \ Y °
OH 0H + OH OH
(VIII) (VII)
Reaktionsskema A (fortsat)
DK 166355B
6 5 (VII) (VIII) trin f trin g 10 NH_ NH2 i 2 is /Vs /V"f -V VVV "
' ' OH OH
OH OH
20 (IX) (x) 25
Grundlæggende blokeres i trin a de reaktive hydroxy-eller aminogrupper, der er forskellige fra 51-hydroxygruppen med standard blokeringsmidler, der er kendte af fagfolk.
30 Disse blokerende grupper kan være konventionelle aminobe-sky tt el sesgrupper for aminogruppen og konventionelle hydr-oxybeskyttelsesgrupper for 2'- og 3'-hydroxygruppen. 0B og NHb i reaktionsskema A repræsenterer 2'- og 3'-hydroxygrup-perne og aminogruppen blokeret med en blokeringsgruppe hvor 35 det er passende.
Udvælgelsen og udnyttelsen af særlige blokeringsgrup-
DK 166355 B
7 per er kendte af fagfolk. I almindelighed bør de blokeringsgrupper vælges, der hensigtsmæssigt beskytter de aktuelle amino- eller hydroxygrupper under de efterfølgende syntesetrin, og som er lette at fjerne under betingelser, der ikke 5 forårsager nedbrydning af det ønskede produkt.
Eksempler på egnede hydroxybeskyttelsesgrupper er Ci-g-alkyl, tetrahydropyranyl, methoxymethyl, methoxyethoxy-methyl, tert.butyl, benzyl og triphenylmethyl. Betegnelsen cl-6”alJcyl betyder en mættet carbonhydridgruppe med 1 til 6 10 C-atomer med ligekædet, forgrenet eller cyclisk konfiguration. De foretrukne blokeringsgrupper for 2'- og 3'-hydroxy er 2', 31-0-isopropyliden, hvilken dannes ved omsætning af den ikke-blokerede forbindelse med acetone.
Eksempler på egnede aminobeskyttelsesgrupper er ben-15 zoyl, formyl, acetyl, trifluoracetyl, phthalyl, tosyl, ben-zensulfonyl, benzyloxycarbonyl, substitueret benzyloxycarbo-nyl (f.eks. p-chlor-, p-brom-, p-nitro-, p-methoxy-, o-chlor-, 2,4-dichlor- og 2,6-dichlor-derivater), tert.butyl-oxycarbonyl (Boc) , tert.amyloxycarbonyl, isopropyloxycarbo-20 nyl, 2-(p-biphenyl)-isopropyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, adamantyloxy-carbonyl, phenylthiocarbonyl og triphenylmethyl. Den foretrukne aminobeskyttelsesgruppe er det di-benzoylderivat, der fremstilles ved at omsætte den ikke-blokerede forbindelse 25 med benzoylchlorid.
I trin b oxideres det passende blokerede 5*-hydroxy-derivat III til det tilsvarende aldehyd IV. Det foretrukne oxidationsmiddel er dicyclohexylcarbodiimid, methylphosphon-syre eller dichloreddikesyre og dimethylsulfoxid.
30 Aldehydet IV kan eventuelt derivatiseres til forbed ring af forbindelsens håndteringskarakteristika eller til at gøre oprensningen heraf lettere ved hjælp af fremgangsmåder og teknikker, der er kendte og påskønnede af fagfolk.
F.eks. kan 5',5'-(N,Ν'-diphenylethylendiamino)-derivatet 35 fremstilles ved hjælp af fremgangsmåden ifølge Ranganathan et al. (J. Org. Chem., 39, 290 (1974)).
DK 166355 B
8 I trin c dannes 51,51-di-halogenderivatet V (dvs. "x(Hal) (xHal)c") ve<* at omsætte det tilsvarende aldehyd IV med diethylaminosvovl-trihalogenid eller et lignende halogen--substiueret reagens. Diethylaminosvovl-trihalogenid fore-5 trækkes.
I trin d dehydrohalogeneres 5'-di-halogenderivatet V til dannelse af det umættede derivat VI (dvs. ”(H)(XHal)c")·
Det foretrukne reagens til fremkaldelse af dehydrohalogenrin-gen er kalium-tert.butoxid i nærværelse af dimethylsulfoxid.
10 I trin e fjernes hydroxybeskyttelsesgrupperne i over ensstemmelse med konventionelle fremgangsmåder og teknikker, der er kendte og påskønnede af fagfolk. F.eks. kan 2', 3'--O-isopropyliden-blokeringsgruppen fjernes ved at omsætte VI med vandig trifluoreddikesyre. (Z) — og (E)-isomerene, 15 dvs. hhv. VII og VIII, kan på gængs måde isoleres på dette trin af syntesen ved udnyttelse af gængse isoleringsteknikker, hvilke er kendte og påskønnede af fagfolk. Alternativt kan (Z)- og (E)-isomerene isoleres efter afblokering af aminobeskyttelsesgrupperne som beskrevet nedenfor i trinnene 20 f og g.
I trinnene f og g fjernes (Z) — og (E)- isomerenes, dvs. hhv. VII og VIII, aminobeskyttelsesgruppe under anvendelse af fremgangsmåder og teknikker, der er velkendte og påskønnede af fagfolk. F.eks. kan benzoylaminoblokeringsgrup-25 pen fjernes ved hydrolyse med ammoniak.
Udgangsmaterialet, der anvendes i den almene syntesefremgangsmåde, der er anført i reakt i ons skema A, er let tilgængeligt for fagfolk.
De følgende eksempler viser en syntese som beskrevet 30 ved hjælp af reaktionsskema A.
DK 166355 B
9
Eksempel 1.
(Z) - oa (B)-41,51-Didehvdro-51-deoxv-51-fluoradenosin 5 Trin a; N6-benzoyl-21 ,3 1-O-isopropyliden-adenosin.
Adenosin omdannes til dets 2',3'-acetonid efterfulgt af benzoylering til N6-benzoyl-derivatet i overensstemmelse med den fremgangsmåde, der er beskrevet af Smrt et al. (Coll. Czech. Chem. Comm. 29, 224 (1964)).
10
Trin b: N6,N6-Bis-benzoyl-5-deoxy-2',3'-O-isopropyliden- -5f,5 r-(N.N'-diphenvlethylendiamino)adenosin._ N6-Benzoyl-2 1 , 3 ' -O-isopropylidenadenosin omdannes til N6-benzoyl-5'-deoxy-21,3'-0-isopropyliden-51,5'-(N,N'-15 -diphenylethylendiamino)adenosin i overensstemmelse med den fremgangsmåde, der er beskrevet af Ranganathan et al. [J.
Org. Chem. 39, 290 (1974)]. Til 2,96 g af dette produkt i 10 ml pyridin, der er afkølet i et isbad, sættes 1,15 ml (9,9 mmol) benzoylchlorid. Blandingen omrøres natten over 20 ved stuetemperatur, hvorefter den hældes over i isvand. Produktet ekstraheres over i 100 ml chloroform, hvorefter det tørres med magnesiumsulfat. Opløsningen inddampes på en rotationsfordamper, hvorefter der tilsættes toluen. Inddamp-ningen gentages under vakuum, hvorefter der.opsamles 4,07 g 25 af et gult skum. Produktet percoleres gennem en 40 mm x 10 cm flash-silikagelkolonne med 4% ethylacetat/96% dichlor-methan. De egnede fraktioner samles og inddampes, hvorefter der opsamles en gul olie. Denne olie opløses i ethanol og inddampes tre gange, hvorved fås et fast stof. Det faste 30 stof tritureres med 50 ml ethanol, hvorefter det filtreres.
Det faste stof tørres under vakuum, hvorved fås 2,67 g af titelforbindelsen [smeltepunkt 135-138°C].
NMR (CDC13, 90 MHZ): il,30 (3H, S) 1,50 (3H, S), 3,3-3,7 35 (4H, m), 4,55 (IH, .m), 5,1 (2H, d, J =2), 5,65 (IH, d, M = 2), 6,1 (IH, S), 6,3-7,8 21H, M), 8,40 (IH, S).
DK 166355 B
10
Trin b, fortsat: N6,N6-Bis-bénzoyl-2',3'-o-isopropyl idenade- nosin-51-aldehyd._
Til 2,64 g (3,73 mmol) N6,N6-bis-benzoyl-5'-deoxy-2',31 —O-isopropyliden-51,51 - (N, N1-diphenylethylendiamino)-5 adenosin i 370 ml dichlormethan ved 0ec sættes en opløsning af 1,56 g (8,2 mmol) p-toluensulfonsyre-monohydrat i 180 ml acetone.
Blandingen omrøres i 1,5 timer, hvorefter den filtreres. Filtratet inddampes på en rotationsfordamper, og remanensen 10 deles mellem 200 ml dichlormethan og vand. Dichlormethanop-løsningen tørres med magnesiumsulfat, og den inddampes til et skum. 2,10 g af dette skum opløses i 200 ml benzen, og der tilbagesvales i et Dean-Stark-apparat i 1 time. Opløsningsmidlet inddampes, hvorved fås 2,06 g af titelforbindel-15 sen. (NMR-spektrum viser mere end 80% af produktet som aldehyd) .
NMR (CDC13), 90 MH): S 1,40 (3H, S) 1,70 (3H, S), 4,65 (IH, S), 5,3 (IH, d, J = 7), 5,45 (IH, bred d, J = 7) , 6,2 (IH,
20 S), 7,2-7,8 (10H, m), 8,10 (IH, S), 8,45 (stor) og 8,55 (IH
sammen, 2 S), 9,3 (IH, S, CHO).
Trin c: N6,N6-Bis-benzoyl-5'-deoxy-51,51-difluor-2',3·-0- -isopropvlidenadenos in._ 25 6,5 g N6,N6-Bis-benzoyl-2 ', 3 ' -O-isopropylidenadenosin- -5'-aldehyd chromatograferes på en 40 ml x 7 cm flash-silika-gelkolonne med 15% ethylacetat/85% dichlormethan-opløsnings-middel. Alle fraktioner med UV-aktivt materiale samles og inddampes på tyndtlagschromatograf (TLC), hvorved fås 5,2 30 g af et skum. Skummet tilbagesvales i 200 ml benzen i 2 timer, hvorefter blandingen inddampes og tørres under vakuum, hvorved fås 4,65 g oprenset N6,N6-bis-benzoyl-2' ,3 '-O-isopro-pylidenadenosin-5'-aldehyd. 3,90 g af 5'-aldehydet opløses i 25 ml dichlormethan (destilleret fra calciumhydrid), og 35 til denne opløsning sættes 3,2 ml (3 ækvivalenter) diethyl-aminosvovl-trifluorid. Blandingen omrøres i 6 timer. Herefter
DK 166355B
11 fortyndes blandingen med chloroform, hvorefter den hældes over i 50 ml af en omrørt mættet vandig natriumbicarbonatop-løsning. Produktet ekstraheres over i 400 ml chloroform, hvorefter det tørres med MgS04. Opløsningsmidlet inddampes, 5 hvorved fås 3,60 g af et skum. Produktet percoleres gennem en 40 mm x 12 cm flash-silikagelkolonne med 4% e thyl acetat/-96% dichlormethan-opløsningsmiddel. 738 mg af titelforbindelsen isoleres ved hjælp af TLC (Rf 0,6 med 10% ethylacetat/90% dichlormethan som opløsningsmiddel).
10 NMR (CDC13, 300MHz): δ 1,42 (3H, S) 1,65 (3H, S) 4,42-4,53 (IH, 3 m) 5,27 (IH, dd, J = 2,7, 5,9), 5,39 (IH, dd, J = 1,7, 6,0) 5,96 (IH, td, J = 55, 4,5), 7,34-7,52 (6H, m) , 7,85 (4H, d, J = 7,2), 8,15 (IH, S), 8,67 (IH, S).
15 19F-NMR (CDC13, 282 MHz, ppm fra external CFCI3)- 54,87 (ddd, J = 12,4, 55,2, 299,0) - 50,71 (ddd, J = 10, 55,2, 299,1) 20 MS (FAB - XENON) M + 1 = 536
Analyse:
Beregnet for C27H23F2N5O5: c 60,56, H 4,33 Fundet: c 60,26, H 4,44.
25
Trin d: N6-Benzoyl-4', 51 -didehydro-2 ', 3 1 -0-isopropyliden- -51-deoxv-51-fluoradenosin_
Til 401 mg (0,75 mmol) knust N6,N6-bis-benzoyl-5·--deoxy-5',5'-difluor-2',3'-O-isopropylidenadenosin og 335 30 mg (4 ækvivalenter) kalium-tert.butoxid under nitrogen sættes 2 ml dimethylsulfoxid (destilleret frå calciumhydrid). Blandingen omrøres under nitrogen i 21 timer. Reaktionen stoppes med 4 ml af en mættet ammoniumchlorid-opløsning, · hvorefter der ekstraheres med ethylacetat, hvorved fås 274 mg af en 35 gul olie. Olien percoleres gennem en 20 mm x 15 cm flash--kolonne med 30% ethylacetat/70% dichlormethan. De frak-
DK 166355B
12 tioner, der har to pletter tæt sammen ved Rf = 0,55 (TLC med ethylacetat som opløsningsmiddel), samles. Disse fraktioner inddampes, hvorved fås 183 mg af titel forbindelsen indeholdende to isomere i et 2:l-forhold.
5 NMR (CDC13, 300 MHz): δ 1,34 og 1,37 (lille) (3H sammen 2 S.), 1,49 (3H, s), 5,35-5,38 (IH, m), 5,56 og 5,90 (IH sammen; d, J=4 og m, resp.), 6,23 (bred s, lille) og 6,25 (IH sammen), 6,43 (d, J=74, stor) og 6,81 (d, J=77; IH sammen),
10 7,39-7,98 (6H, m) , 8,646 (stor) og 8,653 (lille; 2 s, IH
sammen), 9,05 (IH, bred, NH).
NMR 19F, 282 MHz, ppm fra external CFC13) : δ- 158,94 (d, J=74 stor), 174,4 (d, J=77, lille) MS: (Cl) M+l = 412.
15
Trin e: N6-Benzoyl-4 ', 5' -didehydro-51 -deoxy-51 -fluoradenosin 178 mg N6-benzoyl-4',5'-didehydro-21,31-O-isopropyl-iden-5'-deoxy-5'-fluoradenosin (2:1 blanding af isomere) 20 opløses i 2 ml kold trifluoreddikesyre-vand (4:1). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 50 minutter, hvorefter den inddampes på en rotationsfordamper. Remanensen chromatogra-feres på 20 mm x 40 cm flash-silikagelkolonne med ethylacetat som opløsningsmiddel. Fraktioner samles, hvorved fås 3 mg 25 af den isomer, med den højere Rf-værdi (den isomer, der forekommer i mindst mængde), 58 mg af en blanding af isomere, og 83 mg af den isomer med lavere Rf-værdi (den isomer, der forekommer i størst mængde) af titelforbindelsen.
30 NMR (CD3OD, isomer med højere Rf-værdi, 90 MHz): δ 5,1 (2H, m), 6,35 (IH, d, J=6), (IH, D, J=74), 7,5-8,2 (5H, m), 8,63 (IH, s), 8,72 (IH, S).
NMR (CD3OD, hovedisomeren med lavere Rf-værdi, 90 MHz): δ 35 5,00-5,10 (2H, m) , 6,37 (IH, d, J=7) , 6,48 (IH, a, J=75) , 7,54-8,19 (5H, m), 8,53 (IH, s), 8,62 (IH, s).
DK 166355B
13
Trin f: (Z)-41.5f-didehvdro-5'-deoxy-5'-fluoradenosin.
83 mg N6-benzoyl-4', 5'-didehydro-51 -deoxy-5'-fluoradenosin (den ovenfor anførte isomer med den laveste Rf-værdi) opløses i absolut ethanol, hvorefter der inddampes 5 og genopløses i 6 ml ethanol. Herefter bobles vandfrit ammoniak gennem den isafkølede opløsning i et 20 mm x 12 cm Carius-rør. Herefter forsegles røret, og isbadet fjernes.
Efter 14 timer ved stuetemperatur åbnes røret, og opløsningen inddampes, hvorved fås 87 mg af det rå produkt. Dette tritu-10 reres i 1 ml methanol, hvorefter det faste stof filtreres fra. Produktet tørres under vakuum, hvorved fås 20 mg af titelforbindelsen (et hvidt pulver, der bliver blødt ved 100-110°C, og som smelter ved 225-230°C).
15 NMR (CD30D, 300 MHz): S 5,02-5,05 (2H, m) , 6,28 (IH, d, J=F), 6,56 (IH, d, J=7,52), 8,21 (IH, s), 8,33 (IH, s).
19F-NMR (282 MHz, ppm fra external CFC13): -166,76 (d, J=75,2) 20 MS: (FAB-XENON) M + 1 = 268
Trin g: 4',5'-didehydro-5'-deoxy-5'-fluoradenosin, med E- -isomeren som hovedkomponenten._ 25 58 mg N6-benzoyl-4 ', 5' -didehydro-5' -deoxy-5' -fluorade- nosin (en blanding af isomeren med den højere Rf-værdi, der er hovedisomeren) opløses i 5 ml absolut ethanol, og herefter bobles ammoniak gennem den isafkølede opløsning i et 20 mm x 12 cm Carius-rør i 3 minutter. Røret forsegles, 30 og isbadet fjernes. Efter 15 timer ved stuetemperatur åbnes røret, og opløsningen inddampes. Remanensen opløses i 2 ml methanol, hvorefter der chromatograferes på en 20 mm x 12 cm flash-silikagelkolonne. Der elueres med ethylacetat, efterfulgt af 10% methanol/90% ethylacetat. De fraktioner, 35 der indeholder materiale med en Rf-værdi på 0,23 (10% methanol/90% ethylacetat) samles og inddampes, hvorved fås 30 mg
DK 166355B
14 af produktet. Der tritureres herefter i 12 mg methanol, hvorefter det faste stof filtreres fra. Produktet tørres under vakuum, hvorved fås 16 mg af titel forbindelsen (et gråhvidt pulver). NMR indikerer en 4:1 blanding mellem E-5 -isomeren og Z-isomeren.
Ή-NMR (E-isomer CD3OD 300MHz): δ 5,03-5,07 (2H, m) 6,21 (IH, d, J=6,3) , 7,02 (IH, d, J=78,6), 8,20 (IH, s), 8,32 (IH, s).
10 19F-NMR (E-isomer, CD3OD, 282 MHz, ppm fra ext. CFCI3):- 182,30 (d, J=78,5).
MS: (Cl) mH+=268.
15 Adenosin-derivaterne med formlen I, hvori X^ og X2 begge betyder halogen, kan fremstilles i overensstemmelse med konventionelle fremgangsmåder og teknikker, hvilke er kendte og påskønnede af fagfolk. En almen syntese fremgangsmåde er anført i reaktionsskema B.
20
DK 166355 B
15
Reaktionsskema B
NH^
„ Reaktionsskema B
5 NHB m I
i N Vvs n X // i !
<r XJ s \O
- “Nd ' — ^ 1 OB 0B (XII)
OB 0B
(XI)
15 ' „ NHB
nhb I
N /¾¾ //'ll ' <flM < Λ ^
\ 1 J N
N JD
20 (XHal)BC o I (XMhC=^
I L· trin c OB qB
°B 0 (XIII) -(XIV) trin b 25 1 trin a omdannes carboxylsyrederivatet XI, i hvilket amino- og hydroxygrupperne er blokeret på en måde, der er analog med den, der er beskrevet i reaktionsskema A, til 30 syrechloridet XII. Det foretrukne reagens til denne omsætning er S0C12. Carboxylsyrederivatet XI kan fremstilles ved oxidation af den tilsvarende alkohol i overensstemmelse med den metode, der er beskrevet af Harmon et al. [Chem. Ind. (London) 1141 (1969)].
35 Syrechlorid-derivatet XII omdannes herefter til tri- -halogenderivatet XIII. For at opnå trifluor-derivatet kan
DK 166355B
16 XII f.eks. omsættes med phenylsvovl-trifluorid i 1,1,2-tri-chlor-1,2,2-trifluorethan. For at opnå trichlor-derivatet XIII kan XII omsættes med phosphorpentachlorid eller andre af fagfolk kendte og påskønnede reagenser.
5 I trin c omdannes trihalogenid-derivatet XIII (dvs.
"(xHal)3C") til det 5',51-di-halogen-41,51-umættede derivat XIV ved en omsætning, der er analog med den, der er beskrevet i reaktionsskema A (trin d) . Det foretrukne reagens til trin c er kalium-tert.butoxid i dimethylsulfoxid.
10 Amino- og hydroxyblokeringsgrupperne kan herefter fjernes på en måde, der er analog med den, der er beskrevet i reaktionsskema A (trinnene e, f og g) .
Udgangsmaterialet, der anvendes ved den almene syntesefremgangsmåde, der er anført i reaktionsskema B, er let 15 tilgængeligt for fagfolk og kan fremstilles som beskrevet i Het. Chem., 14, 195 (1977)
Det følgende eksempel viser en syntese som den er beskrevet i reaktionsskema B.
20 Eksempel 2.
4^51 -Didehvdro-51 -deoxy-51,51 -dif luoradenosin
Trinnene a og b: 2', 3'-O-Isopropyliden-5'-deoxy-5',51,5'- -trifluoradenosin_ 3,32 g (0,02 mol) phenylsvovl-trifluorid (der er 25 fremstillet som det er beskrevet af Sheppard, JACS 84, 3058 (1962)] bringes sammen med 3,25 g (0,01 mol) af syrechloridet af 2^31-0-isopropylidenadenosin-51-carboxylsyre [der er fremstillet, som det er beskrevet i Nucleic Acid Chemistry,
Ed.: Townsend and Tipson, John Wiley, 1978, side 701] i 30 30 ml 1,1,2-trichlor-l,2,2-trifluorethan, og blandingen varmes natten over ved 120eC. Hertil sættes chloroform, og blandingen hældes over i isvand. Blandingen ekstraheres herefter med en vandig natriumbicarbonatopløsning. Det organiske lag inddampes hvorved fås det rå produkt, og dette chromatogra-35 feres herefter på en flash-silikagel med ethylacetat/metha-nol, hvorved fås titelforbindelsen.
DK 166355 B
17
Trin c: 4 ', 51-didehydro-21,3'-0-isopropyliden-51-deoxy-5', 51-difluoradenosin_
Til 300 mg (0,9 mmol) 2',3'-O-isopropyliden-51-deoxy--5' ,5' ,5'-trifluoradenosin og 410 mg (4 ækvivalenter) kalium-5 -tert.butoxid sættes 2 ml dimethylsulfoxid, og blandingen omrøres herefter under nitrogen. Reaktionen stoppes med vand, hvorefter der ekstraheres med ethylacetat, hvorved der fås det rå produkt. Det rå produkt chromatograferes på en silikagel med ethylacetat, hvorved fås titelforbindelsen.
10
Afblokerino: 4^51 -didehvdro-51 -deoxv-51,51 -difluoradenosin 100 mg 4 1,5 · -didehydro-2 ', 3 ' -0-isopropyliden-5 · -deoxy--51,5'-difluoradenosin behandles med 2 ml trifluoreddikesy-re/vand (4:1) il time, hvorefter opløsningsmidlet inddampes.
15 Der chromatograferes herefter på en silikagel med ethylace-tat/methanol, hvorved fås 60 mg af titelforbindelsen.
% NMR (DMSO-dg, ethanol-toppe udeladt) 6 4,03-4,12 (m, IH), 4,36 (m, IH), 4,77 (q, IH, J = 6 Hz), 5,67 (d, IH, J = 20 5,1 Hz, OH), 5,70 (d, IH, J = 6,3 Hz, OH), 6,13 (d, IH, J = 6,3 Hz), 6,31 (td, IH, J = 53 og 4,7 Hz), 7,34 (bs, 2H, NH2), 8,16 (s, IH), 8,32 (s, IH); 19F NMR (DMS0-d6) -125,9 (ddd, J = 9,3, 55,1, og 291,2 Hz), 25 -127,2 (ddd, J = 9,9, 54,9 og 291,2 Hz).
En alternativ fremgangsmåde til fremstilling af ade-nosin-derivater med formlen I, hvori én eller begge af Xi og X2 betyder halogen, er anført i reaktionsskema C. Denne 30 fremgangsmåde involverer særskilt fremstilling af adenosyl-basen og ribosyldelene, hvorefter der gennemføres en kondensation af de pågældende dele.
DK 166355 B
18
Reaktionsskema C
(XHal)(XHal)(X)C Ck 0CH3 (XHa|)(XHal)(X)C Λ o. ^ vy°" 0B 0 ' OH oh (XV) (XVI) (XHal)(XHal)«X)C, Λ vy°“
-I L
trin b 0Ac 0 (XVII) nhb
B N
. (XHal)(XHal)(X)C rv
/ V H
mm + <f I i Γ-T-H
N OAc °° 1 (XIX) (XVIII)
DK 166355 B
19 • Di- eller tri-halogensubstituerede ribosyl-derivater XV fremstilles i overensstemmelse med standardteknikker og fremgangsmåder, der er kendte og påskønnede af fagfolk.
F.eks. kan disse forbindelser fremstilles ved hjælp af frem-5 gangsmåder der er analoge med den, der er beskrevet af Sharma et al. (Tet. Lett. 1977, 3433) til fremstillingen af methyl--5-deoxy-5,5-difluor-2,3-isopropylidenribose.
Disse derivater XV hydrolyseres i trin a under anvendelse af en syre, såsom eddikesyre. Dihydrolyserede derivater 10 XVI omdannes efterfølgende til de tilsvarende eddikesyreestere XVII i trin b ved omsætning med eddikesyreanhyrid i pyridin.
Fremgangsmåder til dannelse af adenin-derivatet XVIII involverer også standardteknikker og fremgangsmåder, der er 15 kendte og påskønnede af fagfolk.
Eddikesyreesteren XVII kan kondenseres med det passende adenin-derivat XVIII ved en fusionsreaktion eller ved en kondensationsreaktion i nærværelse af bis-trimethylsilyl-acetamid og en Lewis-syre, såsom trimethylsilyltrifluor-20 methansulfonat.
Det kondenserede produkt XIX kan herefter afblokeres ved hjælp af hydrolyse, og herefter passende blokeres som beskrevet i reaktionsskema A (trin a), hvorefter det yderligere kan omsættes til tilvejebringelse af forbindelser 25 med den almene formel I som beskrevet i reakt i ons skema A (trinnene d til g).
Udgangsmaterialer, der anvendes ved den almene syntesefremgangsmåde, der er anført i reaktionsskema C, er let tilgængelige for fagfolk.
30 I følgende eksempel vises en typisk syntese, som den er beskrevet ved hjælp af reaktionsskema C.
DK 166355B
20
Eksempel 3.
N6, N^-Bisbenzoyl-51 -deoxy-51,51 -dif luor-2 1,3 ' -O-isopropyl-idenadenosin_ 5 Trin a og b: 5-deoxy-5,5-difluorribose og 5-deoxy-5,5-di- fluor-1.2.3-tri-O-acetvlribose_ 1,12 g (5 mmol) methyl-5-deoxy-5,5-d.ifluor-2,3-iso-propylidenribose, der er fremstillet som det er beskrevet af Sharma et al., Tet. Lett. 1977. 3433-3436), opløses i 5 10 ml 80%'s eddikesyre, hvorefter blandingen opvarmes ved 80°C i 4 timer, hvorefter der omrøres natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet inddampes, hvorefter der tilsættes toluen, og blandingen inddampes igen, hvorved fås 5-deoxy--5,5-difluorribose. Til remanensen sættes 2,55 ml (2 mmol) 15 eddikesyreanhydrid og 10 ml pyridin, hvorefter blandingen omrøres natten over. Blandingen underkastes vandig oparbejdning, hvorefter der chromatograferes på en flash-silikagel (cyclohexan/dichlormethan), hvorved der fås 5-deoxy-5,5--difluor-1,2,3-tri-O-acetylribose.
20
Trin c: N6-Benzoyl-5 *-deoxy-5',5'-difluor-2',31-o-acetyl- adenosin_
Til 1,06 g (4,4 mmol) N-benzoyladenin i 30 ml af acetonitril sættes 3,2 ml (13 mmol) bis-trimethylsilylacet-25 amid. Blandingen varmes i 0,5 time ved tilbagesvaling. Herefter afkøles blandingen, og der tilsættes 1,00 g (3,4 mmol) 5-deoxy-5,5-difluor-l,2,3-tri-O-acetylribose efterfulgt af 1,5 ml trimethylsilyltrifluormethansulfonat. Herefter tilbagesvales blandingen i 5 timer, hvorefter den afkøles, og 30 den hældes over i en mættet natriumbicarbonatopløsning. Produktet ekstraheres over i chloroform, hvorefter der tørres og inddampes, hvorved der fås det rå produkt. Produktet chromatograferes på en flash-silikagel, hvorved der fås titelforbindelsen.
DK 166355 B
21
Afblokerinq: 5'-deoxy-51.51-difluoradenosin
Til 700 mg (1,5 mmol) N6-benzoyl-5'-deoxy-5',5'-di-fluor-2',3'-O-acetyladenosin i 20 ml ethanol i et Carius-rør sættes gasformig ammoniak, medens der afkøles i is.
5 Røret forsegles, hvorefter det tillades at henstå natten over. Herefter åbnes røret, og opløsningsmidlet inddampes. Produktet chromatograferes herefter på en flash-silikagel (ethylacetat/methanol), hvorved der fås titelforbindelsen.
10 Blokering: 5 ' -deoxy-5 ', 51 -difluor-21,3 '-O-isopropyliden- adenosin_
Til 300 mg (1 mmol) 5'-deoxy-5',51-difluoradenosin i 3 ml acetone, der indeholder 215 mg (1,1 mmol) p-toluensul-fonsyre-monohydrat, sættes 0,65 ml (4 mmol) ethyl-orthofor-15 miat under omrøring. Blandingen omrøres i 2 timer, hvorefter den neutraliseres med fortyndet ammoniumhydroxid. Blandingen deles mellem vand og chloroform, hvorefter chloroformen inddampes. Produktet chromatograferes herefter på en flash--silikagel (ethylacetat/methanol), hvorved fås titelforbin-20 delsen.
Blokering: N6,N6-Bis-benzoyl-51-deoxy-5',5'-difluor-2',3'- -O-isopropvlidénadenosin_
Til 160 mg 5'-deoxy-5',5'-difluor-2',3'-O-isopropyl-25 idenadenosin i 1 ml pyridin sættes 0,17 ml benzoylchlorid, hvorefter blandingen omrøres natten over. Blandingen deles mellem vand og chloroform. Chloroformen inddampes, og remanensen chromatograferes på en flash-silikagel, hvorved fås titelforbindelsen.
30 Den yderligere oparbejdning af titelforbindelsen til opnåelse af forbindelserne med formen IX og X er beskrevet i reaktionsskema A.
DK 166355 B
22
Forbindelserne med formlen I menes at udøve deres inhiberende virkning på AdoMet-afhængig transmethylering ved inhibering af AdoHcy-hydrolase, hvorved der tilvejebringes en forøgelse af AdoHcy's vævsniveauer, der igen frem-5 kalder feedback-inhibering af AdoMet-afhængig transmethyle-ring. Det skal imidlertid forstås, at den foreliggende opfindelse ikke er begrænset af nogen særlig teori eller foreslået mekanisme, der skal forklare opfindelsens effektivitet ved en slutanvendelse.
10 Som det vides af fagfolk er forskellige sygdomstil stande, såsom visse neoplastiske sygdomstilstande og virale infektioner, karakteriserede ved kraftig AdoMet-afhængig transmethyleringsaktivitet. Som det anvendes heri betyder betegnelsen ’'kraftig" et aktivitetsniveau, der tillader 15 sygdomstilstanden at skride fremad.
Betegnelsen "neoplastisk sygdomstilstand", som den anvendes heri, refererer til en unormal tilstand eller forfatning, der er karakteriseret ved en cellevækst med meget hurtig formering eller neoplasma. Neoplastiske sygdomstil-20 stande, der er karakteriserede ved en kraftig AdoMet-afhængig transmethyleringsaktivitet, og mod hvilke behandling med en forbindelse med formlen I vil være særlig anvendelig, omfatter: leukæmier, såsom akut lymfoblastleukæmi, kronisk lymfocytleukæmi, akut myloblastleukæmi og kronisk mylocyt-25 leukæmi; carcinomaer, såsom de i cervis, oesophagus, maven, tyndtarmen, colon og lunger; sarcomaer, såsom oesteroma, osteosarcoma, lepoma, liposarcoma, hemangioma og hemangio-sarcoma; melanomaer, herunder amelanotisk melanoma og melano-tisk melanoma; og blandede typer af neoplasiaer, såsom car-30 cinosarcoma, lymfoid vævstype, folicullar reticulum, cel-lesarcoma og Hodgkins sygdom.
En terapeutisk effektiv antineoplastisk mængde af en forbindelse med formlen I refererer til en mængde, der effék-tivt styrer væksten af neoplasmaen eller forlænger patientens 35 overlevelse ud over hvad der forventes i fravær af en sådan behandling, ved indgivelse af enkelt dosis eller ved ind-
DK 166355B
23 givelse af en dosis flere gange til patienten. Som det anvendes heri betyder "styring af væksten" af neoplasmaen at væksten og metastaser sænkes, afbrydes, bremses eller stoppes, og det indikerer ikke nødvendigvis en samlet eliminering 5 af neoplasmaen.
En viral infektion, som er karakteriseret ved en kraftig AdoMet-afhængig transmethyleringsaktivitet, kan behandles ved indgivelse af en terapeutisk effektiv antiviral mængde af en forbindelse med formlen I. Betegnelsen "viral 10 infektion", der anvendes heri, refererer til en unormal tilstand eller forfatning, der er karakteriseret ved viral transformation af celler, viral replikation og formering.
Virale infektioner, der er karakteriserede ved en kraftig AdoMet-afhængig transmethyleringsaktivitet, og mod hvilke 15 behandling med en forbindelse med formlen I vil være særlig anvendelig, omfatter: retrovira, såsom HTLV-I, HTLV-II, human immunodefekt vira, HTLV-III (AIDS-virus) og lignende? RNA-vira, såsom influenza type A, B og C, fåresyge, mæslinger, rhinovirus, dengue-feber, røde hunde, rabies, hepa-20 titis virus A, encephalitis virus og lignende; DNA-vira, såsom herpes, vaccinia, pappilomavirus (vorte), hepatitis virus B og lignende.
En terapeutisk effektiv antiviral mængde af en forbindelse med formlen I refererer til en mængde, der effektivt 25 kontrollerer virusen. Denne virale kontrol betyder at den virale transformation af celler eller replikationen og formeringen af virus sænkes, afbrydes, bremses eller stoppes, og det indikerer ikke nødvendigvis en fuldstændig eliminering af virus.
30 En terapeutisk effektiv dosis kan let bestemmes af den behandlende læge som fagmand, under anvendelse af konventionelle teknikker og ved at iagttage de resultater, der er opnået under analoge forhold. Ved bestemmelsen af den terapeutiske effektive dosis skal den udøvende diagnostiker tage 35 hensyn til et antal faktorer, herunder: arten af pattedyr; dets størrelse, alder og almene sundhedstilstand; den speci-
DK 166355 B
24 fikke sygdom, der er involveret; graden eller alvoren af sygdommen; den individuelle patients svar; den særlige forbindelse, der indgives; indgivelsesmåden; det indgivede præparats biotilgængelighedskarakteristika; det valgte do-5 seringssystem, anvendelsen af ledsagende medicinbehandling og andre relevante omstændigheder.
En terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen I forventes at variere fra ca. 0,1 mg pr. kg kropsvægt pr. dag (mg/kg/dag) til ca. 100 mg/kg/dag. Foretrukne 10 mængder forventes at variere fra ca. 0,5 til ca. 10 mg pr. kg pr. dag.
Ved behandling af en neoplastisk sygdomstilstand eller en viral infektion kan en terapeutisk effektiv anti-neoplastisk eller antiviral mængde af en. forbindelse med 15 formlen I indgives sammen med en terapeutisk effektiv in-hiberende mængde af en adenosindeaminase (ADA)-inhibitor. Betegnelsen "sammen med" angår indgivelse af I sammen med en ADA-inhibitor på i det væsentlige den samme tid, eller behandling af en patient med en ADA-inhibitor før eller 20 efter behandling med en forbindelse med formlen I. En terapeutisk effektiv inhiberende mængde af en ADA-inhibitor er en mængde, der effektivt kan inhibere ADA hos patienten signifikant.
ADA deaminerer forbindelser med formlen I og nedbryder 25 derved de aktive forbindelser til relativt ikke-aktive meta-boliter. Når en forbindelse med formlen I og en ADA-inhibitor indgives sammen, vil dosen være mindre i mængde eller i indgivelses frekvens end den, der er nødvendig når en forbindelse med formlen I indgives alene.
30 Forskellige farmaceutisk acceptable ikke-toksiske ADA-inhibitorer kan anvendes, herunder deoxycoformycin. En terapeutisk effektiv inhiberende mængde af ADA-inhibitoren varierer fra ca. 0,05 mg pr. kg pr. dag til ca. 0,5 mg pr. kg pr. dag, og fortrinsvis fra ca. 0,1 mg pr. kg pr. dag 35 til ca. 0,3 mg pr. kg pr. dag. Deoxycoformycin er den ÅDA--inhibitor, der foretrækkes ved anvendelse til terapi sammen
DK 166355B
25 med forbindelser med formlen I.
Ved udførelsen af behandlingen af en patient, der lider af en ovenfor beskrevet sygdomstilstand, kan en forbindelse med formlen I indgives på enhver form eller måde, der 5 gør forbindelsen biotilgængelig i effektive mængder, herunder orale og parenterale veje. F.eks. kan forbindelser med formlen I indgives oralt, subcutant, intramuskulært, intravenøst, transdermalt, intranasalt, rektalt og lignende. Oral indgivelse foretrækkes i almindelighed. Fagfolk inden for frem-10 stilling af præparater kan let udvælge den egnede indgivelsesform og -måde, afhængigt af de særlige karakteristika for den valgte forbindelse og den sygdomstilstand, der skal behandles, sygdommens stadie og andre relevante omstændigheder .
15 Forbindelserne kan indgives alene eller i form af et farmaceutisk præparat i kombination med farmaceutisk acceptable bærerstoffer eller excipienter, hvor blandingsforholdet og naturen heraf bestemmes af den valgte forbindelses opløselighed og kemiske egenskaber, den valgte indgivelsesvej og 20 gængs farmaceutisk praksis. Yderligere kan forbindelser med formlen I indgives som ovenfor yderligere i kombination med en ADA-inhibitor. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan have form af farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af hensyn til stabilitet, evnen til at krystallisere, forøget opløse-25 lighed og lignende.
Den foreliggende opfindelse angår som nævnt også et farmaceutisk præparat, der indeholder en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen I. Forbindelsen kan være blandet med eller på anden måde være i forbindelse med 30 ét eller flere farmaceutisk acceptable bærerstoffer eller excipienter. Det farmaceutiske præparat, der indeholder en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen I, kan indeholde en terapeutisk effektiv ADA-inhiberende mængde af en ADA-inhibitor i sammenblanding med eller på 35 anden måde i forbindelse med ét eller flere farmaceutisk acceptable bærerstoffer eller excipienter. Betegnelsen "tera-
DK 166355 B
26 peutiske effektive mængder", som den anvendes i forbindelse med forbindelser med formlen I, refererer til effektive inhiberende, antineoplastiske eller antivirale mængder som det er passende.
5 De farmaceutiske præparater fremstilles på en inden for farmacien kendt måde. Bærestoffet eller excipienten kan · være et fast materiale, et semi-fast materiale eller en væske, der kan tjene som et bærestof eller medie for den aktive komponent. Egnede bærerstoffer eller excipienter er 10 kendte af fagfolk. Det farmaceutiske præparat kan tilpasses oral eller parenteral anvendelse, og det kan indgives til patienten i form af tabletter, kapsler, stikpiller, opløsninger, suspensioner eller lignende.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse 15 kan indgives oralt, f.eks. med et indifferent fortyndingsmiddel eller med et spiseligt bærerstof. De kan være indesluttede i gelatinekapsler eller sammenpressede i tabletter.
Med hensyn til oral terapeutisk indgivelse kan forbindelserne være inkorporeret med excipienter og anvendt i form af ta-20 bietter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensioner, sirupper, vafler, tyggegummier og lignende. Disse præparater bør indeholde mindst 4% af forbindelsen ifølge opfindelsen, den aktive komponent, men det kan variere afhængigt af den særlige form, og mængden kan passende være mellem ca. 4 25 vægtprocent til ca. 70 vægtprocent af enhedens vægt. Den mængde af forbindelsen, der er til stede i præparaterne, er således, at der opnås en egnet dosering. Foretrukne sammensætninger og præparater ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles således, at en oral doseringsenhedsform indehol-30 'der mellem 5,0 til 300 mg af en forbindelse ifølge opfindelsen.
Tabletter, piller, kapsler, pastiller og lignende kan også indeholde et eller flere af de følgende hjælpemidler: 35 bindemidler, såsom mikrokrystallinsk cellulose, traganth gummi eller gelatine; excipienter, såsom stivelse eller
DK 166355B
27 lactose, desintegreringsmidler, såsom alginsyre, Primogel, majsstivelse og lignende; smøremidler, såsom magnesiumstearat eller Sterotex; glidemidler, såsom kolloidt siliciumdioxid; og sødemidler, såsom saccharose eller saccharin, kan tilsæt-5 tes, eller et smagsstof, såsom pebermynte, methylsalicylat eller orangesmag. Når doseringsenhedsformen er en kapsel kan den foruden materialer af den ovenfor nævnte type indeholde et væskeformigt bærestof, såsom polyethylenglycol eller en fed olie. Andre doseringsenhedsformer kan indeholde 10 andre forskellige materialer, der ændrer doseringsenhedens fysiske form, f.eks. overtrækninger. Tabletter eller piller kan således være overtrukne med sukker, shellak eller andre enteriske overtrækningsmidler. En sirup kan foruden de foreliggende forbindelser indeholde saccharose som et sødemiddel 15 og visse konserveringsstoffer, farvestoffer og smagsstoffer. De materialer, der anvendes til fremstilling af disse forskellige præparater, bør være farmaceutisk rene og ikke--toksiske i de mængder, der anvendes.
Med hensyn til parenteral terapeutisk indgivelse kan 20 forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse være inkorporeret i en opløsning eller suspension. Disse præparater bør indeholde mindst 0,1% af en forbindelse ifølge opfindelsen, men det kan varieres til at være mellem 0,1 og ca. 50 vægtprocent deraf. Mængden af den foreliggende forbindelse 25 ifølge opfindelsen i sådanne præparater er således, at der opnås en egnet dosering. Foretrukne sammensætninger og præparater ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles således, at en parenteral doseringsenhed indeholder mellem 5,0 til 100 mg af forbindelsen ifølge opfindelsen.
30 Opløsningerne eller suspensionerne kan også omfatte ét eller flere af de følgende hjælpemidler: sterile fortyndingsmidler, såsom vand til injektion, en saltvandsopløsning, ikke-flygtige olier, polyethylenglycoler, glycerol, propylen-glycol eller andre syntetiske opløsningsmidler; antibak-35 terielle midler, såsom benzylalkohol eller methylparaben; antioxidanter, såsom ascorbinsyre eller natriumbisulfit;
DK 166355B
28 cheleringsmidler, såsom ethylendiamintetraeddikesyre? puffere, såsom acetater, citrater eller phosphater, og midler til regulering af toniciteten, såsom natriumchlorid eller dextrose. Det parenterale præparat kan være indesluttet i 5 ampuller, éngangssprøjter eller multidosishætteflasker, der er fremstillet af glas eller plastik.
Ethvert af de ovenfor beskrevne farmaceutisk præparater, der indeholder forbindelser med formlen I kan også indeholde en terapeutisk effektiv inhiberende mængde af en 10 ADA-inhibitor i sammenblanding eller på anden måde i forbindelse med de ovenfor beskrevne komponenter.
Som med enhver gruppe af strukturelt beslægtede forbindelser, der udviser en særlig generisk anvendelse, er visse grupper og konfigurationer for forbindelserne med 15 formlen I foretrukne til slutanvendelsen heraf.
Med hensyn til substituenterne Χχ og X2 foretrækkes i almindelighed forbindelser, hvori én af X^ og X2 betyder fluor, og den anden betyder hydrogen. Forbindelsen hvori X^ betyder fluor og X2 betyder hydrogen er især foretrukket.
DK 166355B
29 S-Adenosvl-L-homocvstein-hydrolase- fSAH) -inhiberende aktivitet .
Kinetiske data for inhibering af SAH-hydrolase bestemmes for forbindelser ifølge opfindelsen. Kj og K^nact kereg-5 nes for de forbindelser, der udviser tidsafhængig inhibering (forbindelse A og B) . Κ·[ beregnes for de forbindelser, der udviser reversibel inhibering.
Muselever-SAH-hvdrolase-bestemmelse: 10 SAH-hydrolase oprenses delvis fra muselever og bestem mes i syntese-retningen, idet væsentlige som beskrevet af Ragione og Pegg, Biochem. J. 210, 429 (1983). Delvis renset SAH-hydrolase forinkuberes med forskellige koncentrationer af forbindelsen, der skal undersøges. På forskellige tids-15 punkter udtages portioner og undersøges for enzymaktivitet ved anvendelse af f2-3H]-adenosin og L-homocystein som substrater. Kinetiske konstanter for tidsafhængige inhibitorer bestemmes ved metoden ifølge Kitz og Wilson, J. Biol. Chem.
237. 3245 (1962).
20
Rottelever-SAH-hvdrolase-bestemmelse: SAH-hydrolase oprenses fra rottelever, i det væsentlige som beskrevet af Fujioka og Takata, J. Biol. Chem.
256. 1631 (1981) og bestemmes i hydrolyse-retningen ved 25 kontinuerlig overvågning i nærværelse af substrat og inhibitor. Dannelsen af L-homocystein følges spektrofotome-trisk, i det væsentlige som beskrevet af Wolfson et al., J.
Biol. Chem. 261. 4492 (1986). For tidsafhængige inhibitorer tilpasses kurveforløbene til eksponentialfunktioner, og der 30 beregnes pseudo-førsteordens-hastighedskonstanter (k^s) ved forskellige inhibitorkoncentrationer. Kj og kj_nact fås ud fra et plot af l/k0kS mod 1/[inhibitor]. For reversible inhibitorer bestemmes K^ ud fra begyndelsesreaktionshastighederne i nærværelse af varierende koncentrationer af 35 inhibitoren og under anvendelse af en korrektion for substratkoncentrationen i forhold til Km.
DK 166355 B
30
Antiviral/antiproliferativ aktivitet.
Antiretroviral aktivitet vurderes ved XC-plaque-be-stemmelsen under anvendelse af Moloney-leukæmivirus (MoLV) som model for human immundefekt-virus (HIV) , i det væsentlige 5 som beskrevet af Bowlin og Proffitt, J. Interferon Res. 3., 19 (1983). Den minimale hæmmende koncentration for en 50%'s reduktion af cytopatiske effekter (IC50) af Moloney-leukæmi-virus bestemmes. IC5ø-resultaterne er anført i tabel 1.
Den antivirale effekt af forbindelse A vurderes også 10 mod Friend-leukæmivirus in vivo i en serie på 3 undersøgelser. Resultaterne af disse undersøgelser er vist i tabel 2. CDFl-Hanmus anbringes i en af 3 eller 4 behandlingsgrupper og behandles i 14 dage på følgende måde: 1. Kontrol - dyrene udsættes ikke for Friend-leukæmi- 15 virus.
2. Virus-kontrol - dyrene inficeres på dag 0 ved intravenøs injektion af 0,2 ml miltsuspension inficeret med Friend-leukæmivirus (1:50.000, vægt/volumen).
3. Virus + forbindelse A (1,0 mg/kg) - dyrene in-20 ficeres med Friend-leukæmivirus som beskrevet for gruppe 2, og forbindelse A (1,0 mg/kg i.p.) indgives fra dag 1 til dag 10.
4. Virus + AZT (100 mg/kg) - dyrene inficeres med Friend-leukæmivirus som beskrevet for gruppe 2, og AZT (3' - 25 -azido-3'-deoxy-thymidin (100 mg/kg i.p.) indgives fra dag 1 til dag 10.
På dag 14 aflives dyrene, og miltene vejes. Ved denne forsøgsudformning svarer miltvægten til den virale aktivitet (se Friend, J. Exp. Med. 105, 307-316 (1957) . Som vist i 30 tabel 2 medfører behandling af virusinficerede mus med forbindelse nr. A en statistisk signifikant nedsættelse af miltvægten. Dette resultat viser, at behandling af virusinficerede mus med forbindelse A medfører en nedsættelse af virusaktiviteten in vivo.
35 Desuden vurderes forbindelse A mod vaccinia-virus (IC50: 0,03 μΜ) , herpes I-virus (IC50: 10 Mg/ml)' og for antiproliferativ aktivitet mod HeLa-celler (IC50: 1 Mg/ml).
DK 166355 B
31
iH
s o\ > io id
in&itJoojnmH U 3. O
H — g O O Μ H O
X—* g =t 3 i o
< < V0 O LO
Ό -H · · - - -
0 tø S g H n H
S S
<------ P «ΙΟ) I Λ —
•H P Φ 4JH
>d o) in oi M > «5 <dg · ' ‘ fa <1)H G-H CO H I< < < > η o ·<-ιε - *· · ·
1 øp^wooSSS
0 4-1 Ό 5 5 in -P >,------
u o a 2 S
H tø I 0 0 01 g O 0) 0 3 ... ΪΪ G m -=t* <C < < ' 5 - - - b ii λ) f—i v . . * <C G G G O 0
Jj g VO Oi s S 1¾ ω ·Η·Η·Η3 3 £ ιιηιηιηΗΗ 3 p o 0 O «Η 44
________(1) G G C I I
In ^ >d)(U<i)--- e jjh o ODOimn
n o i r—i (d (d (0 I I
I <rt c co m · · · 0) P P P P P
tu g-h oj oj «< < < "522999 j§ 3* o o g S S 0 ΗΗΛΛΛ tn i o) ^Wrrr •H g in------i i i i i
JjQJrtS Ό - - - - -
0) > rH — 2 ΙΟ ΙΟ ΙΩ IO IO
C 0) O g g 1 I I I I
•H HP t _ N/l 0) Ti ID. ^ · · · C X ^ X Λ in>i w o c i<3 <! φ g o o o o o § P h i. - . . . C 0i-r4 Q) Q) Q) Q) Q)
.. si tø O H s S g OGG'OTJ'O'd'O
H CG32 ----- _ -η 4J -H in in in in in
m G Φ A I I i I I
n +JPGOOOOO
3 (D(D-HPPPPP
S & )410¾¾¾¾¾ ^ -H <D>)> >1 >1 >1 >1 01 01 Ιηπ-ΗΛΛΛΛΛ-Ρ CO ' Q)O+JQ)0)Q)Q)Q)g S -H OOflOO®
XJ p -I-I *1-1 T-I G TS 4-1 -jj -Η -Η -Η -Η -P
44 φ (0 (0 0) 0) <D >i >-. <U TiDDOO 03 ti A -η τι G G C W G! Q. I I I I I Φ in -η S ----- g rSi| -η -η o in in in in in ά -H +) +» -¾ g g Μ 'i'f r|Mi <ίϋ
Q) 0) o I I I I I -H
_____4-14-1^ tn in n h n H n il . d) Q) -H — — — — — n O O g
£ II II II II II C
o —.*— · < CQ o Q W (OGOrtJCQOQWg
DK 166355 B
32
Tabel 2 ANTI-VIRAL EFFEKT AF FORBINDELSE Ad)
Miltvægt (g, ± standardafvigelse)3) 5
Forsøg I Forsøg II Forsøg III
(n = 5) (n = 10) (n = 10) 10 Kontrol 0,10 ± 0,03 0,10 ± 0,02 0,08 ± 0,01 (intet virus)
Virus 0,80 ± 0,35 0,27 ± 0,08 0,42 ± 0,14 15 Virus + forbindelse A 0,31 ± 0,04a) 0,28 ± 0,11 0,31 ± 0,06b) (1,0 mg/kg)
Virus + AZT NTC 0,23 ± 0/04 0,30 ± 0,04b) 20 (100 mg/kg) a) p<0,001 b) p<0,05 25 c) ikke testet d) (Z)-4',51-didehydro-51-deoxy-51-fluoradenosin
Claims (5)
1. Adenosin-derivat med formlen NH2
5 Ax
10 X2^ \ H/ N / Ξ OH OH (1) hvori
15 Xj. og X2 uafhængigt af hinanden betyder hydrogen eller halogen, med det forbehold, at mindst én af X^ og X2 altid betyder et halogenatom, eller et farmacetisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at betyder fluor, og X2 betyder hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X2 betyder fluor, og X^ betyder hydrogen.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X^ og X2 begge betyder fluor.
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8969387A | 1987-08-26 | 1987-08-26 | |
| US8969387 | 1987-08-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK475488D0 DK475488D0 (da) | 1988-08-25 |
| DK475488A DK475488A (da) | 1989-02-27 |
| DK166355B true DK166355B (da) | 1993-04-13 |
| DK166355C DK166355C (da) | 1993-09-06 |
Family
ID=22219090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK475488A DK166355C (da) | 1987-08-26 | 1988-08-25 | Adenosin-derivater samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4997924B1 (da) |
| EP (1) | EP0304889B1 (da) |
| JP (1) | JP2722215B2 (da) |
| KR (1) | KR970002660B1 (da) |
| CN (1) | CN1023561C (da) |
| AR (1) | AR244229A1 (da) |
| AT (1) | ATE141282T1 (da) |
| AU (1) | AU613660B2 (da) |
| CA (1) | CA1315779C (da) |
| DE (1) | DE3855470T2 (da) |
| DK (1) | DK166355C (da) |
| ES (1) | ES2092981T3 (da) |
| FI (1) | FI90876C (da) |
| GR (1) | GR3020849T3 (da) |
| HU (1) | HU199153B (da) |
| IE (1) | IE81117B1 (da) |
| IL (1) | IL87532A (da) |
| NO (1) | NO168361C (da) |
| NZ (1) | NZ225906A (da) |
| PH (1) | PH25533A (da) |
| PT (1) | PT88340B (da) |
| ZA (1) | ZA886216B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4996308A (en) * | 1988-03-25 | 1991-02-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Derivatives with unsaturated substitutions for the 5'-hydroxymethyl group |
| HU204843B (en) * | 1988-09-27 | 1992-02-28 | Merrell Dow Pharma | Process for producing 2'-halogen-methylidene adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| JPH02215781A (ja) * | 1989-02-14 | 1990-08-28 | Toyo Jozo Co Ltd | ６’―デオキシ―６’―ハロゲノネプラノシンａおよびその製造法 |
| JPH03118384A (ja) * | 1989-07-24 | 1991-05-20 | Glaxo Group Ltd | シクロペンタン誘導体 |
| ZA907994B (en) * | 1989-10-11 | 1991-07-31 | Merrell Dow Pharma | Novel inosine/guanosine derivatives |
| AU635339B2 (en) * | 1989-10-11 | 1993-03-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inosine/guanosine derivatives as immunosuppressive agents |
| ZA907998B (en) * | 1989-10-11 | 1991-07-31 | Merrell Dow Pharma | Inosine/guanosine derivatives as antineoplastic agents |
| DE4005275A1 (de) * | 1990-02-20 | 1991-08-22 | Grundmann Ewald | Verwendung von s-adenosylmethionin als mittel gegen virale infektionen durch retroviren |
| JPH0421682A (ja) * | 1990-05-11 | 1992-01-24 | Asahi Chem Ind Co Ltd | ２―フルオロネプラノシンａおよびその製造法 |
| US5618704A (en) * | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
| ZA916350B (en) * | 1990-08-16 | 1992-05-27 | Merrell Dow Pharma | 5'-vinylhalo-aristeromycin/adenosine analogs as immunosuppressants |
| US5244896A (en) * | 1990-09-14 | 1993-09-14 | Marion Merrell Dow Inc. | Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants |
| US5514688A (en) * | 1990-09-14 | 1996-05-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants |
| US5206244A (en) * | 1990-10-18 | 1993-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
| US5696097A (en) * | 1993-03-18 | 1997-12-09 | Yamasa Corporation | Antineoplastic 5'-diacylglycerylphosphatidyl-2-deoxy-2'-methylenylcytidines and method of making |
| EP0630897A3 (en) * | 1993-06-25 | 1995-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylene-cyclopentyl purines and pyrimidines. |
| US6579857B1 (en) | 1999-06-11 | 2003-06-17 | Evanston Northwestern Healthcare Research Institute | Combination cancer therapy comprising adenosine and deaminase enzyme inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3928319A (en) * | 1971-06-16 | 1975-12-23 | Syntex Inc | 4 -Fluoro nucleosides, novel intermediates and methods of preparing same |
| US3910885A (en) * | 1974-03-12 | 1975-10-07 | Syntex Inc | 4-Alkoxy nucleosides and intermediates therefore |
| US4543255A (en) * | 1984-05-10 | 1985-09-24 | Southern Research Institute | Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides |
-
1987
- 1987-08-23 NZ NZ225906A patent/NZ225906A/xx unknown
-
1988
- 1988-08-22 CA CA000575389A patent/CA1315779C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-22 ZA ZA886216A patent/ZA886216B/xx unknown
- 1988-08-23 AU AU21438/88A patent/AU613660B2/en not_active Ceased
- 1988-08-23 AR AR88311731A patent/AR244229A1/es active
- 1988-08-23 IL IL87532A patent/IL87532A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-23 FI FI883889A patent/FI90876C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-24 EP EP88113788A patent/EP0304889B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-24 DE DE3855470T patent/DE3855470T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-24 AT AT88113788T patent/ATE141282T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-24 ES ES88113788T patent/ES2092981T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-25 KR KR88010802A patent/KR970002660B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-25 PT PT88340A patent/PT88340B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 CN CN88106240A patent/CN1023561C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-25 DK DK475488A patent/DK166355C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 IE IE259388A patent/IE81117B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 NO NO883793A patent/NO168361C/no unknown
- 1988-08-25 HU HU884455A patent/HU199153B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-26 PH PH37465A patent/PH25533A/en unknown
- 1988-08-26 JP JP63210913A patent/JP2722215B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-11-29 US US07445892 patent/US4997924B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-22 GR GR960402206T patent/GR3020849T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5464826A (en) | Method of treating tumors in mammals with 2',2'-difluoronucleosides | |
| DK166355B (da) | Adenosin-derivater samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater | |
| JP3142128B2 (ja) | ２’，３’―ジデオキシ―２’，２’―ジフルオロヌクレオシド類 | |
| DK171645B1 (da) | Adenosinderivater samt farmaceutisk præparat | |
| KR0139808B1 (ko) | 네플라노신 유도체 | |
| JP2968002B2 (ja) | 新規な２′―ハロメチリデン、２′―エテニリデン及び２′―エチニルアデノシン誘導体類 | |
| JP2017523224A (ja) | ネプラノシンａの１’，６’−異性体の鏡像体 | |
| US5061793A (en) | 2-deoxy-2',2'-difluoro-inosine and 5'O-derivatives | |
| US4997925A (en) | 5'-deoxy-5',5'-dihalo adenosines and purine analogues | |
| US5521162A (en) | Aristeromycin analogues of 4',5'-didehydro-5'-fluoro-adenosine and methods of treating neoplastic and viral disease conditions | |
| KR102202556B1 (ko) | 카보사이클릭 뉴클레오사이드 유도체 및 이를 포함하는 항바이러스제 | |
| US5644043A (en) | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates | |
| CA2424438A1 (en) | Anhydro sugar derivatives of indolocarbazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |