HU199153B - Process for producing new adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing new adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU199153B HU199153B HU884455A HU445588A HU199153B HU 199153 B HU199153 B HU 199153B HU 884455 A HU884455 A HU 884455A HU 445588 A HU445588 A HU 445588A HU 199153 B HU199153 B HU 199153B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- deoxy
- compound
- adenosine
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány új (I) általános képletű adenozinszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
A vírus növekedésében, a sejtek vírusos szaporodásában vagy módosulásában, a rosszindulatú sejtek növekedésében és olyan folyamatokban, mint például a chemotaxis és a szekréció, számos biológiai folyamatban szerepet játszanak az S-adenozil-L-metionin (AdoMet) függő transzmetilezési reakciók (lásd P.M.Ueland, Pharm, Reviewa, 34, 223 (1982) közleményét). Ezeket a transzmetilezési reakciókat általában különféle transzmetilázok katalizálják, amelyek metil donor szubsztrátként AdoMet-et használnak fel számos metil-akceptor szubsztrát, mint például katekolok, norepinefrin, hisztamin, szerotonin, triptamin, membrán foszfolipidek, bizonyos fehérjék lizilcsoportja, arginilcsoportja, hisztidilcsoportja, aszpartilcsoportja, glutamilcsoportja és karboxilcsoportja, tRNA és mRNA és DNA metilezésében. Ezekben a transzmetilezési reakciókban S-Adenozin-L-homocisztein (AdoHcy) keletkezik melléktermékként amikor az AdoMet vegyületből a metilcsoport a metil-akceptor szubsztrátra kerül át.
Az Adó Hcy-ről kimutatták, hogy lehetséges visszacsatolási inhibitora az AdoMet függő transzmetilezési reakcióknak. Ezt a viszszacsatolásos transzmetiiázokra kifejtett inhibiciót az AdoHcy S-Adenozil-L-homocisztein hidroláz által végzett biológiai lebontása szabályozza, amely belső egyensúlyi szabályozást gyakorol a szövetek AdoHcy tartalmára. A szakemberek szerint az S-adenozilL-homocisztein hidroláz aktivitása igen fontos szerepet játszik a szövet AdoHcy tartalmának szabályozásában és ezen tulajdonságán keresztül szabályozza az AdoMet függő transzmetilezési reakciókat is.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az S-adenozil-L-homocisztein hidroláz inhibitorai. Ezek a vegyületek ennél fogva inhibiálják az AdoHcy természetesen lefolyó biológiai lebomlását és magas szövet AdoHcy koncentrációt eredményeznek. Ugyanakkor az AdoHcy magas szövetben! koncentrációja visszacsatolásos inhibiálást fejt ki számos AdoMet transzmetilezési reakcióra, amelyek különféle biológiai folyamatokkal mint például a sejtek vírusos növekedésével, replikációjával és transzformálásával, rosszindulatú sejtnövekedéssel és például chemotaxis-szal és szekréciós folyamatokkal kapcsolatosak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ennél fogva alkalmasak a fenti biológiai folyamatok inhibiálására és ezek végső felhasználása mint terápiás szer lehet olyan betegek kezelésére, akik különféle patalógiás állapotban vannak, amely állapot ezen folyamatok következménye és így alkalmasak például vírusos fertőzések és daganatos betegségek kezelésére.
A találmány tárgya eljárás új adenozinszármazékok előállítására, amelyek alkalmasak S-adenozil-L-homocisztein hidroláz inhibiálására és ennél fogva vírusellenes és daganatellenes szerként alkalmazhatók.
A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű adenozinszármazékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben X, és X2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom azzal a feltétellel, hogy X, és X3 legalább egyikének jelentése mindig halogénatom,
A, és A2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoport azzal a feltétellel, hogy amennyiben A, jelentése hidroxilcsoport, A2 jelentése hidrogénatom, és amennyiben A2 jelentése hidroxilcsoport. A, jelentése hidrogénatom.
A találmány tárgya továbbá eljárás az
AdoMet-függő transzmetilezési reakció inhibiálására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény felhasználható daganatos betegségben szenvedő beteg kezelésére, vagy daganatos betegségben szenvedő beteg daganat-növekedésének szabályozására, továbbá vírusos fertőzésben szenvedő beteg kezelésére, vagy vírusosán fertőzött beteg vírusos fertőzésének szabályozására.
A találmány szerinti eljárás leírásában „halogénatom vagy „Xin“ elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk.
Az (I) általános képletű adenozinszármazékokat, amelyekben X, vagy X2 egyikének jelentése hidrogénatom, a szakember előtt jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Egy általános előállítási eljárást mutatunk be az A. reakcióvázlaton, ahol hacsak másképp nem jelöljük, az általános képletekben valamennyi szubsztituens jelentése a fent megadott.
Az a. reakciólépésben az 5’-hidroxilcsoporttól eltérő reaktív hidroxilcsoportokat és aminocsoportot a szakirodalomban ismert reagensek segítségével szokásosan alkalmazott védőcsoporttal látjuk el. Ilyen védőcsoportok lehetnek szokásos aminocsoport védőcsoportok és szokásos hidroxilcsoport védőcsoportok a 3’-hidroxilcsoport, az A, vagy A2 csoportok (amennyiben A, vagy A2 jelentése hidroxilcsoport) esetében. Az A. reakcióvázlatban O?Al|, A2, Q&jelentése a 3-hidroxil-csoport. A, csoport, A2 csoport, valamint az NH2 csoport, amelyek a fent leírtak szerint védőcsoportot tartalmaznak.
Az adott védőcsoport kiválasztása a szakirodalomból ismert. Általában a védőcsoportot úgy kell megválasztani, hogy az a következő szintézis lépésekben megfelelően blokkolja az aminocsoportokat vagy hidroxilcsoportokat és könnyen eltávolítható legyen olyan
-2199153 enyhe reakciókörülmények alkalmazásával, amelyek a molekula egyéb szerkezeti részeit nem károsítják.
Alkalmas hidroxilcsoport védőcsoportok lehetnek például az 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, a tetrahidro-piranil-csoport, a metoxi-metil-csoport, a (metoxi-etoxi)-metil-csoport, a t-butil-csoport, a benzilcsoport és a trifenil-metil-csoport. Az 1—6 szénatomszámú alkilcsoport alatt 1—6 szénatomszámú telített egyenes vagy elágazó szénláncú ciklusos szénhidrogén gyököt értünk. Előnyös 3’-hidroxilcsoportra és A2 csoportra (amennyiben A2 jelentése hidroxilcsoport) alkalmazott védőcsoport a 2’,3’-O-izopropilidén-csoport, amelyet a szabad hidroxilcsoport és aceton reakciójával képezünk.
Alkalmas aminocsoport védőcsoportok például a benzoilcsoport, a formilcsoport, az acetilcsoport, a trifluor:metil-csoport, a ftalilcsoport, a tozilcsoport, a benzol-szulfonil-csoport, a benziloxi-karbonil-csoport, a szubsztituált benziloxi-karbonil-csoport (például a ρ-klór-, p-bróm-, ρ-nitro-, p-metoxi-, ο-klór-, 2,4-diklór- és 2,6-diklór-származékok) a t-butoxi-karbonil-csoport (Boc), a t-amiloxi-karbonil-csoport, az izopropoxi-karbonil-csoport, a (2-(p-bifenil)-izopropiloxi)-karbonil-csoport, az alliloxi-karbonil-csoport, a ciklopentiloxi-karbonil-csoport, a ciklohexiloxi-karbonil-csoport, az adamantiloxi-karbonil-csoport, a fenil-tiokarbonil-csoport és a trifenil-metil-csoport. Előnyösen alkalmazható aminocsoport védőcsoport a dibenzoilszármazék, amelyet a nem védett vegyület és benzoil-klorid reakciójával állítunk elő.
A b. reakciólépésben a megfelelően védett 5’-hidroxil-származékot (III) oxidáljuk és a megfelelő aldehidet (IV) állítjuk elő. Előnyösen alkalmazható oxidálószer diciklohexil-karbodiimid, metil-foszfonsav vagy diklór-ecetsav és dimetil-szulfoxid.
A (IV) aldehidet olyan származékká alakíthatjuk, amely a vegyület kezelését, tisztítását vagy jellemzését elősegítheti és ezt a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal végezhetjük. Például Ranganathan és munkatársai. (J. Org. Chem., 39, 290 (1974)) eljárása szerint a vegyületet 5’,5’-(N,N-difenil-etiléndiamino)-származékká alakíthatjuk.
A c. reakcilépésben (V) 5’,5’-dihalo-származékot (azaz X(Hai) (Χη3ι ) C származékot) képezünk a (IV) megfelelő aldehid és (dietil-amino)-kén-trihalogenid vagy hasonló halogénezőszer reakciójával. A (dietil-amino)-kén-trihalogenid előnyösen alkalmazható reagens.
A d. reakciólépésben az (V) 5’-dihalo-származékból hidrogénhalogenidet eliminálunk és (VI) telítetlen származékot (azaz + (H)(XHai) C ” származékot) állítunk elő.A hidrogénhalogenid eliminációra alkalmazott előnyös reagens a kálium-t-butoxid dimetil-szulfoxid jelenlétében.
Az e. reakciólépésben a szakirodalomban ismert szokásos eljárásokkal a hidroxilcso4 port védőcsoportokat eltávolítjuk. Például a 2’,3’-0-izopropilidén-csoportot a (VI) vegyület vizes trifluorecetsavval történő reagáltatásával távolíthatjuk el. A (Z) és (Ε), (VII), illetve (VIII) izomereket a szintézis során ebben a lépésben szokásos szakirodalomban ismert elválasztási módszereket alkalmazva elválaszthatjuk egymástól. Más eljárás szerint az (E) és (2) izomerek elválasztását az f. és g. reakciólépésekben leírt aminocsoport védőcsoportok eltávolítása reakciója után is elvégezhetjük.
Az f. reakciólépésben és a g. reakciólépésben a (Z) és (E) izomerekből, azaz a (VII) és (Vili) izomerből az aminocsoport védőcsoportot a szakirodalomban ismert eljárásokkal eltávolítjuk. Például a benzoilcsoport aminocsoport védőcsoportokat ammóniával végzett hidrolízissel távolíthatjuk el.
Az A. reakcióvázlatban leírt általános szintézisben alkalmazott kiindulási anyagok könynyen előállíthatok a szakirodalomból ismert eljárásokkal, például a J. Med. Chem. 25, 626(1982) cikkben ismertett eljárás alkalma25 zásával.
Egyéb kiindulási anyagok a megadott referencia eljárással analóg eljárásokkal, valamint más, szakirodalomban ismert szokásos eljárásokkal állíthatók elő.
Az alábbi példában részletesen bemutatjuk az A. reakcióvázlatban leírt általános eljárást.
1. példa (Z) és (E)-4’,5’-Didehidro-5’-deoxi-5’-fluor35 -adenozin
a. reakciólépés: N6-Benzoil-5’-deoxi-2’,3’-0-izopropilidén-5’,5’-adenozin
Az adenozint 2’,3’-acetoniddá alakítjuk, majd N6-benzoil-származékká alakítjuk Smrt és munkatársai (Coll. Czech. Chem. Comm. 29, 224(1964) eljárása szerint.
b. reakciólépés: N6,N6-Bisz-benzoil-5-deoxi-2’,3’-0-izopropilidén-5’,5’- (Ν,Ν’-dif enil-etiléndiamino)-adenozin
Az N6-benzoil-5’-deoxi-2’,3’-0-izopropilidén-adenozint Ranganathan és munkatársai (J. Org. Chem. 39, 290 (1974)) eljárása szerint N6-benzoil-5’-deoxi-2’,3'-0-izopropilidén50 -5’;5’- (N,N’-difenil-etiléndiamino)-adenozinná alakítjuk. A termék 2,96 g-ját 10 ml piridinben oldjuk és jeges hűtés közben 1,15 ml (9,9 mmól) benzoil-kloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmér55 sékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A terméket 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és rotációs készüléken vákuumban bepároljuk. 4,07 g sárga habos anyagot „ kapunk, amelyet 40 mm X 10 cm oszlopon, szilikagélen, 4% etil-acetát/96% diklór-metán eluens alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és sárga olajos anyagot kapunk. Az olajos anyagot háromszor etanolG5 bán oldjuk és az etanolt elpárologtatjuk.
-3199153
Szilárd anyagot kapunk, amelyet 50 ml etanollal eldolgozunk, majd leszűrjük. Ezután a szilárd anyagot vákuumban megszárítjuk és 2,67 g címbeli vegyületet kapunk (o.p.: 135— 138°C).
NMR(CDCl3, 90 MHz):
δ: 1,30 (3H, s), 1,50 (3H, s), 3,3-3,7 (4H, m), 4,55 (1H, m), 5,1 (2H, d, J=2 Hz), 5,65 (1H, d, J=2 Hz), 6,1 (1H, s), 6,3-7,8 (21H, m), 8,4 (1H, s).
b. reakciólépés folytatása: N6,N6-Bisz-benzoil-2’,3’-O-izopropilidén-adenozin-5’-aldehid
2,64 g (3,73 mmól) N6,N6-Bisz-benzoil-5’-deoxi-2’,3’-O-izopropilidén 5’,5’- (N,N’-difenil-etiléndiamino)-adenozin 370 ml diklór-metánban készült 0°C-os oldatához 1,56 g (8,3 mmól) p-toluol-szulfonsav monohidrát 180 ml acetonban készült oldatát adjuk. Az elegyet 1,5 óráig keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet rotációs bepárlón bepároljuk és a maradékot 200 ml diklór-metán és víz között megosztjuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott habos maradékot (2,10 g) 200 ml benzolban oldjuk és Dean-Stark készülékben 1 óráig az oldatot visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 2,06 g címbeli vegyületet kapunk. (Az NMR spektrum szerint az anyag 80%-nál nagyobb tisztaságban aldehid termék.)
NMR (CDClj, 90 MHz):
6: 1,40 (3H, s), 1,70 (3H, s), 4,65 (1H, s),
5,3 (1H, d, J=7Hz), 5,45 (1H, széles d, J=7Hz),6,2 (1H, s), 7,2-7,8 (10H, m), 8,10 (1H, s), 8,45 (fő csúcs) és 8,55 (1H összesen, két s), 9,3 (1H, s, CHO).
c. reakciólépés: N6,N6-Bisz-benzoil-5’-deoxi-5’,5’-difluor-2’,3’-O-izopropilidén-adenozin
6,5 g N6,N6-bisz-benzoil-2’,3’-O-izopropilidén-adenozin-5’-aldehidet 40 mm X 7 cm, szilikagél oszlopon, 15% etil-acetát/85% diklór-metán eluens alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítunk. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint valamenynyi UV aktív frakciót egyesítünk és 5,2 g habos anyagot kapunk. A habot 200 ml benzolban 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk és 4,65 g tisztított N6,N6-bisz-benzoiI-2’,3’-0-izopropilidén-adenozin-5’-aldehidet kapunk. 3,90 g 5’-aldehidet 25 ml kálciumhidridről desztillált diklór-metánban oldunk és 3,2 ml (3 ekvivalens) (dietil-amino)-kén-trifluoridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 6 óráig keverjük, majd kloroformmal hígítjuk és 50 ml kevert telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. A terméket 400 ml kloroformmal extraháljuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 3,6 g habos anyagot kapunk, amelyet 40 mmX 12 cm szilikagél oszlopon, 4% etil-acetát/96% kloroform eluens alkalmazásával, gyorskromatográfia segítségével tisztítunk. A címbeli vegyületet (738 mg) vé4 konyréteg-kromatográfia segítségével izoláljuk (R/=0,6 10% etil-acetát/90% diklór-metán eluens).
NMR (CDC13, 300MHz):
6: 1,42 (3H, s), 1,65 (3H, s), 4,42-4,53 (1H, három m), 5,27 (1H, dd, J=7,2; 5,9), 5,39 (1H, dd, J=l,7; 6,0), 5,96 (1H, td, J=5,5; 4,5), 7,34-7,52 (6H, m), 7,85 (4H, d, J=7,2), 8,15 (1H, m), 8,67 (1H, s).
19F-NMR (CDC13, 282MHz, ppm külső CDC13): —54,87 (ddd, J=12,4; 55,2; 299,0);
—50,71 (ddd, J=10; 55,2; 299,1).
MS (FAB-Xenon): M+l =536
Elemanalízis a C27H23F2N5O5 képlet alapján: számított: C 60,56; H 4,33; mért: C 60,26; H 4,44.
d. reakciólépés: N6-Benzoil-4’,5’-didehidro -2’,3’-0-izopropilidén-5’-deoxi-5’-fluor-adenozin
401 mg (0,75 mmól) porított N6,N6-bísz-benzoil-5’-deoxi-5’,5’-dif luor-2’,3’-0-izopropilidén-adenozin és 335 mg (4 ekvivalens) kálium-t-butoxid 2 ml dimetil-szulfoxidban (amelyet kálcium-hidridről desztillálunk) készült elegyét nitrogén atmoszférában 21 óráig keverjük. A reakciót 4 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. 274 mg sárga olajos anyagot kapunk, amelyet 20 mm X 15 cm szilikagél oszlopon, 30% etil-acetát/70% diklór-metán eluens alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítunk. A két közeli foltot (R/=0,55, vékonyréteg-kromatográfia, etil-acetát eluens) tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. 183 mg címbeli vegyületet kapunk, amely 2:1 arányban két izomert tartalmaz.
NMR (CDCIj, 300 MHz):
ő: 1,34 és 1,37 (kisebb), (összesen 3H, két s), 1,49 (3H,s), 5,35—5,38 (1H, m),
5,56 és 5,90 (összesen 1H, d, J=4 és m), 6,23 (széles s, kisebb) és 6,25 (1H összesen), 6,43 (d, J=74, fő) és 6,81 (d, J=77; összesen 1H), 7,39-7,98 (6H, m), 8,646 (f) és 8,653 (kisebb; két s, összesen 1H), 9,05 (1H, széles, NH).
19F-NMR (282 MHz, ppm külső CFC13): — 158,94 (d, J=74, fő), 174,4 (d, J=77, kisebb).
MD(C1) M+l=412.
e. reakciólépés: N6-Benzoil-4’,5’-didehidro-5’-deoxi-5’-fluor-adenozin
178 mg N6-benzoil-4’,5’-didehidro-2’,3’-O-izopropilidén-5’-deoxi-5’-fluor-adenozin (2:1 izomer keverék) 2 ml hideg trifluor-ecetsav és víz elegyében (4:1) készült oldatát 50 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot 20 mmX 14 cm szilikagél oszlopon, etil-acetát eluens alkalmazásával, gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. A megfelelő
-4199153 frakciók egyesítésével 3 mg nagyobb Rf értékű izomert (kisebb mennyiség) és 58 mg izomerkeveréket, valamint 83 mg kisebb Rf értékű izomert (fő izomer) kapunk.
NMR (CDjOD, nagyobb Rf értékű izomer, 90 MHz):
5,10 (2H, m), 6,35 (1H, d, J=6Hz), (1H, d, J=74Hz), 7,5-8,2 (5H, m),
8,63 (1H, s), 8,72 (1H, s).
NMR (CD3OD, kisebb Rf értékű izomer, 90 MHz):
5,00—5,10 (2H, m), 6,37 (1H, d, J=7),
6,48 (1H, s, J=75), 7,54-8,19 (5H, m),
8,52 (1H, s), 8,62 (1H, s).
f. reakciólépés: (Z)-4’,5’-didehidro-5’-deoxi-5’-fluor-adenozin mg N6-benzoil-4’,5’-didehidro-5’-deoxi-5’-fluor-adenozint (a fenti kisebb Rf értékű izomer) oldunk száraz etanolban. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot újra 6 ml etanolban oldjuk. A jegesen hűtött oldaton 200 mm X 12 cm Carius csőben vízmentes ammóniát buborékoltatunk keresztül, majd a csövet leforrasztjuk és a jeges fürdőt eltávolítjuk. Az elegyet 14 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a csövet kinyitjuk és az oldatot bepároljuk. 87 mg nyersterméket kapunk, amelyet 1 ml etanollal eldolgozunk és leszűrünk. A szilárd terméket vákuumban szárítjuk és 20 mg fehér porszerü címbeli vegyületet kapunk (100—110°C-on lágyul és 225—230°C-on olvad).
NMR (CD3OD, 300 MHz):
ő: 5,02—5,05 (2H, m), 6,28 (1H, d, J=F),
6,56 (1H, d, J=7,52), 8,21 (1H, s),
8,33 (1H, s).
I9F-NMR (282 MHz, ppm külső CDC13):
-166,76 (d, J=75,2)
MS (FAB-Xenon): M+l =268
g. reakciólépés: 4’,5’-didehidro-5’-deoxi-5’ -fluor-adenozin, amelyben az (E)-izomer a fő komponens mg N6-benzoil-4’,5’-didehidro-5’-deoxi-5’-fluor-adenozint (keverék, amelyben a magasabb Rf értékű komponens a fő alkotórész) oldunk 5 ml száraz etanolban és 20 mm X 12 cm-es Carius csőben a jegesen hűtött oldaton 3 percig ammóniagázt buborékoltatunk keresztül. A csövet leforrasztjuk és a jeges fürdőt eltávolítjuk. Az elegyet 15 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a csövet kinyitjuk és az oldatot bepároljuk. A maradékot 2 ml metanolban oldjuk és 20 mm X 12 cm szilikagél oszlopon, etil-acetát, majd 10% metanol/90% etil-acetát eluens alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. A 0,23 Rf 10% metanol/90% etil-acetát értékű anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk és 30 mg terméket kapunk. 12 mg metanollal eldolgozzuk, majd leszűrünk és a szilárd anyagot vákuumban megszárítjuk, mg címbeli vegyületet kapunk. Megtört fehér színű por. Az NMR analízis szerint az (E)- és (Z)-izomer aránya 4:1.
Ή-NMR ((E)-izomer, CD3OD, 300 MHz):
5,03—5,07 (2H, m), 6,21 (1H, d, J=6,3),
7,02 (1H, d, J=78,6), 8,20 (1H, s), 8,32 (1H, s).
19F-NMR ((E)-izomer, CD3OD, 282 MHz, ppm külső CFC13):
-182,30 (d, J=78,5).
MS: (Cl) MH+=268
Az alábbi vegyületeket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
(Z) -9- (5-deoxi-5-fluor-béta-D-treo-pent-4-enil-furazonil)-9H-purin-6-amin; l9F-NMR-Ö (vs, external CFC13)-164,89 (d, J=76,7). Op. 135—205°C (nem tiszta). (E)-9-(5-deoxi-5-fluor-béta-D-treo-pent-4-enil-furanozil) -9H-purin-6-amin. Op. 255—260°C; l9F-NMR-ö (vs. external-CFCl3)-181,48 (d, J=79,2). (Z)-4’,5’-didehidro-2’,5’-dideoxi-5’-fluor-adenozin, az ecetsavas komplex olvadáspontja 215°C (bomlással);
l9F-NMR-Ő (vs. external CFCI3)-167,977 (d, J=76,4). (E)-4’,5’-didehidro-2’,5’-dideoxi-5’-fluor-adenozin, mely olaj; l9F-NMR-6 (vs. external CFC13)-181,142 (d, J=79,2).
Az (I) általános képletű adenozinszármazékokat, amelyben X, és X2 jelentése egyaránt halogénatom a szakirodalomban szokásosan alkalmazott eljárásokkal a B. reakcióvázlat szerinti általános eljárással állíthatjuk elő.
Az a. reakciólépésben a (XI) általános képletű karbonsav származékot, amelyben a megfelelő aminocsoportok és hidroxilcsoportok védőcsoporttal vannak ellátva, az A. reakcióvázlatban leírt eljárásokkal a (XII) általános képletű savkloriddá alakítjuk.
Előnyösen alkalmazható reagens erre a célra a (SOC12) tionilklorid. A (XI) általános képletű karbonsav származékot Hármon és munkatársai a Chem. Ind. (London) 1141 (1969) közleménye szerinti megfelelő alkohol oxidációjával állíthatjuk elő.
A (XII) általános képletű savkloridot ezután a (XIII) általános képletű trihalogenid származékká alakítjuk. Például a fluorszármazék előállítása céljából a (XII) általános képletű vegyületet pentakén-trifluoriddal 1,1,2-triklór-l ,2,2-trifluor-etánban reagáltatjuk. A (XIII) általános képletű triklórszármazékot például a (XII) általános képletű vegyületet foszfor-pentakloriddal vagy más szakirodalomban ismert reagenssel reagáltatva állíthatjuk elő.
A c. reakciólépésben a (XIII) általános képletű trihalogenid származékot (azaz ,,(XHai)3C“ származékot) a (XIV) általános képletű 5’,5’-dihalo-4’,5’-telítetlen származékká alakítjuk az A. reakcióvázlat d. reakciólépésének'eljárása szerint. A c. reakciólépésben alkalmazható előnyös reagens a kálium-t-butoxid dimetil-szulfoxidban.
Az aminocsoport és hidroxilcsoport védőcsoportokat ezután eltávolíthatjuk az A.
-5199153 reakcióvázlat (e, f és g reakciólépéseí) szerinti eljárásokkal.
A B. reakcióvázlatban alkalmazott kiindulási anyagok a szakember által könnyen előállítható vegyületek. Például az (I) általános képletű vegyület, melynél A,=H és A2= -OH csoport, előállítása során alkalmazható kiindulási anyag a Hét. Chem. 14, 195 (1977) szerinti eljárással állítható elő.
Egyéb kiindulási anyagok analóg eljárásokkal, vagy más, szokásos, szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatók elő.
A találmánynak a B. reakcióvázlat szerinti eljárását az alábbi példában részletesen ismertetjük.
2. példa
4’,5’-Didehidro-5’-deoxi-5’,5’-difluor-adenozin
a. és b. reakciólépések: 2’,3’-O-Izopropilidén-5’-deoxi-5’,5’,5’-trifluor-adenozin
3,32 g (0,02 mól) fenil-kén-trifluoridot (amelyet Sheppard JACS 84, 3058 (1962) közleménye szerinti eljárással állítunk elő) és 3,25 g (0,01 mól) 2’,3’-O-izopropilidén-adenozin-5’-karbonsav savkloridját (amelyet Nucleic Acid Chemistry, Editors: Townsend és Tipson, John Wiley, 1978, 701 old. közlemény szerinti eljárással állítunk elő) elegyítjük 30 ml 1,1,2-triklór-1,2,2-trifluor-etánban és az elegyet éjjelen át 120°C-ra melegítjük. Az elegyhez azután kloroformot adunk, majd jeges vízbe öntjük. A keveréket vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk és a nyersterméket szilikagélen etil-acetát/metanol eluens alkalmazásával gyorskromatografia segítségével tisztítjuk. A címbeli vegyületet kapjuk.
c. reakciólépés: 4’,5’-didehidro-2’,3’-O-izopropilidén-5’-deoxi-5’,5’-difluor-adenozin
300 mg (0,9 mmól) 2’,3’-O-izopropilidén-5’-deoxi-5’,5’,5’-trifluor-adenozin és 410 mg (4 ekvivalens) kálium-t-butoxid 2 ml dimetil-szulfoxidban készült elegyét nitrogén atmoszférában keverjük. A reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk és a nyersterméket kinyerjük. A nyersterméket szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk és a címbeli vegyületet kapjuk.
Védőcsoport eltávolítás: 4’,5’-Didehidro-5’-deoxi-5’,5’-difluor-adenozin
100 mg 4’,5’-didehidro-2’,3’-O-izopropilidén-5’-deoxi-5’,5’-difluor-adenozint 2 ml trifluorecetsav/víz (4:1) eleggyel reagáltatunk 1 óráig, majd az oldószert elpárologtatjuk.
Szilikagélen, etil-acetát/metanol eluens alkalmazásával végrehajtott kromatográfiás tisztítással 60 mg címbeli vegyületet kapunk.
Más eljárás szerint az (I) általános képletű adenozinszármazékokat, amelyekben az általános képletben X, és X2 jelentése egyaránt halogénatom a C. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. Ez az eljárás az adenozin egység és a ribóz egység külön elő6 állítását, majd a két molekularész kondenzációs reakcióval történő összekapcsolását tartalmazza.
A (XV) általános képletű. di- vagy trihalo-szubsztituált ribozilszármazékokat a szakirodalomban ismert szokásos eljárásokkal állítjuk elő. Például ezek a vegyületek előállíthatok Sharma és munkatársai, Tetrahedron Letters, 1977, 3433, közleménye szerinti metit-5-deoxi-5,5-difl uor-2,3-izopropil idén-ribóz előállítási eljárásával analóg eljárással.
A (XV) általános képletű származékok savat, mint például ecetsavat tartalmazó reakciólépésben hidrolizálhatók. A (XVI) általános képletű hidrolizált származékok a megfelelő (XVII) általános képletű ecetsav észterekké alakíthatók a b. reakciólépésben ecetsavanhidrid és piridin segítségével.
A (XVIII) általános képletű adeninszármazék kialakítására alkalmas eljárások ugyancsak a szakirodalomban ismert általános módszerek.
A (XVII) általános képletű ecetsav észtert a megfelelő (XVIII) általános képletű adeninszármazékkal kondenzáljuk egy egyesítési vagy kondenzációs reakció segítségével bisz-trimetil-szilil-acetamid és Lewis sav, mint például (trietil-szilil)-triíluor-metán-szulfonát jelenlétében.
A (XIX) kondenzált termékből ezután a védőcsoportot hidrolízissel eltávolítjuk, majd az A. reakcióvázlat (a. reakciólépés) szerinti eljárással védöcsoporttal látjuk el és tovább reagáltatjuk az A. reakcióvázlat eljárása szerint és az (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő az A. reakcióvázlat d—g. reakciólépései szerint.
A C. reakcióvázlatban leírt általános előállítási eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok a szakirodalomban jártas szakember által könnyen előállíthatok.
A C. reakcióvázlat szerinti jellemző eljárást az alábbi példán részletesen bemutatjuk.
3. példa
N6,N6,-Bisz-benzoÍl-5’-deoxi-5’,5’-difluor-2’,3’-O-izopropilidén-adenozin
a. és b. reakciólépés: 5-deoxi-5,5-difluor-ribóz és 5-deoxi-5,5-difluor-l ,2,3-tri-O-acetil-ribóz
1,12 g (5 mmól) metil-5-deoxi-5,5-difluor-2,3-izopropilidén-ribózt (amelyet Sharma és munkatársat, Tét. Lett. 1977, 3433 eljárása szerint állítunk elő) oldunk 5 ml 80%-os ecetsavban és az oldatot 4 óráig 80°C-ra melegítjük, majd éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékhoz toluolt adunk, majd újra bepároljuk. 5-deoxi-5,5-difluor-ribózt kapunk. A maradékhoz 2,55 ml (2 mmól), ecetsavanhidridet és 10 ml piridint adunk és az elegyet éjjelen át keverjük. Az elegyet vizes közegben feldolgozzuk, majd szilikagélen ciklohexán/diklór-metán eluens alkalmazásával gyorskromatografia segítségével tisztítjuk és
-6199153
5-deoxi-5,5-difluor-1,2,3-tri-O-acetil-ribózt kapunk
c. reakciólépés: N6-benzoil-5’,5’-difluor-2’,3’-O-acetil-adenozin
1,06 g (4,4 mmól) N-benzoil-adenin 30 ml acetonitrilben készült oldatához 3,2 ml (13 mmól) bisz-trimetil-szililacetamidot adunk. A reakcióelegyet 0,5 óráig vissza-, folyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és' 1,00 g (3,4 mmól) 5-deoxi-5,5-difluor-1,2,3-tri-O-acetil-ribózt és ezt követően 1,5 ml (trimetil-szilil)-trifluor-metán-szul fonatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 óráig viszszafolyatás mellett forraljuk, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. A terméket kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot megszárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk és a címbeli vegyületet kapjuk.
Védőcsoport eltávolítás: 5’-Deoxi-5’,5’-difluor-adenozin
700 mg (1,5 mmól) N6-benzoil-5’-deoxi-5’,5’-difluor-2’,3’-O-acetil-adenozin 20 ml etanolban készült Carius csőbe helyezett oldatába jeges hűtés közben ammóniagázt buborékoltatunk, majd a csövet leforrasztjuk és az elegyet éjjelen át állni hagyjuk. A csövet felnyitjuk és az oldószert elpárologtatjuk, majd a terméket szilikagélen etil-acetát/metanol eluens alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. A címbeli vegyületet kapjuk.
Védőcsoport bevezetés: 5’-Deoxi-5’,5’-difluor-2’,3’-O-izopropilidén-adenozin
300 mg (1 mmól) 5’-déoxi-5’,5’-difluoradenozin és 215 mg (1,1 mmól) p-toluol-szulfonsav monohidrát 3 ml acetonban készült oldatához keverés közben 0,65 ml (4 mmól) etil-ortoformiátot adunk. A reakcióelegyet 2 óráig keverjük, majd híg ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. Az elegyet víz és kloroform között megosztjuk és a kloroformot elpárologtatjuk. A terméket szilikagélen, etil-acetát/metanol eluens alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. A címbeli vegyületet kapjuk.
Védőcsoport bevezetés: N6,N6-bisz-dibenzoil•5’-deoxi-5’,5’-difluor-2’,3’-O-izopropilidén -adenozin
160 mg 5’-deoxi-5’,5’-difluor-2’,3’-O-izopropilidén-adenozin 1 ml piridinben készült oldatához 0,17 ml benzoil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet éjjelen át keverjük. Az elegyet víz és kloroform között megosztjuk, majd a kloroformot elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. A kívánt címbeli vegyületet kapjuk.
A további feldolgozását a (IX) és (X) képletű, címbeli vegyület előállítását az A. reakcióvázlat szerinti eljárással végezzük.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény felhasználható az ilyen kezelést igénylő betegben az AdoMet függő transzmetilezés, inhibiálására, oly módon, hogy a betegnek az (I) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. A terápiásán hatásos mennyiség alatt olyan mennyiséget értünk, amely hatásosan inhibiálja az AdoMet függő transztnetilezést egyszeri vagy többszöri dózisban adagolva. A beteg elnevezés alatt melegvérű állatokat, mint például emlősöket értünk, amelyek adott betegségben szenvednek. Ebbe beleértendők például kutyák, macskák, patká15 nyok, egerek, lovak, szarvasmarhák, juhok és emberek.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület inhibiáló hatást fejt ki az AdoMet függő transzmeti20 lezésre annak révén, hogy inhibiálja az AdoHcy hidrolázt és így megnöveli az AdoHcy szövetbeni koncentrációját, amely visszacsatolásos inhibiciót gyakorol az AdoMet függő transzmetilezésre. Azonban ebbe beleértendő, hogy a jelen találmány szerinti eljárás nem korlátozódik bármely adott elméleti vagy javasolt hatásmechanizmusra felhasználása tekintetében.
Mint a szakemberek előtt ismert, számos
3Q betegség, mint például bizonyos daganatos megbetegedések és vírusos fertőzések túlzott AdoMet függő transzmetilezési aktivitással jellemezhető. A túlzott aktivitás alatt olyan aktivitást értünk, amely a betegség előreha35 ladását lehetővé teszi.
Részletesebben a találmány szerinti gyógyszerkészítmény felhasználható olyan beteg kezelésére, aki daganatos megbetegedésben szenved, amely túlzott AdoMet függő transzmetilezéssel jellemezhető, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű találmány szerinti vegyület daganatellenes hatásos terápiás mennyiségét adagoljuk. A daganatos megbetegedés alatt olyan abnormális állaö potot értünk, amely daganattal vagy túlzott sejtburjánzással jellemezhető. A daganatos megbetegedések amelyet túlzott AdoMet transzmetilezéssel jellemezhetünk és amelyek
5q (1) általános képletű vegyület adagolásával kezelhetők leukémiák, például: a leukémia mint például, de nem kizárólagosan, az akut lymphoblastosis, a krónikus lymphoblastosis, az akut myoblastosis, és a krónikus myoblas55 tosis; a karcinomák, mint például, de nem kizárólagosan, acervix karcinóma, a nyelőcső karcinóma, a gyomorrák, a vékonybélrák, a vastagbélrák és a tüdőrák; a szarkómák, mint például, de nem kizárólagosan, az oesteroma, oestro-szarkóma, a lepoma, a 60 liposarcoma, a vérdaganat és a haemangioma; a malonomák mint például, de nem kizárólagosan az amelanotikus és melanotikus melanoma; és a daganatos megbetegedések kevert formái, mint például, de nem kizárólagosan a karcinoszarkóma, a nyirokszövet tí7
-7199153 pusú neoplasma, a follicularis reticularis szövet neoplasma, a sejt sarcoma és a Hodgkins betegség.
Az (I) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyisége olyan mennyiség, amely egyszeres vagy többszöri dózisban adagolva hatásos a neoplasma növekedésének szabályozásában és a beteg élettartamának megnövelésében az ilyen kezelés nélküli időtartamhoz viszonyítva. A neoplasma növekedésének szabályozása alatt azt értjük, hogy a kezelés lassítja, megszakítja, leállítja vagy megfékezi növekedését és a metastasis kialakulását és nem jelenti a daganatos megbetegedés teljes megszűnését.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény alkalmas továbbá vírusos fertőzésben szenvedő beteg kezelésére, amely fertőzés túlzott AdoMet függő transzmetilezéssel jellemezhető, azzal jellemezve, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület terápiásán hatásos vírusellenes mennyiségét adagoljuk. A vírusos fertőzés alatt a beteg olyan abnormális állapotát értjük, amely a sejtek vírusos átalakulásával, vírusos replikációjával és burjánzásával jellemezhető. A vírusos fertőzések amelyek túlzott AdoMet függő transzmetilezéssel jellemezhetők és amelyek ennélfogva az (I) általános képletű vegyület adagolásával kezelhetők, például: a retrovírusok, mint például, de nem kizárólagosan a HTLV-I1I (Aids vírus) és hasonlók; az RNA vírusok mint például, de nem kizárólagosan az A, B és C típusú influenza, mumpsz, kanyaró vírusok, nátha-vírus, a dengue-láz vírus és hasonlók; a DNA vírusok, mint például, de nem kizárólagosan, a herpesz vírus, himlő vírus, a papilloma vírus, a heptitis B vírus és hasonlók.
Az (I) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyisége alatt olyan menynyiséget értünk, amely a vírus növekedésének szabályozásában hatásos. A vírus növekedés szabályozás alatt a vírus növekedésének lassítását, megszakítását, gátlását vagy leállítását értjük a vírusos sejtek növekedésére vagy replikációjára és proliferációjára vonatkoztatva, de nem feltétlenül jelenti a vírus teljes eltávolítását.
A terápiásán hatásos dózis a szakember által könnyen meghatározható a szokásos technikák alkalmazásával és az analóg esetekben tapasztalt eredmények megfigyelésével. A terápiásán hatásos dózis meghatározása során az orvos számos tényezőt vesz figyelembe, amelyek például, de nem kizárólagosan: az emlős fajtája; az emlős mérete, kora és általános egészségi állapota; a kezelendő betegség fajtája; az adott beteg kezelésre adott válasza; az adagolt hatóanyag fajtája; az adagolás útja; az adagolt formált alak biológiai felszívódása; a választott dózishatár; párhuzamos más kezelés alkalmazása; és más körülmények.
N
Az (I) általános képletű vegyület terápiásán hatásos dózisa körülbelül 0,1 mg/kg testsúly/nap — körülbelül 100 mg/kg testsúly/nap, előnyösen körülbelül 0,5 mg/kg/ /nap — körülbelül 10 mg/kg/nap közötti dózis.
Ha a találmány szerinti gyógyszerkészítményt olyan beteg kezelésére alkalmazunk, aki daganatos betegségben vagy vírusos fertőzésben szenved, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk egy terápiásán hatásos adenozis deamináz (ADA) inhibitor anyag párhuzamos adagolásával egyidőben. A párhuzamos terápia alatt az (I) általános képletű vegyület és az ADA inhibitor együttes adagolását értjük vagy a beteget az (I) általános képletű vegyülettel történő kezelés előtt ADA inhibitorral kezeljük. Az ADA inhibitor terápiásán hatásos mennyisége az, amely jelentősen inhibiálja a betegben az ADA-t.
Az ADA deaminálja az (I) általános képletű vegyületeket és ennél fogva az aktív vegyületeket viszonylag inaktív metabolittá alakítja. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületet egy ADA inhibitort együttes terápiában alkalmazunk a dózis frekvenciája és mennyisége is csökken az (I) általános képletű vegyület egyedüli adagolásához képest.
Különféle gyógyszerészetileg elfogadható ADA inhibitorok alkalmazhatók, mint például, de nem kizárólagosan a deoxicoformycin. Az ADA inhibitor terápiásán hatásos dózisa körülbelül 0,05 mg/kg/nap — körülbelül 0,5 mg/kg/nap és előnyösen körülbelül 0,1 mg/kg/nap — körülbelül 0,3 mg/ /kg/nap érték. A deoxicoformycin az előnyösen alkalmazható ADA inhibitor (I) általános képletű vegyülettel történő kiegészítő kezelés esetében.
A beteg fent leírt betegségeinek kezelése esetében az (I) általános képletű anyagot olyan formált alakban adagoljuk orális vagy parenterális úton, amely biológiai felvételét megfelelő hatásos mennyiségben lehetővé teszi. Például az (I) általános képletű vegyületek adagolhatok orálisan, szubkután, intramuszkuiárisan, intravénásán, transzdermálisan, intranazálisan, rektálisan és hasonló úton. Az orális adagolás általában az előnyös adagolási út. A formált gyógyszerészeti alak előállításában jártas szakember könnyen kiválasztja a megfelelő adagolási formát és utat a kiválasztott vegyület, a kezelendő betegség állapota és más körülmények függvényében.
A vegyületek önmagukban vagy gyógyszerészeti formált alakban gyógyszerészetileg elfogadható hígító és/vagy adalékanyagokkal együtt adagolhatok. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozó és adalékanyagok aránya és minősége a választott hatóanyag oldhatóságától és kémiai jellemzőitől, az adagolás útjától, és a szokásos gyógysze-8199153 részeti gyakorlattól függ. Ezen túlmenően az (1) általános képletű vegyületeket a fentiek szerint, de az ADA inhibitorral kombinációban adagolhatok. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek önmagukban is hatásosak, de savaddíciós sóik formájában is formálhatók stabilitási okból, kristályosítási okból vagy oldhatóság növelés céljából.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény, azaz gyógyszerészeti formált alak előállítása során az (I) általános képletű vegyületet és egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot vagy hígítóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk. A terápiásán hatásos mennyiség alatt az (I) általános képletű vegyület olyan mennyiségét értjük, amely a daganat ellenesen, inhibitorként vagy vírus ellenesen hatásos.
A gyógyszerészeti formált alakot a gyógyszerészeti szakirodalomban jól ismert eljárásokkal állítjuk elő. A hordozó vagy hígítóanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely a hatóanyag hí gítására, hordozóanyagaként vagy közegeként szolgál. Alkalmazható hordozóanyagok a szakirodalomban ismert anyagok. A gyógyszerészeti formált alak alkalmas lehet orális vagy parenterális adagolásra és a betegnek tabletta, kapszula, kúp, oldat, szuszpenzió vagy hasonló formában adagolható.
A találmány szerinti vegyületek orálisan például inért hígító vagy ehető hordozóanyagban adagolhatok. Ezek zselatin kapszulákba zárhatók vagy tablettává préselhetők. Az orális terápiás adagolás céljára a találmány szerinti vegyületek a hordozóanyagokba keverhetők és tabletta, drazsé, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi és hasonló formában alkalmazhatók. Ezek a formált alakok legalább 4% aktív hatóanyagot tartalmazzanak, de a hatóanyagtartalom az adott formától függően változhat és 4% — körülbelül 70% (súly) közötti lehet. A formált alakban az aktív hatóanyag mennyisége olyan, hogy a megfelelő dózist kapjuk. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös formált alakok, amelyek orális· dózisegységként körülbelül 5,0—300 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
A tabletta, pirula, kapszula, drazsé vagy hasonló formált alakok egy vagy több adalékanyagot is tartalmazhatnak amelyek lehetnek: kötőanyagok, mint például mikrokristályos cellulóz, tragakant vagy zselatin; hígítóanyagok, mint például keményítő, vagy laktóz; dezintegráló szerek, mint például algininsav, Primogel, búzakeményítő és hasonlók; kenőanyagok, mint például magnézium-sztearát vagy Sterotex; csúszást segítő szerek, például szilikondioxid; és édesítőszerek, mint például szukróz vagy szacharin vagy ízesítőszerek, mint például mentacukor, metil-szalicilát vagy narancs íz. Amennyiben kapszula dózis formált alakot alkalmazunk, ez a fenti adalékanyagokon kívül folyékony hordozóanyagot, mint például polietilén-glikolt vagy zsírolajat is tartalmazhat. Az orális dózis formák más adalékanyagokat, mint például bevonatokat is tartalmazhatnak, amelyek a dózis egység forma fizikai állapotát módosítják. A tabletta vagy pirula formált alak cukor, shellak vagy más bélben oldódó bevonatot tartalmazhat. A szirup formált alak a fenti anyagokon kívül szukróz édesítő anyagot és bizonyos tartósítőanyagokat, színezőanyagokat, és festékeket, valamint ízesítőket is tartalmazhat. A különféle formált alakok előállításában alkalmazott anyagok gyógyszerészetileg tiszták és az alkalmazott mennyiségben nem toxikusak kell legyenek.
A parenterális adagolás céljára a találmányszerinti hatóanyagokat oldat vagy szuszpenzió formává alakítjuk. Az ilyen formált alakok legalább 0,1% aktív, találmány szerinti hatóanyagot tartalmazzanak, de az aktív hatóanyag mennyisége 0,1—50 súly% között változhat. A formált alakokban az aktív hatóanyag mennyisége olyan, hogy alkalmas egységdózis formákat kapjunk. A találmány szerinti eljárással előnyös formált alak parenterális alkalmazásra állítható elő úgy, hogy a parenterális dózisegység körülbelül 5,0—100 mg találmány szerinti aktív hatóanyagot tartalmazzon.
Az oldat vagy szuszpenzió formált alakok ugyancsak tartalmazhatnak egy vagy több adalékanyagot, amelyek például az alábbiak lehetnek: steril hígítóanyagok, mint például injekcióra alkalmas víz, fiziológiás sóoldat, rögzítő olaj, polietilén-glikolok, glicerin, propilén-glikol vagy más szintetikus oldószer; baktériumellenes szerek, mint például benzilalkohol vagy metil-parabén; antioxidánsok, mint például aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogén-szulfit; kelátképző szerek, mint például etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, mint például acetátok, cifrátok, vagy foszfátok és a tónust beállító szerek, mint például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális formált alak ampullába, eldobható injekcióstűbe vagy többdózisú ampullába (üveg vagy műanyag) foglalható.
Bármely fent leírt formált alak amely (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz, ugyancsak tartalmazhat egy ADA inhibitort terápiásán hatásos mennyiségben a fenti formálási segédanyagokkal keverve.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek valamennyien hatásosak, de egyes vegyületek, amelyek bizonyos csoportokat és konfigurációkat tartalmaznak különösen előnyös végső felhasználásúak.
Általában előnyös vegyületek amelyekben X, és X2· egyikének jelentése fluoratom és a másik jelentése hidrogénatom. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben X, jelentése fluoratom és X2 jelentése hidrogénatom.
-9199153
Általában előnyös vegyületek amelyekben A, jelentése hidrogénatom és A2 jelentése hidroxilcsoport.
Claims (7)
1. Eljárás az (I) általános képletü adenozinszármazékok előállítására, ahol az általános képletben
X, és X2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, azzal a feltétellel, hogy X, és X2 legalább egyikének jelentése mindig halogénatom,
A, és A2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben A, jelentése hidroxilcsoport, A2 jelentése hidrogénatom, és amennyiben A2 jelentése hidroxilcsoport, A, jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő aminocsoportján N-benzoilezett adenozinszármazékot bázissal reagáltatjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (Z)-4’,5’-didehidro-2’,5’-dideoxi-5’-fluor-adenozin előállítására, azzal jellemezve, hogy az N6-benzoil-4’,5’-didehidro-5-deoxi-5-fluor-adenozint ammóniával reagáltatjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol X, jelentése fluoratom és X2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletü vegyületek előállításá18 ra, ahol X2 jelentése fluoratom és X, jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti.eljárás az (I)
5 általános képletü vegyületek előállítására, ahol X, és X2 jelentése fluoratom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I)
10 általános képletü vegyületek előállítására, ahol A2 jelentése hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) 15 általános képletü vegyületek előállítására, ahol A, jelentése hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
2q 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (Z)-9-(5-deoxi-5-fluor-béta-D-treo-pent-4-enil-furanozil)-9H-purin-6-amin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagot alkalmazzuk.
25 9. Eljárás AdoMet-függő transzmetilezés inhibiálásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü hatóanyagot, melynél X,, X2, A, és A2 jelentése az 1. igénypontban 30 megadott, gyógyászati szempontból elfogadható hígító- és adott esetben adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8969387A | 1987-08-26 | 1987-08-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47954A HUT47954A (en) | 1989-04-28 |
| HU199153B true HU199153B (en) | 1990-01-29 |
Family
ID=22219090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU884455A HU199153B (en) | 1987-08-26 | 1988-08-25 | Process for producing new adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4997924B1 (hu) |
| EP (1) | EP0304889B1 (hu) |
| JP (1) | JP2722215B2 (hu) |
| KR (1) | KR970002660B1 (hu) |
| CN (1) | CN1023561C (hu) |
| AR (1) | AR244229A1 (hu) |
| AT (1) | ATE141282T1 (hu) |
| AU (1) | AU613660B2 (hu) |
| CA (1) | CA1315779C (hu) |
| DE (1) | DE3855470T2 (hu) |
| DK (1) | DK166355C (hu) |
| ES (1) | ES2092981T3 (hu) |
| FI (1) | FI90876C (hu) |
| GR (1) | GR3020849T3 (hu) |
| HU (1) | HU199153B (hu) |
| IE (1) | IE81117B1 (hu) |
| IL (1) | IL87532A (hu) |
| NO (1) | NO168361C (hu) |
| NZ (1) | NZ225906A (hu) |
| PH (1) | PH25533A (hu) |
| PT (1) | PT88340B (hu) |
| ZA (1) | ZA886216B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4996308A (en) * | 1988-03-25 | 1991-02-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Derivatives with unsaturated substitutions for the 5'-hydroxymethyl group |
| HU204843B (en) * | 1988-09-27 | 1992-02-28 | Merrell Dow Pharma | Process for producing 2'-halogen-methylidene adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| JPH02215781A (ja) * | 1989-02-14 | 1990-08-28 | Toyo Jozo Co Ltd | ６’―デオキシ―６’―ハロゲノネプラノシンａおよびその製造法 |
| IL95165A0 (en) * | 1989-07-24 | 1991-06-10 | Glaxo Group Ltd | Cyclopentane derivatives |
| AU632856B2 (en) * | 1989-10-11 | 1993-01-14 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel inosine/guanosine derivatives |
| ZA907998B (en) * | 1989-10-11 | 1991-07-31 | Merrell Dow Pharma | Inosine/guanosine derivatives as antineoplastic agents |
| ZA908001B (en) * | 1989-10-11 | 1991-08-28 | Merrell Dow Pharma | Inosine/guanosine derivatives as immunosuppressive agents |
| DE4005275A1 (de) * | 1990-02-20 | 1991-08-22 | Grundmann Ewald | Verwendung von s-adenosylmethionin als mittel gegen virale infektionen durch retroviren |
| JPH0421682A (ja) * | 1990-05-11 | 1992-01-24 | Asahi Chem Ind Co Ltd | ２―フルオロネプラノシンａおよびその製造法 |
| US5618704A (en) * | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
| ZA916350B (en) * | 1990-08-16 | 1992-05-27 | Merrell Dow Pharma | 5'-vinylhalo-aristeromycin/adenosine analogs as immunosuppressants |
| US5244896A (en) * | 1990-09-14 | 1993-09-14 | Marion Merrell Dow Inc. | Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants |
| US5514688A (en) * | 1990-09-14 | 1996-05-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants |
| US5206244A (en) * | 1990-10-18 | 1993-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
| US5696097A (en) * | 1993-03-18 | 1997-12-09 | Yamasa Corporation | Antineoplastic 5'-diacylglycerylphosphatidyl-2-deoxy-2'-methylenylcytidines and method of making |
| EP0630897A3 (en) * | 1993-06-25 | 1995-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylene-cyclopentyl purines and pyrimidines. |
| US6579857B1 (en) * | 1999-06-11 | 2003-06-17 | Evanston Northwestern Healthcare Research Institute | Combination cancer therapy comprising adenosine and deaminase enzyme inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3928319A (en) * | 1971-06-16 | 1975-12-23 | Syntex Inc | 4 -Fluoro nucleosides, novel intermediates and methods of preparing same |
| US3910885A (en) * | 1974-03-12 | 1975-10-07 | Syntex Inc | 4-Alkoxy nucleosides and intermediates therefore |
| JPS5651414A (en) * | 1979-10-02 | 1981-05-09 | Toyo Jozo Co Ltd | Antibiotic substance neplanocin preparation |
| US4543255A (en) * | 1984-05-10 | 1985-09-24 | Southern Research Institute | Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides |
-
1987
- 1987-08-23 NZ NZ225906A patent/NZ225906A/xx unknown
-
1988
- 1988-08-22 ZA ZA886216A patent/ZA886216B/xx unknown
- 1988-08-22 CA CA000575389A patent/CA1315779C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-23 IL IL87532A patent/IL87532A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-23 FI FI883889A patent/FI90876C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-23 AU AU21438/88A patent/AU613660B2/en not_active Ceased
- 1988-08-23 AR AR88311731A patent/AR244229A1/es active
- 1988-08-24 AT AT88113788T patent/ATE141282T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-24 DE DE3855470T patent/DE3855470T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-24 EP EP88113788A patent/EP0304889B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-24 ES ES88113788T patent/ES2092981T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-25 PT PT88340A patent/PT88340B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 KR KR88010802A patent/KR970002660B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 CN CN88106240A patent/CN1023561C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-25 HU HU884455A patent/HU199153B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 NO NO883793A patent/NO168361C/no unknown
- 1988-08-25 DK DK475488A patent/DK166355C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 IE IE259388A patent/IE81117B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-26 PH PH37465A patent/PH25533A/en unknown
- 1988-08-26 JP JP63210913A patent/JP2722215B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-11-29 US US07445892 patent/US4997924B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-22 GR GR960402206T patent/GR3020849T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77870B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antivirala difluorsubstituerade nukleosider och difluorkolhydrater anvaendbara som mellanprodukter vid foerfarandet. | |
| HU199153B (en) | Process for producing new adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU203363B (en) | Process for producing 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| HUT63851A (en) | Process for producing nucleoside derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPH01151595A (ja) | 治療に使用するための化合物 | |
| JP2829737B2 (ja) | 新規なアセチレン、シアノ及びアレンアリステロマイシン／アデノシン誘導体類 | |
| HU205134B (en) | Process for producing 2'-halogen methylidene citidine and uridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| KR0139808B1 (ko) | 네플라노신 유도체 | |
| JP2968002B2 (ja) | 新規な２′―ハロメチリデン、２′―エテニリデン及び２′―エチニルアデノシン誘導体類 | |
| US4997925A (en) | 5'-deoxy-5',5'-dihalo adenosines and purine analogues | |
| US5521162A (en) | Aristeromycin analogues of 4',5'-didehydro-5'-fluoro-adenosine and methods of treating neoplastic and viral disease conditions | |
| US5644043A (en) | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates | |
| WO2003068796A1 (en) | 4’-c-cyano-2’-deoxypurine nucleosides | |
| BG60756B2 (bg) | Дифлуоро противовирусни съединения и техните междинни съединения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |