FI77870B - Foerfarande foer framstaellning av antivirala difluorsubstituerade nukleosider och difluorkolhydrater anvaendbara som mellanprodukter vid foerfarandet. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antivirala difluorsubstituerade nukleosider och difluorkolhydrater anvaendbara som mellanprodukter vid foerfarandet. Download PDF

Info

Publication number
FI77870B
FI77870B FI840890A FI840890A FI77870B FI 77870 B FI77870 B FI 77870B FI 840890 A FI840890 A FI 840890A FI 840890 A FI840890 A FI 840890A FI 77870 B FI77870 B FI 77870B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
deoxy
formula
difluororibose
pyrimidin
bis
Prior art date
Application number
FI840890A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI840890A (fi
FI840890A0 (fi
FI77870C (fi
Inventor
Larry Wayne Hertel
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23881409&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI77870(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of FI840890A0 publication Critical patent/FI840890A0/fi
Publication of FI840890A publication Critical patent/FI840890A/fi
Publication of FI77870B publication Critical patent/FI77870B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77870C publication Critical patent/FI77870C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

1 77870
Menetelmä virustenvastaisten difluorisubstituoitujen nuk-leosidien valmistamiseksi ja menetelmässä välituotteina käytettävät difluorihiilihydraatit 5 Tämä keksintö koskee uutta menetelmää uusien vi rustenvastaisten nukleosidien valmistamiseksi sekä niiden valmistuksessa välituotteina käytettäviä uusia hiilihydraatteja .
Tutkijat ovat kauan tienneet, että viruksia vas-10 tustavia lääkkeitä voidaan saada yleisestä nukleosidien ryhmästä. Esimerkiksi 5-{2-bromivinyyli)-21-deoksiuridiini on tehokas Herpes-virusta vastaan ^DeClercq et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. US 76 (1979), ss. 2947 - 295lJ. Watanabe et ai. esittävät joukon nukleosidejä, jotka on valmistettu 15 yhdistämällä 2-fluori-2-deoksiarabinofuranoosi sytosiini-ja tymiiniemästen kanssa; näistä yhdisteistä oli edullisin emäs 5-jodisytosiini {j. Med. Chem. 22 (1979), ss. 21 - 24; ja US-patenttijulkaisu 4 211 7737. Yhdiste 9-(2-hydroksi-etoksimetyyli)guaniini, jota on kuvattu asykliseksi nukleo-20 sidiksi, on tehokas viruksia vastustava aine ja sitä voidaan käyttää Herpes-viruksia vastaan; sitä on käsitelty symposiumissa, joka on esitetty American Journal of Medicine, July 1982 eripainoksessa.
Fluorattuja hiilihydraatteja on tutkittu aikaisem-25 min. Penglis'in katsaus aiheesta on esitetty julkaisussa Advances in Carbohydrate Chemistry and Carbohydrate Research 18 (1971), ss. 195 - 285. Adamson et ai. esittävät julkaisussa Carbohydrate Research 18 (1971), ss. 345 - 347 2,2-difluoriheksoosin. Wright ja Taylor esittävät syntee-30 sin 9-(3-deoksi-3-fluori-Ct-D-arabinofuranosyyli)adenii- nille julkaisussa Carbohydrate Research 6 (1968) , ss. 347 -354.
Viime aikoina on tutkimuksen kohteena ollut hiilihydraattien kokonaissynteesi ja tästä aiheesta on ilmesty-35 nyt muutamia julkaisuja. Synteesi vaatii stereospesifisiä menetelmiä ja asymmetristä epoksidointia; ja asymmetrisiä aldolireaktioita on käytetty menestyksellisesti ^fiasamune, Sharpless et ai., J. Org. Chem. 47 (1982), ss. 1373 - 138^.
2 77870
Nyt on havaittu, että käyttökelpoisia virusten-vastaisia aineita ovat nukleosidit, joilla on kaava I
HOCH- \ /°\
5 I I” R
--f
HO F
ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, 10 jossa kaavassa H on jokin seuraavien kaavojen mukaisista emäsradikaaleista: O NH- r2 Ϊ Γ\ NR1 R1 N^V^— CH=CHR3
15 I3 I3 I |3 | CH~CHR
.-M
I I I
20 joissa
Rx on vety, metyyli, bromi, fluori, kloori ja jodi; 2 R on hydroksi tai amino; 3 R on bromi, kloori tai jodi.
25 Näitä yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) edellä määriteltyä emäsradikaalia R vastaavan emäksen suojattu johdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava II 30 Y1OCH_ 0 V Xq
F II
35 Y20 F
1 2
jossa Q on CHX, jossa X on poistuva ryhmä, ja Y ja Y
3 77870 ovat toisistaan riippumatta vety tai hydroksin suojaryh-mä, ja saadusta kaavan I mukaisen nukleosidin suojatusta johdannaisesta poistetaan suojaryhmät tai b) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava II' 5 Y1OCH0 n
°^C=O
_I^F II' 10 γ2° ^ 1 2 jossa Y ja Y ovat edellä määritellyt, tai sen suojattu johdannainen, ja saadussa yhdisteessä, jolla on kaava II"
15 Y1OCH„ O
CHOH
_II"
Y20 I
20 korvataan vapaa hydroksiryhmä poistuvalla ryhmällä X ja näin saatua kaavan II mukaista yhdistettä käsitellään edelleen edellä kohdassa a) esitetyllä tavalla.
Keksinnön kohteena ovat myös edellä esitetyssä 25 menetelmässä välituotteina käytettävät uudet difluori-des-oksi-hiilihydraatit, joilla on kaava Y1OCH-
30 Q
____F
2 YO f jossa Q on CHOH, >C=0 tai CHX, jossa X on poistuva sul-35 fonyylioksiryhmä, kloori tai bromi, ja Y1 ja Y2 ovat toisistaan riippumatta vety tai hydroksin silyylisuojaryhmä.
4 77870
Edellä esitetyt rakennekaavat eivät osoita kyseisten yhdisteiden stereokemiaa. Kaikkien konfiguraatioiden mukaisten yhdisteiden uskotaan olevan käyttökelpoisia eikä yhdisteen stereokemiaa ole katsottava rajoittavaksi teki-5 jäksi. Edullinen on kuitenkin yhdiste, jolla on seuraava luonnossa esiintyvän riboosin konfiguraatio:
HOCH~ H
° Hf.
HO F
Edelleen edullinen riboosin ja emäksen välisen 15 liitoksen konfiguraatio on seuraava:
20 I H
F
Alan ammattimies tuntee edellä määriteltyjen uusien nukleosidien synteesissä käytettävät emäkset, mutta seuraavat spesifiset nukleosidit mainitaan keksinnön mu-25 kaisesti valmistettujen viruksia vastustavien yhdisteiden tyypin tarkempaa esittelyä varten.
1-(5-metyyli-2,4-diokso-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 1-(2,4-diokso-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)-2-deoksi-30 2,2-difluoririboosi 1-(5-bromi-2,4-diokso-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 1-(5-kloori-2,4-diokso-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 35 1-(5-jodi-2,4-diokso-lH,3H-pvrimidin-l-yyli)- 2-desoksi-2,2-difluoririboosi 77870 1-(4-amino-5-kloori-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 1-(4-amino-5-bromi-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 5 1-(4-amino-2-okso-lH-pyrimidin-l-yvli)-2 - desoksi-2,2-difluoririboosi 1-(4-amino-5-jodi-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)- 2-desoksi-2,2-difluoririboosi 1-(4-amino-5-metyyli-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)-10 2-desoksi-2,2-difluoririboosi 1-^5-(2-bromivinyyli)-4-hydroksi-2-okso-lH-pyrimi-din-l-yyli7_2-desoksi-2,2-difluoririboosi l-^4-amino-5- (2-bromivinyyli) -2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli7_2-desoksi-2,2-difluoririboosi 15 l-^-amino-5-(2-jodivinyyli)-2-okso-lH-pyrimidin- 1- yyli/-2-desoksi-2,2-dif luoririboosi 1-^5-(2-kloorivinyyli)-4-hydroksi-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli7~2-desoksi-2,2-difluoririboosi l-^4-hydroksi-5-(2-jodivinyyli)-2-okso-lH-20 pyrimidin-l-yyli7“2-desoksi-2,2-difluoririboosi l-^4-amino-5-(2-kloorivinyvli)-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli/-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 1-{5-fluori-2,4-diokso-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)- 2- desoksi-2,2-difluoririboosi 25 1-(2,4-diokso-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)-2-desoksi- 2,2-difluoriksyloosi 1-(5-bromi-2,4-diokso-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)- 2-deoksi-2,2-difluoriksyloosi 1-(5-kloori-2,4-diokso-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)~ 30 2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi 1-(5-jodi-2,4-diokso-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)- 2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi 6 77870 1-(4-amino-5-fluori-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)-2-desoksi-2,2-difluoririhoosi 1-(4-amino-5-kloori-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)-2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi 5 1-(4-amino-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)-2- desoksi-2,2-difluoriksyloosi 1-(4-amino-5-fluori-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)- 2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi 1-(4-amino-5-metyyli-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)-10 2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi 1-£5-(2-bromivinyvli)-4-hydroksi-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli7-2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi l-^l-amino-S-(2-bromivinyyli)-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli//-2-desoksi-2,2-dif luoriksyloosi 15 l-^j-amino-5-(2-jodivinvyli)-2-okso-lH-pyrimidin- l-yyli/-2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi 1-^5-(2-kloorivinvyli)-4-hydroksi-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli-2-desoksi-2/2-difluoriksyloosi l-^4-hydroksi-5-(2-jodivinyyli)-2-okso-lH-20 pyrimidin-l-yyli/-2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi l-^4-amino-5-(2-kloorivinyyli)-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli>/-2-desoksi-2,2-dif luoriksyloosi tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Tämän keksinnön mukaisen menetelmän reaktiot, jois-25 sa 2-desoksi-2,2-difluorihiilihydraatti yhdistetään emäksiin, ovat luonteeltaan sellaisia, että hydroksiryhmät täytyy suojata, jotta ne eivät reagoisi muiden reaktiossa läsnäolevien reagenssien kanssa. Suojaryhmät ovat tavallisesti synteettisessä orgaanisessa kemiassa käytettyjä suojaryhmiä. 30 Kemistit ovat tottuneet valitsemaan ryhmiä, jotka voidaan tehokkaasti liittää hydroksiryhmiin ja jotka voidaan helposti poistaa kun reaktio on tapahtunut. Sopivia suojaryhmiä voidaan valita standardikäsikirjoissa esitetyistä suojaryh-mistä ^esim. kappale 3, Protective Groups in Organic Che-35 mistry, McOmie, Ed., Plenum Press, New York (1973); ja kappale 2, Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, .. John Wiley & Sons, New York (1981)^.
7 77870
Hydroksin suojaryhmiin kuuluvat esimerkiksi form-yyli-, 2-klooriasetyyli-, bentsyyli-, difenyylimetyyli-, trifenyylimetyyli-, 4-nitrobentsyyli-, fenoksikarbonyyli-, tert.-butyyli-, metoksimetyyli-, tetrahydropyranyyli-, 5 allyyli-, tetrahydrotienyyli-, 2-metoksietoksimetyyli-, metoksiasetyyli-, fenoksiasetyyli-, isobutyryyli-, etoksi-karbonyyli- tai bentsyylikarbonyyliryhmät. Erityisen sopivia hydroksin suojaryhmiä ovat silyyliryhmät, koska suurin osa niistä lohkeaa helposti joutuessaan kosketukseen veden 10 tai alkoholin kanssa. Sellaisiin ryhmiin kuuluvat erityisesti trimetyylisilyyli, kuten myös isopropyylidimetyylisilyy-li, metyylidi-isopropyylisilyyli tai tri-isopropyylisilyy- li. Tert.-butyylimetyylisilyyliryhmä on erikoistapaus ja on edullisin suojaryhmä tässä synteesissä; se on vaikeampi 15 lohkaista ja sen poistaminen vaatii reagenssin, kuten halo-geenivetyhapon käyttämistä.
Riboosissa tai ksyloosissa on hydroksiryhmä renkaassa 1-asemassa. Jotta saadaan tämän keksinnön mukaisesti hiilihydraatti reagoimaan emäksen kanssa siten, että muo-20 dostuu haluttuja virustenvastaisia yhdisteitä, täytyy 1- asemaan liittää poistuva ryhmä jona voidaan käyttää orgaanisissa synteeseissä yleisesti käytettyjä poistuvia ryhmiä. Edullisia poistuvia ryhmiä ovat sulfonaatit, joista edullisin on metaanisulfonaatti; voidaan käyttää myös muita tyy-25 pillisiä poistuvia ryhmiä, kuten tolueenisulfonaattia, etaa-nisulfonaattia, isopropaanisulfonaattia, 4-metoksibentsee-nisulfonaattia, 4-nitrobentseenisulfonaattia, 2-klooribents-eenisulfonaattia, klooria ja bromia.
Seuraavat 2-desoksi-2,2-difluorihiilihydraatit 30 mainitaan keksinnön mukaisen menetelmän tarkempaa esittelyä varten: 8 77870 2-desoksi-2,2-difluoririboosi 3.5- bis(trimetyylisilyylioksi)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 3.5- dibentsyylioksi-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 5 3,5-bis(klooriasetoksi)-2-desoksi-2,2-difluori riboosi 3.5- bis(2-klooribentsyylioksi)-1-metaanisulfo-nyylioksi-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 3.5- bis(4-nitrobentsyylioksi)-1-(4-tolueenisul-10 fonyylioksi)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi l-kloori-3,5-bis(fenoksiasetoksi)-1,2-desoksi- 2.2- difluoriksyloosi 1-(2,4-dibromifenyylisulfonyylioksi)-3,5-bis(2,2-dimetyylipropionyylioksi)-2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi 15 3,5-bis(bentsoyylioksi)-1-(o-tolueenisulfonyyli- oksi)-2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi l-bromi-3,5-bis(metoksikarbonyylioksi)-1,2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi 3.5- bis(allvylioksikarbonyylioksi)-1-kloori-l,2-20 desoksi-2,2-difluorioksiloosi 3.5- bis(bentsyylioksikarbonyylioksi)-2-desokyi- 2.2- difluoriksyloosi l-bromi-3,5-bis(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli-oksi)-1,2-desoksi-2,2-difluorioksiloosi 25 l-bromi-3,5-bis (tetrahydrotienyylioksi) -1,2-desoksi- 2.2- difluoririboosi l-bromi-3,5-bis(isopropyylidimetyylisilyylioksi)- 1.2- desoksi-2,2-difluoririboosi 1-(2-kloorifenyylisulfonyylioksi)-3,5-bis(metoksi-30 metoksi)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 3.5- bis(bentsyylioksimetoksi)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 1-(4-nitrofenyylisulfonyylioksi)-3,5-bis(triyyli-oksi)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 9 77870 3.5- bis(alkyylioksi)-1-kloori-l,2-desoksi-2,2-difluoririboosi 2-desoksi-2,2-difluorioksiloosi 3.5- bis(trimetyylisilyylioksi)-2-deoksi-2,2- 5 difluorioksiloosi 3.5- dibentsyylioksi-2-desoksi-2,2-difluorioksiloosi 3.5- bis(klooriasetoksi)-2-desoksi-2,2-difluori-ksyloosi 10 3,5-bis(2-klooribentsyvlioksi)-1-metaanisulfonyy- lioksi-2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi 3.5- bis(4-nitrobentsyylioksi)-1-(4-tolueenisulfo-nyylioksi)-2-desoksi-2,2-difluorioksiloosi l-bromi-3,5-bis(tetrahydrotienyylioksi)-1,2-15 desoksi-2,2-difluorioksiloosi l-bromi-3,5-bis(isopropyylidimetyylisilyylioksi)- 1.2- desoksi-2,2-difluorioksiloosi 3.5- bis(t-butvylidifenyylisilvylioksi)-2-desoksi- 2.2- difluoririboosi 20 3,5-bis(formyylioksi)-1-isopropyylisulfonyylioksi- 2-desoksi-2,2-difluoririboosi 3.5- bis(triklooriasetoksi)-1-metaanisulfonyylioksi-2-desoksi-2,2-difluoririboosi l-kloori-3,5-bis(fenoksiasetoksi)-1,2-desoksi-25 2,2-difluoririboosi 1-(2,4-dibromifenyylisulfonyylioksi)-3,5-bis(2,2-dimetyylioropionvylioksi)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 3.5- bis(bentsoyylioksi)-1-(o-tolueenisulfonyyli-oksi)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 30 l-bromi-3,5-bis(metoksikarbonyylioksi)-1,2-desoksi- 2.2- difluoririboosi 1-(2-kloorifenyylisulfonyylioksi)-3,5-bis(metoksi-metoksi)-2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi 3.5- bis(bentsyvlioksimetoksi)-2-desoksi-2,2-di- 35 fluoriksyloosi 77870 ίο 1-(4-nitrofenyylisulfonyylioksi)-3,5-bis(trityyIloksi) -2-desoksi-2,2-difluorioksiloosi 3.5- bis(allyylioksi)-1-kloori-l,2-desoksi-2,2-difluorioksiloosi 5 3,5-bis(t-butyylidifenyylisilyylioksi)-2-desoksi- 2,2-difluorioksiloosi 3.5- bis(formyylioksi)-1-isopropyylisulfonvylioksi- 2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi 3.5- bis(triklooriasetoksi)-1-metaanisulfonyylioksi-10 2-desoksi-2,2-difluorioksiloosi 3.5- bis(allyylioksikarbonyylioksi)-1-kloori-l,2-desoksi-2,2-difluoririboosi 3.5- bis(bentsyylioksikarbonyylioksi)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 15 l-bromi-3,5-bis(4-nitrobentsyvlioksikarbonyyli oksi) -1,2-desoksi-2,2-difluoririboosi.
Tämän keksinnön mukaisesti käytettävät hiilihydraatit valmistetaan antamalla C^-C^-aikyylibromidifluoriase-taatin, edullisesti etyyliesterin, reagoida D-glyseralde-20 hydiketonidin kanssa, jolla on kaava V
R4 O -
X
R O^··—-CHO
25 4 5 jossa R ja R ovat toisistaan riippumatta C^-C^-alkyylejä.
Edullinen glyseraldehydiketonidi on asetonidi, jossa R ja R ovat molemmat metyylejä ^Fischer ja Baer, Helv. Chim. Acta 17 (1934) , s. 622). Etyylibromidifluori-30 asetaatin valmistivat ensimmäisinä Morel ja Dawans ^Tet.
33 (1977), s. 1445^. Ketonidin ja halogeeniasetaatin välinen reaktio suoritetaan aktivoidun metallin, kuten magnesiumin tai edullisesti sinkin läsnäollessa. Aktivointi suoritetaan helpommin käyttämällä ultraäänienergiaa reaktio-35 seokseen. Aktivoinnin avulla kompensoidaan pienen vesimää- 11 77870 rän läsnäolo reaktioseoksessa, jolloin ei tarvitse pitää vedettömiä olosuhteita eikä liioin tarvitse valmistaa ja huolellisesti säilyttää aktivoituja metalleja. Kuitenkin tarvittaessa metalli voidaan aktivoida alalla käytetyillä 5 tavanomaisilla menetelmillä. Edullisin metallimäärä on noin ekvimolaarinen määrä.
Reaktio suoritetaan eettereissä, kuten tetrahydro-furaanissa tai dietyylieetterissä kohtuullisissa lämpötiloissa. Voidaan kuitenkin käyttää muitakin reaktio-olosuh-10 teissä inerttejä orgaanisia liuottimia, esimerkiksi halo-genoituja alkaaneja, kuten kloroformia, dikloorimetaania tai trikloorietaania, tai aromaattisia liuottimia, kuten bentseeniä, tolueenia ja ksyleenejä. Lämpötilat voivat vaihdella huoneen lämpötilasta 150°C:seen, edullisia ovat 15 kuitenkin lämpötilat huoneen lämpötilasta noin 80°C:seen. Taloudellisesti hyväksyttäviä saantoja on saatu reaktio-aikojen vaihdellessa muutamista minuuteista muutamiin tunteihin. Tulisi ottaa huomioon, että reaktio on eksoterminen ja että seosta voidaan joutua jäähdyttämään eikä kuu-20 mentamaan reaktion mittakaavan ja reagenssien lisäysnopeu-den mukaan.
Ensimmäisen reaktion tuote on alkyyli-3-dioksolan-yyli-2,2-difluori-3-hydroksipropionaatti, jolla on kaava IV
4 25 R'n\//0 C02 (C1-C4-alkyyli)
R5 ^°“'L F IV
OH
30 4 5 jossa R ja R ovat samat kuin edellä.
3-R-hydroksivälituotteen ja sen 3-S-hydroksienan-tiomeerin suhde on tavallisesti noin 1:3. 3-R-hydroksienan-tiomeerillä on sopiva stereokemia riboosijohdannaisen tuot-35 tamista varten sen luonnollisessa konfiguraatiossa ja siten se on toivottu ensimmäisen vaiheen enantiomeerituote.
12 77870 3-R-hydroksienantiomeeri voidaan erottaa puhtaasti 3-S-enantiomeeristä kromatografialla silikageelillä uuttaen kloroformilla, jossa on 0,5 % metanolia.
Hydroksipropionaatti, joka on jommassa kummassa muo-5 dossa, hydrolysoidaan käyttäen hyvin mietoja olosuhteita, jolloin saadaan laktoni, jolla on kaava II' γ1°™2 0 \ c=o
10 I_lF
y2o f 1 2 jossa Y ja Y ovat vetyjä.
15 Hydrolyysivaiheen sopivalla valvonnalla voidaan lohkaista ketonidifunktio ja odottamatta myös esteriryhmä, tuottaen laktonia yhdessä vaiheessa. Hydrolyysireagenssi on edullisesti heikosti hapan ioninvaihtohartsi, joista edullisin on Dowex 50W-X12 (Dow Chemical Company). Prosessi 20 voidaan suorittaa muillakin miedoilla hydrolyyttisillä rea-gensseilla, mutta tällöin voidaan saada enemmän sivutuotteita. Hydrolyysiin voidaan käyttää esim. vesipitoista etik-kahappoa tai muita suhteellisen vahvoja happoja, kuten propionihappoa, muurahaishappoa, kloorietikkahappoa tai ok-25 saalihappoa.
Laktonin hydroksiryhmät pitää suojata ennen kuin sen keto-happi pelkistetään. Tavallisia reaktio-olosuhteita käytetään valitun suojaryhmän mukaisesti. Esimerkiksi tert.-butyylidimetyylisilyyliryhmä käytetään yleisimmin sen tri-30 fluorimetaanisulfonaatin muodossa ja suojausreaktio suori tetaan emäksen, kuten lutidiini, pyridiinin tai vastaavan läsnäollessa. Asyylisuojaryhmät, kuten asetyyli, bentsoyyli ja vastaavat liitetään antamaan laktonin reagoida asyloivan aineen, kuten asyylikloridin, -bromidin, -syanidin tai -at-35 sidin tai sopivan anhydridin kanssa. Reaktiot suoritetaan tavallisesti emäksisessä liuottimessa, kuten pyridiinissä, kinoliinissa tai isokinoliinissa tai liuottimessa, joka on tertiäärinen amiini, kuten trietyyliamiini, tributyyliamii- 13 77870 ni tai metyylipiperidiinij reaktio voidaan suorittaa myös inertissä liuottimessa, johon on lisätty hapon poistajaa, kuten tertiääristä amiinia. Tarvittaessa voidaan reaktiossa käyttää asylointikatalysaattoreita, kuten 4-dimetyyliamino-5 pyridiiniä tai 4-pyrrolidiinopyridiiniä. Asylointireaktiot, joiden avulla saadaan suojaryhmät hydroksiryhmiin, suoritetaan kohtuullisissa lämpötiloissa alueella -25°C...100°C. Tällaiset asyloinnit voidaan suorittaa myös sopivien karb-oksyylihappojen happokatalysoiduilla reaktioilla inerteissä 10 orgaanisissa liuottimissa; happokatalysaattoreina voidaan käyttää esimerkiksi rikkihappoa, polyfosforihappoa tai me-taanisulfonihappoa.
Asyylisuojaryhmä voidaan saada myös muodostamalla sopivan hapon aktiivinen esteri esim. sellaisista tunne-15 tuista reagensseista kuin disykloheksyylikarbodi-imidi, asyyli-imidatsolit, nitrofenolit, pentakloorifenolit, N-hydroksisukkinimidi ja 1-hydroksibentsotriatsoli.
Eetterityyppiset suojaryhmät saadaan antamalla lak-tonin reagoida esimerkiksi sopivan diatsoyhdisteen, kuten 20 diatsometaanin, fenyylidiatsometaanin tai silyylidiatsome- taanin kanssa. Tällaiset reaktiot suoritetaan tavallisesti liuottimissa, kuten eettereissä, esim. etyyliasetaatissa, halogenoiduissa liuottimissa, esim. dikloorimetaanissa tai kloroformissa tai eettereissä, esim. dietyylieetterissä tai 25 tetrahydrofuraanissa. Prosessi suoritetaan tavallisesti alhaisissa lämpötiloissa noin -50°C:sta noin 0°C:seen. Sellaiset eetterin muodostusreaktiot voidaan suorittaa myös tri-metyylioksisulfoniumhydroksidin, trimetyylisulfoniumhydrok-sidin ja trimetyyliselenoniumhydroksidin tyyppisten reagens-30 sien avulla liuottimissa, kuten dimetyylisulfoksidissa, di-metyyliformamidissa, heksametyylifosforiamidissa, asetonissa tai asetonitriilissä.
Edellä esitetyt silyylisuojaryhmät liitetään hydroksiryhmiin tavanomaisilla menetelmillä, kuten reaktiolla 35 sopivan silyylikarboksiamidin tai bis(substituoitu-silyyli)-karboksiamidin tai sopivasti substituoidun silatsaanin kanssa. Käyttökelpoisia ovat myös sopivasti substituoidut si- 14 77870 lyylimetaanisulfonaatit, -tolueenisulfonaatit ja vastaavat. Reaktioseoksessa tarvitaan ekvivalenttinen määrä emästä, ellei reaktiossa käytetä edellä esitettyä emäksistä liuotinta.
5 Sen jälkeen kun hydroksiryhmät on suojattu, pel kistetään laktonin keto-happi alkoholiksi, jolloin muodostuu keksinnön mukaisesti käytettävä suojattu 2-desoksi- 2,2-difluoririboosi tai -ksyloosi. Edullisin pelkistin on di-isobutyylialuminiumhydridi käytettynä alhaisessa lämpö-10 tilassa, aluella noin -100°C:sta -20°C:seen. Pelkistäminen täytyy suorittaa hyvin huolellisesti, jotta vältetään niin voimakkaat olosuhteet, että rengas aukeaisi happiatomin kohdalta. Pelkistämiseen voidaan käyttää myös muita metal-lihydridejä, kuten paljon käytettyä litiumaluminiumhydri-15 diä, mutta lämpötila on syytä pitää hyvin alhaisena, jotta voidaan olla varmoja, että hydridi on hajonnut ennen kuin lämpötilan annetaan kohoto kohti ympäristön lämpötilaa. Pelkistysvaiheessa tulee sen mukaisesti käyttää liuotinta, jolla on hyvin alhainen jäätymispiste. Tolueeni on sopiva, 20 mutta voidaan käyttää myös muita liuottimia, kuten alkano-leja, erityisesti etanolia, tai eettereitä, kuten dietyyli-eetteriä.
Jotta emäksen kanssa saadaan tehokas reaktio, tulee sopivan poistuvan ryhmän sijaita hiilihydraatin 1-ase-25 massa. Edullinen poistuva ryhmä on metaanisulfonyyli, joka saadaan helposti reaktiolla metaanisulfonyylikloridin kanssa samalla, kun mukana on ekvivalenttinen määrä sopivaa happoa sitovaa ainetta, kuten trietyyliamiinia tai vastaavaa, Muut poistuvat sulfonyyliryhmät saadaan samalla ta-30 valla reaktiolla sopivan sylfonyylihaligenidin kanssa.
Käytettäessä poistuvana ryhmänä klooria tai bromia, on usein edullista ensin valmistaa 1-asetaattijohdannainen esimerkiksi reaktiolla asetanhydridin tai muun ase-tyyliryhmälähteen kanssa, siten että läsnä on vähintään 35 ekvivalenttinen määrä happoa sitovaa ainetta. Tämän jälkeen asetaattiryhmä syrjäytetään alhaisessa lämpötilassa, noin -50°C...0°C:ssa kaasumaisella vetybromidilla tai vety-: kloridilla. Koska kaasumaisella vetyhalogenidilla voi olla 15 77870 taipumuksena poistaa suojaryhmät, erityisesti silyyliryh-mät, on tässä vaiheessa tarpeellista toimia alhaisissa lämpötiloissa ja lisätä vetyhalogenidi hitaasti pieninä annoksina.
5 Keksinnön mukaisessa viruksia vastustavien yhdis teiden valmistusmenetelmässä käytetyt emäkset ovat alan ammattimiehen tuntemia, joten niiden synteesin esittely ei ole tarpeellista. Joissakin emäksissä olevat aminoryhmät tulisi kuitenkin suojata ennen kuin emäs yhdistetään hiili-10 hydraatin kanssa. Käytetään tavallisia aminoa suojaavia ryhmiä, joihin kuuluvat esitetyt silyyliryhmät, kuten myös sellaiset tyypilliset ryhmät kuin tert.-butoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, 4-metoksibentsyylioksikarbonyyli, 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli, formyyli tai asetyyli.
15 On suositeltavaa muuttaa emäksen keto-happiatomit enolimuotoon, jotta saadaan emäs aromaattisemmaksi ja saadaan aikaan helpompi emäksen liittyminen hiilihydraattiin. Enolisointi toteutetaan helpoimmin muodostamalla silyyli-suojaryhmiä. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää edellä 20 esitettyjä tavallisia silyylisuojaryhmiä.
Suojatun hiilihydraatin ja emäksen välinen reaktio suoritetaan liuoksessa korotetussa lämpötilassa alueella noin 50 - 200°C. Reaktiossa voidaan kuitenkin käyttää suhteellisen korkealla kiehuvia liuottimia, kuten dimetyy-25 liformamidia, dimetyyliasetamidia tai heksametyylifosfori- amidia. Jos liittymisreaktio suoritetaan kohotetuissa paineissa matalalla kiehuvan liuottimen tislautumisen estämiseksi, mitä tahansa sopivaa inerttiä reaktioliuotinta voidaan käyttää.
30 Liittymisreaktio voidaan suorittaa alhaisissa lämpötiloissa, jos käytetään initiaattoria, kuten trifluo-rimetaanisulfonyylioksisilaania. Tavallisia inerttejä reaktioliuottimia (kuten aikaisemmin on esitetty) voidaan käyttää lämpötila-alueella huoneen lämpötilasta noin 35 100°C:seen.
Reaktiosarjän viimeinen vaihe on suojaryhmien poistaminen. Useimmat silyylisuojaryhmät lohkeavat helposti joutuessaan kosketuksiin veden tai alkoholin kanssa; 16 77870 tert.-butyylimetyylisilyyli-suojaryhmä vaatii poistoa varten happamet olosuhteet, kuten kontaktin kaasumaisen vetyhalogenidin kanssa.
Asyylisuojaryhmät poistetaan yksinkertaisella hyd-5 rolyysillä vahvoilla tai keskivahvoilla emäksillä, kuten alkalimetallihydroksideilla lämpötila-alueella huoneen lämpötilasta noin 100°C:seen. Kutakin suojaryhmää varten tarvitaan vähintään ekvivalenttinen määrä emästä. Tällaiset hydrolyysit suoritetaan mukavasti hydroksyyliliuotti-10 missä, erityisesti vesipitoisissa alkanoleissa. Reaktiot voidaan kuitenkin suorittaa missä tahansa sopivassa liuot-timessa, kuten polyoleissa, esim. etyleeniglykolissa; eettereissä, esim. tetrahydrofuraanissa; ketoneissa, esim. asetonissa ja metyyliketonissa, ja muissa polaarisissa 15 liuottimissa, esim. dimetyylisulfoksidissa. Asyylisuoja- ryhmien lohkaisu voidaan suorittaa myös muilla emäksillä, joita ovat esimerkiksi natriummetoksidi, kaliumtert.-butok-sidi, hydratsiini, hydroksyyliamiini, ammoniakki, alkali-metalliamidit ja sekundääriset amiinit, kuten dietyyliamii-20 ni. Asyylisuojaryhmät voidaan poistaa myös happokatalysaat-toreilla, kuten metaanisulfonihapolla, kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla, rikkihapolla tai happamilla ioninvaihto-hartseilla. On edullista suorittaa sellaiset hydrolyysit suhteellisen korkeissa lämpötiloissa, kuten seoksen refluk-25 sointilämpötilassa, mutta niinkin alhaisia lämpötiloja kuin ympäristön lämpötila voidaan käyttää erityisen vahvo jen happojen yhteydessä.
Eeetterisuojaryhmien poistaminen voidaan suorittaa tunentuilla menetelmillä, esimerkiksi etaanitiolilla ja 30 aluminiumkloridilla.
Mikään reaktiovaiheista ei vaadi tavallista suurempaa reagenssiylimäärää. Kohtuullinen 1,05 - 2-kertainen ylimäärä on toivottava, kuten on tavallista orgaanisissa synteeseissä.
35 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut antiviraa- liset yhdisteet voivat muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä happolisäyssuoloja. Tällaisia suoloja ovat esimerkiksi hydrobromidi, hydrokloridi, mono-, di- tai trifos- i7 77870 faattiesterit ja sellaisten fosfaattien natriumsuolat, sulfaatti, natrium-, kalium- tai ammoniumsuolat ja muut alan ammattimiehen hyvin tuntemat suolat. "Farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla" tarkoitetaan niitä suoloja, 5 joita voidaan käyttää lämminveristen eläinten kemoterapias-sa.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja virustenvastai-sia nukleosidejä käytetään tavalliseen tapaan virusinfektioiden hoitoon. Yhdisteet ovat tehokkaita yleisesti virus-10 infektioiden hoisossa ja erityisesti nidien infektioiden hoidossa, joiden aiheuttajana on Herpes-suvun viruksia.
Näitä yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happolisäyssuoloja voidaan annostella suun kautta, ulkonaisesti tai ruoansulatuskanavan ulokopuolises-15 ti. Tavallisesti käyttökelpoinen annos on 5 mg/kg - noin 500 mg/kg; edullisempia ovat annokset 10 - 100 mg/kg.
Yhdisteitä käytetään yleensä farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Valmisteiden valmistus on tavanomaista ja ne ovat alalla tavallisen käytännön mukaisia. Kun kysei-20 sen keksinnön mukaista nukleosidia on tarkoitus käyttää ulkonaisesti, se valmistetaan ulkonaiseen käyttöön soveltuvaan muotoon, kuten voiteeksi tai salvaksi, joka sivellään vaikutusalueelle. Voiteet ovat öljyfaasin ja vesifaa-sin emulsioita, joissa nukleosidi on liuotettuna tai sus-25 pendoituna. Salvat ovat rasvaisia tai vahamaisia koostumuksia, joissa nukleosidi voi olla liukoinen tai, mikäli se on liukenematon, se voidaan suspendoida haluttuun pitoisuuteen.
Termit "farmaseuttisesti hyväksyttävä" tai "fy-30 siologisesti hyväksyttävä" viittaavat lämminveristen eläinten kemoterapiassa käyttökelpoisiin aineisiin.
Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annosteltavat koostumukset muotoillaan edullisesti siten, että nukleosidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happolisäyssuo-35 la voidaan liuottaa injektiota varten; mutta useimmat nuk-leosideistä eivät ole suuressa määrin vesiliukoisia. Siten on paljon yleisempää muodostaa kuivattu pulveri nuk-leosidistä ja fysiologisesti hyväksyttävistä suspendointi- 18 77870 aineista, kuten tärkkelyksestä, sokerista ja vastaavista, joihin sitten injektointia varten lisätään sterilisoitua vettä. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annosteltavat koostumukset voidaan valmistaa vesipitoisiin perusainei-5 siin, jotka sisältävät kohtuullisia määriä fysiologisesti hyväksyttäviä liuottimia, kuten propyleeniglykolia ja vastaavia, ja sellaiset koostumukset voivat liuottaa kyseisiä nukleosidejä hyväksyttävissä konsentraatioissa.
Yleisessä käytössä on joukko suun kautta tapahtu-10 vaan annosteluun sopivia koostumustyyppejä, näihin kuuluvat yksikköannosmuodot, kuten tabletit ja kapselit ja liuosannosmuodot, kuten suspensiot. Yleisesti yksikköannosmuodot ovat farmasiassa edullisia ja ne on valmistettu siten, että tavallinen annos saadaan yhdessä tai useammas-15 sa tabletissa tai kapselissa. Alan ammattimies tuntee tablettien valmistuksessa käytettävät sopivat liukastavat aineet, sideaineet ja hajottavat aineet. Kapseleiden valmistukseen tarvitaan vain nukleosidin laimentaminen sopivalla määrällä inerttiä puuterimaista ainetta, kuten lak-20 toosia, jotta saadaan sopiva massa, jolla halutun kokoinen kapseli täytetään. Suun kautta annosteltavien suspensioiden valmistus suoritetaan jauhamalla lopuksi nukleosidi ja sekoittamalla se perinpohjin suhteellisen viskoosiin vesipohjaiseen nesteeseen. Viskositeettia säädellään farmaseut-25 tisesti hyväksyttävillä paksuntimilla tai geelinmuodosta-jilla, joita ovat kasvishartsit, kemialliset modifioidut selluloosan johdannaiset ja vastaavat. Haluttaessa voidaan käyttää sopivia hajusteita.
Seuraavassa esitetyt valmisteet, kokeet ja esimer-30 kit esitetään keksinnön tarkempaa esittelyä varten.
19 77870
Valmistus 1
Etyyli-2,2-difluori-3-hydroksi-3-(2,2-dimetyyli-dioksolan-4-yyli)propionaatti 10,2 g:aan aktivoitua sinkkiä lisättiin pieni 5 annos liuosta, jossa oli 31,8 g etyylibromidifluoriase-taattia ja 22,6 g 4-formyyli-2,2-dimetyylidioksolaa-nia 53 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 53 ml:ssa dietyyli-eetteriä. Pidettiin huolta, ettei reaktioseokseen päässyt vettä. Liuos alkoi palautua heti, kun ensimmäinen 10 lisäys aktivoituun sinkkiin oli tehty. Jäljelle jäänyt liuos lisättiin tipoittain nopeudella, jolloin tapahtui varovaista palautusta koko lisäyksen ajan, noin 30 minuuttia. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin varovaisesti palauttaen vielä 30 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin seok-15 seen, jossa oli 200 ml IN kloorivetyhappoa ja 200 g jäitä ja seosta sekoitettiin, kunnes kaikki jää oli sulanut. Vesipitoinen seos uutettiin sitten 4 x 70 ml:n annoksilla dietyvlieetteriä ja orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin 50 ml:11a kyllästettyä natrium-20 kloridin vesiliuosta ja 50 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 26 g vaalean keltaista öljyä. Raakatuote kromatografoitiin 1000 g:n silikageelipylvään läpi, eluoitiin klorofor-25 millä, jossa oli 0,5 % metanolia päätuotteen 3-R-hydroksin erottamiseksi sivutuotteesta 3-S-hydroksista. Kahden tuotteen määräsuhde oli noin 3:1, sivutuote tuli pylväästä ensin.
3-R-hydroksituotetta sisältävien fraktioiden haih-30 dutuksella saatiin 12,6 g tuotetta pääosin puhtaassa muodossa. Tuote identifioitiin massaspektrometrillä, jolla saatiin painofragmentiksi 239, joka vastaa halutun tuotteen molekyylipainoa ilman yhtä metyyliryhmää, joka menetettiin asetonidifunktiosta spektrometrisessä mit-35 tauksessa. 3-R-hydroksituotteen NMR-analyysi 90 mHz instrumentilla CDCl^ssa antoi £= 3,94-4,45 (m,5H); 3,14 (d, J=4,5Hz, 1H); 1,2-1,47 (m,9H).
77870 20
Samalla NMR-mittausmenetelmällä 3-S-hydroksituot-teelle, jota saatiin 4,68 g sopivien kromatografiafrak-tioiden haihduttamisen jälkeen, saatiin 3,75-4,47 (m,6H); ‘ 2,95 (d,J=8Hz, 1H); 1,25-1,5 (m,9H).
5 Valmistus 2 2-desoksi-2,2-difluori-l-oksoriboosi Valmistuksen 1 synteesillä saatua 3-R-hydroksituo-tetta liuotettiin 50 g seokseen, jossa oli 500 ml meta-nolia ja 250 ml vettä, ja lisättiin 250 g Dowex 50W-X12 10 hartsia. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 4 vuorokautta ja sen jälkeen seos suodatettiin suodattimen läpi jossa oli piiraaa-suodatinapuainetta. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 33,0 g haluttua tuotetta, joka identifioitiin NMR-analyysillä 90 mHz:n 15 laitteella CD30D:ssa: &= 3,6-4,6 (sarja m, 4H); 4,8 (bs,2H).
Valmistus 3 3,5-bis(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-2-desoksi- 2,2-difluori-l-oksoriboosi 20 13 g:aan edellä esitettyä valmistuksen 2 tuotetta lisättiin 60 ml dikloorimetaania, 22,5 ml 2,6-lutidiinia ja 48,2 ml trifluorimetyylisulfonyyliokso-tert.-butyylidi-metyylisilaania typpi-ilmakehässä varovaisesti jäähdyttäen, niin että lämpötila pysyi alle 25°C:ssa. 15 minuuttia 25 reagenssien yhdistämisen jälkeen tuli reaktiosta kokonaan eksoterminen ja seoksesta tuli ohutta ja helposti sekoitettavaa. Seosta sekoitettiin yön yli. Seos laimennettiin 150 ml:11a etyyliasetaattia ja pestiin hyvin 40 ml:lla IN kloorivetyhappoa, 40 ml:11a kyllästettyä 30 natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja 40 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Tämän jälkeen se kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuu-*: missä, jolloin saatiin 32,1 g raakatuotetta, joka kromato- - graffitiin 260 g:11a 100 -meshin silikageeliä ja eluoi-35 tiin 10:1 kloroformi:dietyylieetterillä. Yhdistettiin fraktiot, jotka sisälsivät haluttua tuotetta ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 7,8 g puhdasta tuotetta. Muut - fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 77870 21 lisäksi 10 g epäpuhdasta tuotetta, jota ei edelleen puhdistettu. Puhtaan tuotteen analyysistä saatiin seuraa-vat tulokset: IR (liuos) 1820 cm"1; NMR (CDCl-j, 90 MHZ) £=0,1-0,22 (m,12H); 0,83-0,98 (m,18H); 3,63-4,7 (sarja 5 m, 4H); massaspektrom. m/e=339=P-t-butyyli.
Esimerkki 1 3,5-bis(t-butyylidimetyylisilyyli)-2-desoksi-2,2- difluoririboosi 10,3 g 3,5-bis(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-10 2-desoksi-2,2-difluori-l-oksoriboosia, joka oli valmistettu edellä esitettyä valmistusta 3 vastaavalla tavalla, liuotettiin 120 ml:aan vedetöntä tolueenia ja jäähdytettiin -84°C:seen. Liuokseen lisättiin 26 g di-isobutyylialu-miinihydridiä 20 minuutin aikana jatkuvasti sekoittaen. Ko- 15 ko ajan reaktioseos pidettiin -65 C:ssa. 2 tuntia ensimmäisen hydridilisäyksen jälkeen reaktioseos laimennettiin metanolilla -20°C:ssa, metanolia lisättiin kunnes kaasunmuodostusta ei enää tapahtunut. Seoksen annettiin sitten hitaasti lämmetä ympäristön lämpötilaan ja pestiin 100 ml:11a 20 0,1N kloorivetyhappoa. Vesikerros pestiin sitten 100 ml:lla dietyylieetteriä ja sitten 3 x 50 ml:n annoksella dietyylieetteriä. Orgaaniset faasit yhdistettiin ja pestiin 100 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja 25 haihdutettiin vakuumissa kuiviin, jolloin saatiin 8,2 g halutun tuotteen raakaa muotoa.
Tämä aine voidaan haluttaessa kromatografoida siligageelillä (25 g siligageeliä/1 g raakatuotetta) käyttäen eluointiin 100 % dikloorimetaania. NMR (CDCl^/ 30 90 MHz) £=0,1-0,24 (m,12H); 0,85-1,0 (m,18H); 3,33-4,63 (sarja m,5H); 5,0-5,27 (dd,lH); Massaspektri m/e=341 = P-t-butyyli; = -25,1°.
Esimerkki 2 3,5-bis(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-1-metaani-35 sulfonyyli-2-desoksi-2,2-difluoririboosi
Liuotettiin 0,5 g:n annos 3,5-bis(t-butyylidimetyylisilyylioksi) -2-desoksi-2 , 2-dif luoririboosia 5 ml:aan vedetöntä dikloorimetaania ja 0,17 g:aan trietyyliamiinia. Liuokseen lisättiin varovaisesti jäähdyttäen 0,11 ml me- 22 7 7 8 7 0 taanisulfonyylikloridia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia typpi-ilmakehässä noin 25°C:ssa, jonka jälkeen seos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös otettiin 10 ml:aan etyyliasetaattia. Liuos uutettiin 3 ml:11a kyllästettyä 5 natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja sitten 3 ml:11a IN kloorivetyhappoa, 3 ml:11a vettä ja 3 ml:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Tämän jälkeen orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 0,59 g haluttua tuotetta, 10 NMR (CDC13, 90 MHz)<?= 0,05-0,16 (m,12H); 0,78-0,90 (m,18H); 3,0 (s,3H); 3,63-4,59 (sarja m, 4H); 5,67-5,9 (dd, 1H); massaspektrometri m/e = 419 = P-t-butyyli.
Esimerkki 3 1-(5-metyyli-2,4-diokso-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)-15 2-desoksi-2,2-difluoririboosi
Lisättiin typpi-ilmakehässä 2,59 g:aan 3,5-bis-(t-butyylidimetyylisiloksi)-l-metaanisulfonyylioksi-2-desoksi-2,2-difluoririboosia 1,60 g 5-metyyli-2,4-bis-(trimetyylisilyylioksi)pyrimidiiniä ja 45 ml kuivaa 20 1,2-dikloorietaania. Tähän seokseen lisättiin 1,45 g trifluorimetaanisulfonyylioksitrimetyylisilaania ja kirkasta liuosta sekoitettiin samalla refluksoiden noin 2-3 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin 1,35 ml metanolia ja suspensiota 25 sekoitettiin 30 min. Saostuma suodatettiin ja suodoksen tilavuus pienennettiin puoleen vakuumissa ja laimennettiin sitten yhtä suurella määrällä dikloorimetaania.
Liuos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksel-30 la ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuos suodatettiin ja suodos kyllästettiin vedettömällä bromi-vedyllä. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia ja konsentroitiin sitten vakuumissa. Jäännös liuotettiin me-tanoliin ja liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jään-35 nös liuotettiin veteen ja liuos uutettiin kaksi kertaa dietyylieetterillä. Vesikerros haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös otettiin talteen etanoliin ja haihdutettiin uudestaan pois kaikki vesi atseotroopiksi. Saatiin 23 7 7 8 7 0 1 g raakatuotetta, joka kromatografoitiin 30 g:11a Woem-siligageeliä (70-150 meshiä) ja eluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 0,76 g haluttua tuotetta. Sitä puhdistettiin edelleen uudelleen kiteyttämällä etyyliase-5 taatista, jolloin saatiin 0,37 g valkeaa kiteistä tuotetta. NMR (CD20D, 90 MHz) <5 1,93 (s,3H); 3,5-4,67 (sarja m, 4H) ; 4,83 (bs. 3H); 6,3 (t, J=9Hz, 1H) ; 7,47 (m,lH); massaspektri m/e = 278 = emä.
Esimerkki 4 10 1-(4-amino-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)-2-desoksi- 2,2-difluoririboosi
Typpi-ilmakehässä lisättiin seokseen, jossa oli 5,0 g 3,5-bis(tert.-butyylimetyylisiloksi)-l-metaani-sulfonyylioksi-2-desoksi-2,2-difluoririboosia 100 ml:ssa 15 kuivaa 1,2-dikloorietaania, 4,68 g bis-trimetyylisilyyli-N-asetyylisytosiinia ja sitten 3,96 g trifluorimetaani-sulfonyylioksitrimetyylisilaania. Liuosta refluksoitiin 3-15 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin 2,0 ml metanolia ja seosta sekoitet-20 tiin noin 30 minuuttia. Saostuma suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa kuiviin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, kyllästettiin vedettömällä HBrtllä ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 45 minuuttia.
Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, otettiin talteen 25 kyllästettyyn metanolipitoiseen ammoniakkiin ja sekoitettiin noin 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, sekoitettiin veteen ja vesiliukoinen osa käytettiin käänteisfaasi-siliga-geelipylvääseen, jolloin saatiin 100 g haluttua tuotet-30 ta eluoitaessa vedellä. NMR (CD^OD, 90 MHz) S 3,7-4,65 (sarja m, 4H), 4,83 (bs, 4H), 5,97 (d, J = 8Hz, 1H), 6,24 (t, J 8Hz, 1H) , 7,88 (d,J=8Hz, 1H) ; massaspektrometri m/e = 263 = emä.
Esimerkki 5 35 1-(4-amino-5-iodo-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)-2- desoksi-2,2-difluoririboosi
Typpi-ilmakehässä lisättiin seokseen, jossa oli ^99 g 3,5-bis(t-butyylidimetyylisiloksi)-1-metaanisulfonyyli- 24 77870 oksi-2-desoksi-2,2-difluoririboosia 35 ml:ssa kuivaa 1,2-dikloorietaania, 2,08 g tris-trimetyylisilyyli-5-jodisytosiinia ja sen jälkeen 1,11 g trifluorimetaani-sulfonyylioksitrimetyylisilaania. Seosta kuumennettiin 5 palauttaen 3-15 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin 5,0 ml metanolia ja suspensiota sekoitettiin noin 30 minuuttia. Saostuma suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa kuiviin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, kyllästettiin vedettömäl-10 lä HBrsllä ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 45 minuuttia. Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös sekoitettiin veden kanssa, neutraloitiin NaHCO^rlla ja erotettiin käänteisfaasi-siligageelipylväällä (I^^MeOH (9:1)), jolloin saatiin 26 mg haluttua tuotetta.
15 NMR (CD30D, 90MHz) £3,6-4,73 (sarja m, 4H), 4,9 (bs, 4H), 6,25 (t, J = 8Hz, 1H), 8,44 (s, 1H)? massaspektrometri m/e = 389 = emä.
Esimerkki 6 1-(2,4-diokso-5-fluori-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)-2-20 desoksi-2,2-difluoririboosi
Typpi-ilmakehässä lisättiin seokseen, jossa oli 1,1 g 3,5-bis(t-butyylidimetyylisiloksi)-1-metaani-sulfonyylioksi-2-desoksi-2,2-difluoririboosia 20 mlsssa kuivaa 1,2-dikloorietaania, 2,83 g bistrimetyylisilyyli-25 5-fluoriurasiilia ja sen jälkeen 0,66 g trifluorimetaani- sulfonyylioksitrimetyylisilaania. Liuosta refluksoi-tiin 3-15 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin 1,0 ml metanolia ja suspensiota sekoitettiin noin 30 minuuttia. Saostuma suodatettiin ja 30 ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, kyllästettiin vedettömällä HBr:llä ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 45 minuuttia. Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös sekoitettiin veteen, neutraloitiin NaHCO^illa ja 35 erotettiin käänteisfaasi-siligageelipylväällä käyttäen 25 778 70 vettä eluoinnissa, jolloin saanto oli 30 mg haluttua tuotetta. NMR (CD^OD, 90 MHz) i 3,5-4,5 (sarja m, 4H), 4,65 (bs, 3H), 5,89 (t, J = 8Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7 Hz, 1H); massaspektrometri m/e = 282 = emä.
5 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavan I
mukaisten yhdisteiden antiviraalinen vaikutus on osoitettu todistetulla in vitro-kokeella, joka suoritettiin seuraavasti: T, .
Koe 1
Afrikkalaisen viherapinan munuaissoluja (BSC-1) 2 10 tai Hela-soluja kasvatettiin 25 cm :n Falcon-pulloissa 37°C:ssa alustalla 199 yhdessä 5-%:isen aktivoimat-toman nautaeläimen sikiöseerumin (FBS), penisilliinin (150 yksikköä/ml) ja streptomysiinin (150 ^ug/ml) kanssa. Kun muodostui yhtenäiset yksimolekvylikerrokset, pois-15 tettiin pinnalle tuleva kasvuväliaine ja kuhunkin pulloon
lisättiin 0,3 ml sopivaa indikoidun viruksen laimennosta. Tunnin aikana huoneen lämpötilassa tapahtuvan adsorption jälkeen viruksella infektoitu solukerros peitettiin väliaineella, jossa oli yksi osa l-%:ista Ionagar No. 2:ta 20 ja yksi osa kaksoisvahvuuksista väliainetta 199 ja FCS
(vasikan sikiöseerumia), penisilliiniä ja streptomysiiniä ja joka lisäksi myös sisälsi koeyhdistettä indikoituna konsentraatioina mikrogrammoina millilitraa kohti. Vertailuna oli pullo, jossa ei ollut koeyhdistettä. Koe-25 yhdisteiden kantaliuokset valmistettiin dimetyylisulfok- 4 sidiin konsentraatioon 10 ,u/ml. Pulloja inkuboitiin
O
37 Cjssa 72 tuntia. Täpliä havaittiin niillä alueilla, joissa virus tartutettiin ja lisättiin soluihin. Kuhunkin pulloon lisättiin 10-%lista formaliinia ja 30 2 % natriumasetaattia sisältävää liuosta pois tamaan viruksen aktiivisuus ja kiinnittämään solukerros pullon pinnalle. Virustäplät, jotka olivat kooltaan erilaisia, laskettiin kristallivioletilla suoritetun värjäyksen jälkeen. Täplälukua verrattiin jokaisen lääke-35 konsentraation vertailulukuun. Yhdisteen aktiivisuus esi tettiin prosentuaalisena täpläinhibitiona.
Näiden analyysien tulokset esitetään taulukoissa I - VI.
77870 26
IN dP I
I * I I O P
(-1 o o (0 (0 rH (J> CT» (0 (0 (Ti
— on dP H
rH - r}· I I g go ^ \ O' O' 3- 3-00 — —· r- <#>
- 00 I I fO
(0 O I—I rH dP
ι-H rH - I t'- i—( dP dP o Ο CTi
O rH I rH O -H
rH m o 0
0 rH (0 dP
(0 (0 (NO
(0 10 P - I O
p m -P o rH
0 -Oil 0
c rH φ dP
Φ tn o tn C rH I ο
G rH dP dP O rH
O CN I r-H O 0
0 -H CN O dP
Cu rH :<o (N | o
G CU CM rH O
φ rH dP i—I rH
φ >1 - IN I I φ Η ΰ n rH φ n dp tn -P m i h - tn en Ό X in -H 3 X φ CN dP Ό p ID dp >1 rH - in | | M 0 -H loi r—
04 to rH M >4 > -P
H nj g I dP O
rH -H O (0 tn O I O -H
OrHtn O dPdP 0 H φ rH O-P-H
X 3 rH | 00 O 0 rH -H rH (0 P
0 Ό « iti o 3 3 Λ (0 Φ 3-Ηφ rH i—I Ό (Ö dP p φ
rH o 04 m 3 -HP CN CN i 3 E
3 -HP -dP (0 O O rH rH CT«0
(0 uh φ cn in i I En H Ό -PC
Eh-HK iHcn uh 3 uh ro
tn -H φ dP G
Φ ··. tn tn o i o o g 04 (3 O dPdP φ (¾ CN Ο X > tn -n cNicno 04 rH i ro 3 iti o m ·-. ro
OrH rH q (0 dP n g
•ho -h ·γη m m O
Pin in dP -p3 cNrHi
•Hl CN m I I -H Ή (0 G
,0 rH in 0 0 -n O
Hl -H tn dP -H
0 O 0 1 O 00 10
G CO OdP G Ή inrHIOItS
H 05 in CN | i -Hl O CO
:rö Γ» :cö U — P
Ή G H W 3 CU Φ CU OQ tn tr
:(0:(0 o dP dP :O o dP O -H
00 o id m 00 on φ uh 0 rHcnini φ rHiNitnc
C >1 · C :(0 O
Φ :(Ö Φ 0 fi AI
0 A! 0 0 0 1 H -H >1 C rf] rH (0 :r0 rH :t0 :(0 ·Η 'ΐν (0 rH 0 (00 0 P ' (0 <h tn (0 tn Φ 3 (0 -H 3 (0 -H φ 0
0 0 Φ 0 0 rH φ 0 6 -H
G 0 0 P G rH 0 p -K 0(0 φ·η m φ * * Φ(0 « φ ^ 0> «04 -H g ^ * «0 •Ηβη** (0 O O-H^r 0 0 Ό Ή r-- P G m M n H· P-H 0 M ~ * 04 ΧΦ 0404>πφ * * 77870
Taulukko III
Prosentuaalinen täpläinhibitio spesifioidulla yhdisteen konsentraatiolla (pg/ml) agar-pinnalla käyttäen BSC-1-soluja; Herpes simplex, tyyppi 2 5 _
Yhdiste esimerkistä_100_20_10_2_1 3(* - 100% 100% 83% 28% 10
Taulukko IV
Prosentuaalinen täpläinhibitio spesifioidulla yhdisteen konsentraatiolla (pg/ml) agar-pinnalla käyttäen BSC-1-soluja; Polio-virus, tyyppi 1 15 _
Yhdiste esimerkistä 100 20_10_2_1_0,2_ 4 - - 100% 100% 100% 20
Taulukko V
Prosentuaalinen täpläinhibitio spesifioidulla yhdisteiden konsentraatiolla (pg/ml) agar-pinnalla käyttäen Hela-soluja; Herpes simplex, tyyppi 2 25 _
Yhdiste esimerkistä_100_20_10_2_1 3(* 100% 100% 100% 99% 80% 41 65 - 7% 30 - *) /3-konfiguraation omaava anomeeri **) ^-konfiguraation omaava anomeeri 28 77870
Taulukko VI
Prosentuaalinen täpläinhibitio spesifioidulla yhdisteiden konsentraatiolla (fig/ml) agar-pinnalla käyttäen Hela-soluja; Herpes simplex, tyyppi 1 5 _
Yhdiste esimerkistä_100_20_10_2_1_0,2 3(* - 100% 100% 99% 99% 42% 10 4 - 100%(** 100%(** 100% 98% 54% *) vain /6-konfiguraation omaava anomeeri **) mahdollisesti toksinen
Taulukossa VII on esitetty tunnettujen antiviraa-15 listen aineiden ja tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen antiviraalisten yhdisteiden välinen vertailu. Erityisesti esimerkin 3 yhdistettä verrataan Ara-A:han ja Acyk-lovirsiin vertaamalla annosta, joka tarvitaan pienentämään Herpes simplex-tyypin 1 kasvua 50 %. Tämä annos ilmoite-20 taan arvona ID,-0.
Taulukko VII
Herpes simplex-tyypin 1 inhibitio (ID5Q) erilaisilla anti-viraalisilla aineilla 25 _
Yhdiste ID50 (pg/nil) i *
Esimerkki 3 0,31
Ara-A 7,6 30 Asyclovir_1,74_ *) vain /£>-konfiguraation omaava anomeeri
Muutamia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä on arvioitu in vitro kudoviljelyseulonnalla. Tä-35 mä menetelmä käsittää solukerroksen kasvattamisen kudos-viljely levyllä.
Solut infektoitiin viruskannalla ja päällystettiin yhtenäisellä ravintoagarkerroksella. Agarin pinnalle pantiin sitten suodatinpaperikiekot, joihin oli imeytetty 29 7 7 8 7 0 mitatut määrät koeyhdistettä. Pintoja inkuboitiin 37°C:ssa ja tämän jälkeen solut kiinnitettiin formaliinilla ja värjättiin tetrakromivärillä. Koeyhdisteen viruksia vastustavat aktiivisuusvyöhykkeet luettiin milli-5 metreinä. Suojattujen solujen morfologia ilmoitetaan mit ta-alueella 1-4, jossa 0 tarkoittaa täydellisesti vahingoittuneita soluja ja 4 normaaleja soluja.
Taulukko VIII esittää tämän analyysin tulokset. Yhdisteet analysoitiin indikoituina pitoisuuksina. Solu-10 jen suojauksen vyöhykkeet annetaan millimetreinä. Vyöhyke-kokoja seuraavat suluissa olevat numerot ovat morfologisia lukemia.
30 77870 +>
CO
<υ
Vh
O
^ ro M i i i i i i i •H σ> Γ' ^ O r~
i—j i—I rH i—i r—I
c
<D
co
-P
(0 Vt G O G Λ
X <C
UJ , _ ^ w ^ | | | I I I
0 G
Vh G Ln o cm tt -n vo
•H (< -f if n M (N H
> -p +J djirifif'fif'fifififififitf'i P &
>t<Utnotnor-'H,or^'«j<oin(7ir'-(0 inJffiiomH'H'rommiNCNiCMrH
•P *
H G H O
H rH M
rj ^ ^ _ _._ ^ ^^^ ^ ^ _ 0) h
Ai >, O I III
Ai rH -H r'H’OlifOOlflUlH'ffl
3d) rH TT^*rOmfNrHrHrH
iH -n O
0 <H (¾
(0 -H
tn > (Ω —.
O rH
tj ε 0 G \ x a) u in a.
O Ai — PO in in ro vo oo -P 0 0 in n m m .h m r- H Ή Ή * * ^ ^ *
> rH-POOOOinCNrHiniNlOrOrHO
tOOOOinCMVOrOlNrH C ClOOOiniNrH
H >1 p in rH
P -P QJ G
P <u >1 tn
QJ G
ε o η a;
G
•H
X (1)
p -P
<D in ε -h ^ H Ό in Λ
W iH

Claims (18)

77870
1 I 15 joissa R^ on patenttivaatimuksessa 1 määritelty.
1. Menetelmä virustenvastaisten nukleosidien valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 H0Cil2,0 --F 10 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R on jokin seuraavien kaavojen mukaisista emäsradikaaleista: 15 O JjT 20 tr NK2
25 -Rl
30 R2 -CH=CHR3 Lif 35 | 77870 joissa κ on vety, metyyli, bromi, fluori, kloori tai jodi; 2 R on hydroksi tai amino; 3 R on bromi, kloori tai jodi; 5 tunnettu siitä, että a) edellä määriteltyä emäsradikaalia R vastaavan emäksen suojattu johdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava II 10 y1°C“2 O Q _I^F 11 Y20 F 15 1 2 jossa Q on CHX, jossa X on poistuva ryhmä, ja Y ja Y ovat toisistaan riippumatta vety tai hydroksin suojaryh— mä, ja saadusta kaavan I mukaisen nukleosidin suojatusta johdannaisesta poistetaan suojaryhmät tai 20 b) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava II' γ1°°Ηo C=0 ^ .F II' 25 t YO F jossa Y1 ja Y2 ovat edellä määritellyt, tai sen suojattu johdannainen, ja saadussa yhdisteessä, jolla on kaava II" 30 1 Y OCH, 0 ^CHOH _^-F II" Y20 * 35 77870 korvataan vapaa hydroksiryhmä poistuvalla ryhmällä X ja näin saatua kaavan II mukaista yhdistettä käsitellään edelleen edellä kohdassa a) esitetyllä tavalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että kaavan I mukaisen nukleo- sidin hiilihydraattiosa on 2-desoksi-2,2-difluoribosyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on
0 NH2 n i* tai o '
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on NH2 20 .Jjr ja R·*· on patenttivaatimuksessa 1 määritelty.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1—(5— metyyli-2,4-diokso-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)-1,2-desoksi- 2,2-difluoririboosi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-(4-amino-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen 35 menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-(4-amino-5-jodi-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 77870
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, t u n n e t tu siitä, että valmistetaan 1-(2,4-diokso-5-fluori-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)-2-desoksi-2,2-di-fluoririboosi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suo- 5 la.
9. Patenttivaatimuksen 1 kohdan b) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II" mukaisen yhdisteen konfiguraatio on sama kuin riboosilla.
10. Patenttivaatimuksen 1 tai 9 mukainen menetel- 10 mä, tunnettu siitä, että kaavan II" mukainen yh diste on 2-desoksi-2,2-difluoririboosi tai sen suojattu johdannainen.
11. Difluori-desoksi-hiilihydraatti, jolla on kaava 15 1 Y OCH ___F γ2σ f 20 jossa on CHOH, >C~0 tai CHX, jossa X on poistuva sul- 1 2 fonyylioksiryhmä, kloori tai bromi, ja Y ja Y ovat toisistaan riippumatta vety tai hydroksin silyylisuojaryhmä.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen hiilihydraat- 25 ti, tunnettu siitä, että on CHOH.
13. Patenttivaatimuksen 11 tai 12 mukainen hiilihydraatti, tunnettu siitä, että sillä on riboosin konfiguraatio.
14. Patenttivaatimuksen 11 mukainen hiilihydraat- 30 ti, tunnettu siitä, että on >C=0.
15. Patenttivaatimuksen 11 mukainen hiilihydraatti,tunnettu siitä, että poistuva ryhmä X on sul-fonaattiryhmä, kloori tai bromi. 35 7 7 8 7 0
16. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, joka on 2-desoksi-2,2-difluori-l-okso-riboosi tai sen suojattu johdannainen.
17. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, joka 5 on l-metaanisulfonyylioksi-2-desoksi-2,2-difluoririboosi tai sen suojattu johdannainen.
18. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, joka on 2-desoksi-2,2-difluoririboosi tai sen suojattu johdannainen. Patentkrav 7 7 8 7 0
FI840890A 1983-03-10 1984-03-06 Foerfarande foer framstaellning av antivirala difluorsubstituerade nukleosider och difluorkolhydrater anvaendbara som mellanprodukter vid foerfarandet. FI77870C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47388383 1983-03-10
US06/473,883 US4526988A (en) 1983-03-10 1983-03-10 Difluoro antivirals and intermediate therefor

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI840890A0 FI840890A0 (fi) 1984-03-06
FI840890A FI840890A (fi) 1984-09-11
FI77870B true FI77870B (fi) 1989-01-31
FI77870C FI77870C (fi) 1989-05-10

Family

ID=23881409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI840890A FI77870C (fi) 1983-03-10 1984-03-06 Foerfarande foer framstaellning av antivirala difluorsubstituerade nukleosider och difluorkolhydrater anvaendbara som mellanprodukter vid foerfarandet.

Country Status (36)

Country Link
US (5) US4526988A (fi)
EP (1) EP0122707B1 (fi)
JP (2) JPS59175498A (fi)
KR (1) KR860001283B1 (fi)
AR (1) AR243533A1 (fi)
AT (1) ATE29726T1 (fi)
AU (1) AU565856B2 (fi)
BG (1) BG40814A3 (fi)
CA (2) CA1218647A (fi)
CS (1) CS246075B2 (fi)
CY (1) CY1489A (fi)
DD (1) DD216468A5 (fi)
DE (2) DE19675003I2 (fi)
DK (2) DK162529C (fi)
ES (1) ES530364A0 (fi)
FI (1) FI77870C (fi)
GB (2) GB2136425B (fi)
GR (1) GR81845B (fi)
HK (1) HK44989A (fi)
HU (1) HU193893B (fi)
IE (1) IE57071B1 (fi)
IL (2) IL71143A (fi)
KE (1) KE3874A (fi)
LU (1) LU88791I2 (fi)
MX (1) MX9203246A (fi)
MY (1) MY102025A (fi)
NL (1) NL950018I2 (fi)
NZ (1) NZ207358A (fi)
PH (2) PH23240A (fi)
PL (1) PL142437B1 (fi)
PT (1) PT78181B (fi)
RO (1) RO89963A (fi)
SG (1) SG21889G (fi)
SU (1) SU1442076A3 (fi)
UA (1) UA5955A1 (fi)
ZA (1) ZA841605B (fi)

Families Citing this family (238)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
ZA859008B (en) * 1984-12-04 1987-07-29 Lilly Co Eli The treatment of tumors in mammals
IL77133A (en) * 1984-12-04 1991-01-31 Lilly Co Eli Antineoplastic pharmaceutical compositions containing pentofuranoside derivatives,some new such compounds and their preparation
US4681873A (en) * 1985-07-29 1987-07-21 Warner-Lambert Company 4-amino-3-halo-2-pyridinone nucleoside and nucleotide compounds
CA1295998C (en) * 1985-07-29 1992-02-18 Sai P. Sunkara Nucleosides and their use as antineoplastic agents
IL84842A0 (en) * 1986-12-24 1988-06-30 Lilly Co Eli Immunoglobulin conjugates
US4994558A (en) * 1986-12-24 1991-02-19 Eli Lilly And Company Immunoglobulin conjugates
US4814438A (en) * 1986-12-24 1989-03-21 Eli Lilly And Company Immunoglobulin conjugates of 2',2'-difluronucleosides
EP0277599A3 (en) * 1987-01-30 1990-05-09 Asahi Glass Company Ltd. Fluorine containing cyclopentane derivatives and processes for their production
CA1340645C (en) * 1987-04-17 1999-07-13 Victor E. Marquez Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus
US5223608A (en) * 1987-08-28 1993-06-29 Eli Lilly And Company Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides
US4965374A (en) * 1987-08-28 1990-10-23 Eli Lilly And Company Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides
EP0688783B1 (en) 1987-08-28 2001-06-13 Eli Lilly And Company Method for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluornucleosides
US4914028A (en) * 1988-02-10 1990-04-03 Eli Lilly And Company Method of preparing beta-2',2'-difluoronucleosides
US5644043A (en) * 1988-02-16 1997-07-01 Eli Lilly And Company 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates
US4983724A (en) * 1988-02-16 1991-01-08 Eli Lilly And Company Inversion of 2,2-difluororibose to a 2,2-difluoroxylose and intermediates therefor
IL89258A0 (en) * 1988-02-16 1989-09-10 Lilly Co Eli 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoro-nucleosides
DE68924319T2 (de) * 1988-03-16 1996-05-15 Scripps Research Inst Als therapeutische mittel verwendbare substituierte adeninderivate.
US5057301A (en) * 1988-04-06 1991-10-15 Neorx Corporation Modified cellular substrates used as linkers for increased cell retention of diagnostic and therapeutic agents
JPH0232093A (ja) * 1988-06-08 1990-02-01 Merrell Dow Pharmaceut Inc 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
US5157114A (en) * 1988-08-19 1992-10-20 Burroughs Wellcome Co. 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine
CA2012129A1 (en) * 1989-03-20 1990-09-20 Ramakrishnan Nagarajan Recovery of difluoro sugar
US4954623A (en) * 1989-03-20 1990-09-04 Eli Lilly And Company Recovery of difluoro sugar
US5252756A (en) * 1992-06-22 1993-10-12 Eli Lilly And Company Process for preparing beta-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-arylsulfonates
US5821357A (en) * 1992-06-22 1998-10-13 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides
YU43193A (sh) * 1992-06-22 1997-01-08 Eli Lilly And Company 2'-deoksi-2',2'-difluoro(4-supstituisani)pirimidinski nukleozidi antivirusnog i antikancerogenog dejstva i međuproizvodi
CZ123493A3 (en) * 1992-06-22 1994-02-16 Lilly Co Eli Stereoselective anionic glycosylation process
US5426183A (en) * 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5256797A (en) * 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers
MX9303713A (es) * 1992-06-22 1994-05-31 Lilly Co Eli Proceso estereoselectivo para preparar un derivadoribofuranosilo enriquecido con alfa anomero.
US5594124A (en) * 1992-06-22 1997-01-14 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2',2'-difluoropyrimidine nucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoropyrimidine nucleosides and intermediates thereof
US5401861A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5606048A (en) * 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5401838A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5371210A (en) * 1992-06-22 1994-12-06 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5256798A (en) * 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5424416A (en) * 1993-08-25 1995-06-13 Eli Lilly And Company Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides
US5480992A (en) * 1993-09-16 1996-01-02 Eli Lilly And Company Anomeric fluororibosyl amines
US5428176A (en) * 1994-04-14 1995-06-27 Eli Lilly And Company Process for preparing 2,2-difluoroketene silyl O,S-acetals and α,α-difluoro-β-silyloxy-1,3-dioxolane-4-propanoic acid O,S-esters
US5637688A (en) * 1994-12-13 1997-06-10 Eli Lilly And Company Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride
US5521294A (en) * 1995-01-18 1996-05-28 Eli Lilly And Company 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides
US5559222A (en) * 1995-02-03 1996-09-24 Eli Lilly And Company Preparation of 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-D-ribo-pentofuranosyl)-cytosine from 2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-ribo-pentopyranose
CA2171518A1 (en) * 1995-03-24 1996-09-25 Douglas Patton Kjell Process for the preparation of 2,2'-anhydro- and 2' -keto-1-(3', 5'-di-o-protected-.beta.-d-arabinofuranosyl) nucleosides
US5633367A (en) * 1995-03-24 1997-05-27 Eli Lilly And Company Process for the preparation of a 2-substituted 3,3-difluorofuran
EP0779275A2 (en) 1995-12-13 1997-06-18 Eli Lilly And Company Alpha, Alpha - Difluoro-beta -hydroxy thiol esters and their synthesis
US5756775A (en) * 1995-12-13 1998-05-26 Eli Lilly And Company Process to make α,α-difluoro-β-hydroxyl thiol esters
US6001994A (en) * 1995-12-13 1999-12-14 Eli Lilly And Company Process for making gemcitabine hydrochloride
US5808020A (en) * 1996-08-12 1998-09-15 Associated Universities, Inc. Optical reaction cell and light source for 18F! fluoride radiotracer synthesis
US6013790A (en) * 1996-09-25 2000-01-11 Board Of Regents University Of Nebraska-Lincoln Heavily fluorinated sugar analogs
CA2284263A1 (en) * 1997-03-24 1998-10-01 Eli Lilly And Company Difluoronucleoside phosphonic acids and derivatives thereof
BR9908270A (pt) 1998-02-25 2004-06-29 Univ Emory 2-fluoro-nucleosìdeos, composições farmacêuticas e seus usos
TW466112B (en) * 1998-04-14 2001-12-01 Lilly Co Eli Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same
US6326507B1 (en) * 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
ES2282299T3 (es) * 2000-10-20 2007-10-16 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos.
US7435755B2 (en) * 2000-11-28 2008-10-14 The Trustees Of Dartmouth College CDDO-compounds and combination therapies thereof
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
AU2002365256A1 (en) * 2001-10-25 2003-07-30 Eli Lilly And Company Gemcitabine in the treatment of smallpox
EP1465615B1 (en) * 2002-01-15 2012-08-01 Trustees of Dartmouth College Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof
JP2005522443A (ja) * 2002-02-14 2005-07-28 フアーマセツト・リミテツド 改変フッ素化ヌクレオシド類似体
JPWO2004080462A1 (ja) * 2003-03-10 2006-06-08 エーザイ株式会社 ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤
AU2003239510A1 (en) * 2003-05-20 2005-01-21 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Combination chemotherapy comprising gemcitabine and a liposomal platinum complex
US20080026044A1 (en) * 2003-05-20 2008-01-31 Jonathan Lewis Combination Chemotherapy Comprising Capecitabine and a Liposomal Platinum Complex
CA2734052A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
US20060034943A1 (en) * 2003-10-31 2006-02-16 Technology Innovations Llc Process for treating a biological organism
CN100450998C (zh) * 2003-11-11 2009-01-14 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
KR101226631B1 (ko) 2004-02-06 2013-01-28 쓰레솔드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 항암 치료 방법
DE602005027673D1 (de) * 2004-03-05 2011-06-09 Vegenics Pty Ltd Materialien und verfahren für wachstumsfaktorbindende konstrukte
US20050249667A1 (en) * 2004-03-24 2005-11-10 Tuszynski Jack A Process for treating a biological organism
EP2348029A1 (en) * 2004-07-21 2011-07-27 Pharmasset, Inc. Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-d-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
KR100578616B1 (ko) * 2004-07-23 2006-05-10 한미약품 주식회사 Ｄ-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스화합물의 제조방법
WO2006011713A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Hanmi Pharm. Co., Ltd. 1-α-HALO-2,2-DIFLUORO-2-DEOXY-D-RIBOFURANOSE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
WO2006015346A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Pharmaessentia Corp. STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES
RU2433124C2 (ru) 2004-09-14 2011-11-10 Фармассет, Инк. Способ получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных
JP4834553B2 (ja) * 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
US20060089328A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Edgar Schridde Ready-to-use gemcitabine solutions
US7563570B2 (en) * 2004-10-29 2009-07-21 Pangaea Biotech Method of determining a chemotherapeutic regimen for non small cell lung cancer based on BRCA1 expression
WO2006063105A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Sicor Inc. Difluoronucleosides and process for preparation thereof
SI1831237T1 (sl) * 2004-12-17 2009-02-28 Lilly Co Eli Amidno predzdravilo gemcitabina, zmesi in njihovauporaba
AU2006207321B2 (en) 2005-01-21 2012-09-06 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
DE602005019626D1 (de) * 2005-03-04 2010-04-08 Fresenius Kabi Oncology Ltd Zwischenprodukt und verfahren zur herstellung von an beta-anomeren angereicherten 2'-desoxy,2',2'-difluor-d-ribufuranosylnukleosiden
US7485716B2 (en) * 2005-05-02 2009-02-03 Pharmaessentia Corp. Stereoselective synthesis of β-nucleosides
US7572898B2 (en) * 2005-06-03 2009-08-11 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside
AU2011202539B2 (en) * 2005-06-03 2012-07-05 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside
NZ587586A (en) 2005-07-18 2012-04-27 Bipar Sciences Inc Treatment of cancer
AT502221A1 (de) * 2005-07-20 2007-02-15 Pharmacon Forschung & Beratung Gmbh Homogemcitabine, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung
EP1925941B1 (en) * 2005-08-01 2012-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
WO2007015257A2 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Hetero Drugs Limited A process for the preparation of gemcitabine using novel intermediates
EP1938842A4 (en) * 2005-09-01 2013-01-09 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IMPROVED CRASHING CHARACTERISTICS
US8193354B2 (en) 2005-10-28 2012-06-05 Arch Pharmalabs Limited Process for preparation of Gemcitabine hydrochloride
CN101316590B (zh) 2005-11-07 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用
US20090247576A1 (en) * 2005-11-22 2009-10-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. Anti-tumor agent for multiple myeloma
JP2009519325A (ja) * 2005-12-14 2009-05-14 ドン−エー ファーム．カンパニー リミテッド ２’、２’−ジフルオロヌクレオシドと中間体の製造プロセス
JP2009531284A (ja) * 2006-02-06 2009-09-03 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド ゲムシタビンの調製
US20070191598A1 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Chemagis Ltd. Process for Preparing Gemcitabine and Associated Intermediates
US20070249823A1 (en) * 2006-04-20 2007-10-25 Chemagis Ltd. Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
RU2448708C3 (ru) * 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
JPWO2008001956A1 (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 肝線維症治療剤
US20100160442A1 (en) * 2006-07-18 2010-06-24 Ossovskaya Valeria S Formulations for cancer treatment
KR100741310B1 (ko) * 2006-08-01 2007-08-01 (주) 유일팜테크 젬시타빈의 합성에 유용한 신규한나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체와 그의 제조방법
JP5368096B2 (ja) * 2006-08-28 2013-12-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
ES2636089T3 (es) 2006-10-27 2017-10-05 Genentech, Inc. Anticuerpos e inmunoconjugados y usos para los mismos
US8921340B2 (en) 2006-11-17 2014-12-30 Trustees Of Dartmouth College Methods for using synthetic triterpenoids in the treatment of bone or cartilage diseases or conditions
JP2010510243A (ja) * 2006-11-17 2010-04-02 トラスティーズ オブ ダートマス カレッジ 三環系−ビス−エノン（ｔｂｅ）の合成および生物学的活性
WO2008064132A2 (en) * 2006-11-17 2008-05-29 Trustees Of Dartmouth College Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth
CN101616671A (zh) 2007-01-19 2009-12-30 卫材R&D管理有限公司 胰腺癌治疗用组合物
KR101445892B1 (ko) * 2007-01-29 2014-09-29 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암 치료용 조성물
WO2008117955A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Dongwoo Syntech Co., Ltd. Process for preparing of 2'-deoxy-2'2'-difluorocytidine
CN101024667B (zh) * 2007-03-30 2011-01-26 湖北益泰药业有限公司 盐酸吉西他宾的合成方法
US7964580B2 (en) * 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8765690B2 (en) * 2007-04-05 2014-07-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer with glufosfamide in patients not receiving insulin therapy
US20080262215A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-23 Chemagis Ltd. Gemcitabine production process
CN100475832C (zh) * 2007-05-31 2009-04-08 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种新颖的高立体选择性合成吉西他滨工艺及中间体
JP2010533718A (ja) * 2007-07-18 2010-10-28 ジェネラックス・コーポレイション 腫瘍溶解性ウイルス治療に付随する副作用の処置もしくは改善用医薬の製造における化学治療剤の使用
US20090048205A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Colin Meyer Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine
TWI436775B (zh) * 2007-08-24 2014-05-11 Oncotherapy Science Inc 以抗原胜肽合併化療藥劑治療胰臟癌
US20090069354A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched gemcitabine
US8741858B2 (en) 2007-09-21 2014-06-03 Zhongxu Ren Oligomer-nucleoside phosphate conjugates
JP4253357B1 (ja) 2007-09-27 2009-04-08 株式会社湯山製作所 手撒き薬剤供給装置、薬剤の手撒き方法、及び、薬剤分包装置
JO2778B1 (en) 2007-10-16 2014-03-15 ايساي انك Certain vehicles, installations and methods
US8193339B2 (en) * 2007-11-06 2012-06-05 Pharmaessentia Corp. Synthesis of β-nucleosides
CA2704000C (en) 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
ES2572356T3 (es) 2007-11-09 2016-05-31 Peregrine Pharmaceuticals Inc Composiciones de anticuerpos dirigidos contra VEGF y procedimientos
CN101918003A (zh) * 2007-11-12 2010-12-15 彼帕科学公司 单独使用parp抑制剂或与抗肿瘤剂组合治疗子宫癌和卵巢癌
RS58486B1 (sr) 2008-01-11 2019-04-30 Reata Pharmaceuticals Inc Sintetički triterpenoidi i metode njihove upotrebe u tretmanu bolesti
US20100324087A1 (en) * 2008-01-29 2010-12-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
BRPI0911422B8 (pt) 2008-04-18 2021-05-25 Reata Pharmaceuticals Inc compostos moduladores inflamatórios antioxidantes, composição farmacêutica e usos dos mesmos
TW201004627A (en) 2008-04-18 2010-02-01 Reata Pharmaceuticals Inc Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
CN102066397B (zh) 2008-04-18 2013-09-11 里亚塔医药公司 包含抗炎症药效团的化合物以及使用方法
PL2276493T3 (pl) 2008-04-18 2019-05-31 Reata Pharmaceuticals Inc Antyoksydacyjne modulatory stanu zapalnego: pochodne kwasu oleanolowego z amino- i innymi modyfikacjami przy C-17
CN102164941B (zh) 2008-04-18 2015-05-27 里亚塔医药公司 抗氧化剂炎症调节剂:具有饱和c环的齐墩果酸衍生物
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
NZ590058A (en) * 2008-06-12 2012-08-31 Scinopharm Taiwan Ltd Crystalline polymorphs of gemcitabine base
AU2009274037B2 (en) * 2008-07-22 2015-07-09 Trustees Of Dartmouth College Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof
US20110207680A1 (en) * 2008-08-13 2011-08-25 Curd John G Administration of Glufosfamide For The Treatment of Cancer
WO2010049947A2 (en) * 2008-10-28 2010-05-06 Accrete Pharmaceutical Private Limited Preparation of gemcitabine and intermediates thereof
EA201100851A1 (ru) 2008-12-23 2012-04-30 Фармассет, Инк. Аналоги нуклеозидов
NZ593648A (en) 2008-12-23 2013-09-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
WO2010118013A1 (en) * 2009-04-06 2010-10-14 Eisai Inc. Combination of cytidine-based antineoplastic drugs with cytidine deaminase inhibitor and use thereof in the treatment of cancer
US8609631B2 (en) 2009-04-06 2013-12-17 Eisai Inc. Compositions and methods for treating cancer
UY32546A (es) * 2009-04-06 2010-10-29 Eisai Inc Composiciones y metodos para tratar cancer
TWI477508B (zh) * 2009-04-06 2015-03-21 Otsuka Pharma Co Ltd 用以治療癌症之組成物及方法
US20100273730A1 (en) * 2009-04-27 2010-10-28 Innopharmax, Inc. Self-emulsifying pharmaceutical compositions of hydrophilic drugs and preparation thereof
GB0907551D0 (en) 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US9676797B2 (en) 2015-09-02 2017-06-13 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
EP2459170A2 (en) 2009-07-31 2012-06-06 Astron Research Limited A stable composition of ready-to-use gemcitabine injection
US8993535B2 (en) 2009-09-04 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Modulators of cell cycle checkpoints and their use in combination with checkpoint kinase inhibitors
WO2011101644A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
ES2575160T3 (es) 2010-03-15 2016-06-24 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Inhibidores de las interacciones que unen la subunidad alfa de la beta integrina-proteína G
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
WO2011143590A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy compositions and methods using lipoic acid derivatives and an anti-proliferation agent
WO2011143593A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Conjugates of a lipoic acid derivative and anti-proliferation agent and medical uses thereof
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
PE20140608A1 (es) 2010-09-22 2014-06-12 Alios Biopharma Inc Analogos de nucleotidos sustituidos
WO2012069972A1 (en) 2010-11-19 2012-05-31 Piramal Life Sciences Limited A pharmaceutical combination for the treatment of breast cancer
AR084044A1 (es) 2010-11-30 2013-04-17 Pharmasset Inc Compuestos 2’-espiro-nucleosidos
US9029502B2 (en) 2010-12-20 2015-05-12 The Regents Of The University Of Michigan Inhibitors of the epidermal growth factor receptor-heat shock protein 90 binding interaction
CN102153602B (zh) * 2011-02-24 2013-11-06 中国农业大学 呋喃糖基修饰的1,3,4-噻二唑衍生物及其制备方法与作为杀菌剂的应用
CN102153601A (zh) * 2011-02-26 2011-08-17 湖南欧亚生物有限公司 一种高选择性的制备盐酸吉西他滨以及其中间体的方法
TW201242597A (en) 2011-03-14 2012-11-01 Piramal Life Sciences Ltd A synergistic pharmaceutical combination for the treatment of pancreatic cancer
CN103857395A (zh) 2011-04-01 2014-06-11 基因泰克公司 Akt抑制剂化合物和阿比特龙的组合及使用方法
US8765933B2 (en) 2011-04-07 2014-07-01 Pharmaessentia Corp. Asynthesis of β-nucleosides
WO2012142093A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
BR112013026345A2 (pt) 2011-04-13 2019-04-24 Merck Sharp & Dohe Corp. composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um paciente infectado com hcv
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
ES2841809T3 (es) 2011-06-03 2021-07-09 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
CN102453064B (zh) * 2011-06-30 2014-07-09 江苏豪森药业股份有限公司 制备吉西他滨盐酸盐的方法
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2731433A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGUES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
ES2673957T5 (es) 2011-10-03 2021-12-15 Croda Int Plc Nanopartículas, procedimiento para la preparación y utilización de las mismas como portadoras de moléculas anfipáticas o hidrofóbicas en el campo de la medicina, incluyendo el tratamiento del cáncer, y compuestos de tipo alimentario
CN102417533A (zh) * 2011-10-28 2012-04-18 江苏正大清江制药有限公司 盐酸吉西他滨的合成方法
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
NO2755614T3 (fi) 2012-01-03 2018-03-31
NZ631601A (en) 2012-03-21 2016-06-24 Alios Biopharma Inc Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
EA031986B1 (ru) 2012-04-04 2019-03-29 Галозим, Инк. Способ и комбинация для лечения солидной раковой опухоли и набор, содержащий комбинацию
US8921419B2 (en) 2012-05-08 2014-12-30 Trustees Of Dartmouth College Triterpenoids and compositions containing the same
AP3913A (en) 2012-05-22 2016-11-26 Idenix Pharamaceuticals Inc D-amino acid compounds for liver disease
NZ702244A (en) 2012-06-08 2017-06-30 Hoffmann La Roche Mutant selectivity and combinations of a phosphoinositide 3 kinase inhibitor compound and chemotherapeutic agents for the treatment of cancer
EP2711008A1 (en) 2012-09-19 2014-03-26 Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. N6,N6-dimethyladenosine for use in treating or preventing primary and metastatic breast cancer
EP2711007A1 (en) 2012-09-19 2014-03-26 Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. 4-Aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer
EP2711009A1 (en) 2012-09-19 2014-03-26 Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. Compounds for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer
PE20151318A1 (es) 2012-10-08 2015-10-03 Idenix Pharmaceuticals Inc Analogos de 2'-cloro nucleosido para infeccion por vhc
US9757432B2 (en) 2012-11-14 2017-09-12 Ohio State Innovation Foundation Materials and methods useful for treating glioblastorna
MX2015004979A (es) 2012-12-21 2015-07-17 Eisai R&D Man Co Ltd Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion.
AR095962A1 (es) 2013-04-01 2015-11-25 Moreinx Ab Nanopartículas, compuestas de esterol y saponina de quillaja saponaria molina, proceso para preparación y uso de las mismas como portadores para moléculas anfipáticas o hidrófobas en el campo de la medicina incluyendo tratamiento de cáncer y compuestos relacionados con alimentos
AU2014266223B2 (en) 2013-05-14 2020-06-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
JP6476591B2 (ja) * 2013-06-05 2019-03-06 セントラル硝子株式会社 （２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法
EP2854864B1 (en) * 2013-07-10 2016-05-04 Asteriapharma GmbH Compositions comprising oligomers of gemcitabine for use in therapy
JP2016528217A (ja) * 2013-07-26 2016-09-15 スレッショルド ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 低酸素活性化プロドラッグおよびタキサンの組合せを用いた膵臓癌の治療
ES2792503T3 (es) 2013-08-27 2020-11-11 Gilead Pharmasset Llc Formulación combinada de dos compuestos antivirales
CA2926734C (en) 2013-10-29 2022-03-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Synthetic route to 2'-deoxy-2',2'-difluorotetrahydrouridines
US10080807B2 (en) 2014-06-09 2018-09-25 Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. Combination chemotherapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin C
EP3164419A1 (en) 2014-06-26 2017-05-10 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-brdu antibodies and methods of use
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
EP3250609A4 (en) 2015-01-26 2018-07-11 The University of Chicago Il13ra alpha 2 binding agents and use thereof in cancer treatment
JP6912386B2 (ja) 2015-01-26 2021-08-04 ザ ユニバーシティー オブ シカゴ 癌特異的なＩＬ１３Ｒα２を認識するＣＡＲ Ｔ細胞
HUE064614T2 (hu) 2015-02-25 2024-04-28 Eisai R&D Man Co Ltd Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására
CN107295800A (zh) * 2015-02-25 2017-10-24 配体药物公司 吉西他滨衍生物
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
AU2016279474B2 (en) 2015-06-16 2021-09-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anticancer agent
CA2994502C (en) * 2015-10-05 2023-08-01 NuCana plc Combination therapy comprising nuc-1031 and carboplatin for cancer treatment
BR112018011695A2 (pt) 2015-12-11 2018-11-27 Laurus Labs Private Ltd síntese diastereosseletiva de derivados fosfato e do pró-fármaco de gencitabina nuc-1031
CA3017411A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
WO2018035046A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 President And Fellows Of Harvard College Treating infections using idsd from proteus mirabilis
US20180169120A1 (en) 2016-11-21 2018-06-21 Bexion Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy including sapc-dops for the treatment of pancreatic cancer
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
EP3565549B1 (en) 2017-01-09 2022-03-09 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
CA3055132A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to steap-1
EP3618837A4 (en) 2017-04-26 2020-11-04 Thomas I. Kalman MULTI-DIRECTIONAL NUCLEOSIDE DERIVATIVES
CN111246883A (zh) 2017-08-07 2020-06-05 美国安进公司 用抗pd-l1抗体和溶瘤病毒治疗三阴性乳癌或结肠直肠癌伴随肝转移
GB202103867D0 (en) 2017-09-18 2021-05-05 Univ California Claudin6 antibodies and methods of treating cancer
US10435429B2 (en) 2017-10-03 2019-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds
CA3087565A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11427550B2 (en) 2018-01-19 2022-08-30 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouracil compounds
WO2019152955A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Steven Albert Everett Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
WO2019178433A1 (en) 2018-03-15 2019-09-19 Abbvie Inc. Abbv-621 in combination with anti-cancer agents for the treatment of pancreatic cancer
WO2019222435A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
WO2020044252A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Novartis Ag Dosage regimes for anti-m-csf antibodies and uses thereof
EP3669890A1 (en) 2018-12-18 2020-06-24 Croda International PLC Filamentous nanoparticles having vaccine adjuvant effect
CA3126211A1 (en) 2019-01-11 2020-07-16 Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. Liposome composition comprising liposomal prodrug of mitomycin c and method of manufacture
CA3134055A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 The Regents Of The University Of California Claudin-6 antibodies and drug conjugates
WO2020191344A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 The Regents Of The University Of California Claudin-6 bispecific antibodies
WO2020222668A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes Rank pathway inhibitors in combination with cdk inhibitors
AU2020303986A1 (en) 2019-06-24 2021-12-09 Amgen Inc. Inhibition of SIRP-gamma for cancer treatment
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN115605492A (zh) 2020-04-21 2023-01-13 配体制药股份有限公司（Us） 核苷酸前药化合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2359096A (en) * 1941-03-21 1944-09-26 Lilly Co Eli beta-substituted-delta alpha, beta-gamma-butyrolactones and beta-substituted - beta - hydroxy-gamma-butyrolactones and methods of preparing them
US2359208A (en) * 1941-03-21 1944-09-26 Lilly Co Eli beta-substituted-delta alpha,beta-gamma-butyrolactones and beta-substituted-beta-hydroxy-gamma-butyrolactones and the methods of preparing them
FR1362039A (fr) * 1963-04-17 1964-05-29 Ct D Etudes Experimentales Et Nouveau procédé de préparation du semi-aldéhyde succinique
US3282921A (en) * 1964-06-04 1966-11-01 Syntex Corp Halo-deoxynucleosides and processes for the preparation thereof
US3870700A (en) * 1973-05-29 1975-03-11 Miles Lab 2-halogeno-2-deoxy-5-(substituted)uridines
US4211773A (en) * 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
US4352795A (en) * 1981-01-29 1982-10-05 Warner-Lambert Company 7-β-D-Arabinofuranosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds and methods for their production
FI832884A (fi) * 1982-08-17 1984-02-18 Sandoz Ag Desoxiuridinderivat, deras framstaellningsfoerfaranden och anvaendning som farmaceutiska medel
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
US4625020A (en) * 1983-11-18 1986-11-25 Bristol-Myers Company Nucleoside process
CA1295998C (en) * 1985-07-29 1992-02-18 Sai P. Sunkara Nucleosides and their use as antineoplastic agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES8602840A1 (es) 1985-12-01
US4692434A (en) 1987-09-08
GB2136425A (en) 1984-09-19
IL80463A0 (en) 1987-01-30
FI840890A (fi) 1984-09-11
GB2172287B (en) 1987-05-20
SU1442076A3 (ru) 1988-11-30
HU193893B (en) 1987-12-28
DK114484A (da) 1984-09-11
EP0122707A1 (en) 1984-10-24
GB8610648D0 (en) 1986-06-04
PT78181A (en) 1984-04-01
DD216468A5 (de) 1984-12-12
IE57071B1 (en) 1992-04-22
AU565856B2 (en) 1987-10-01
UA5955A1 (uk) 1994-12-29
IE840584L (en) 1984-09-10
IL80463A (en) 1988-07-31
NL950018I1 (fi) 1995-11-01
PL142437B1 (en) 1987-10-31
PT78181B (en) 1986-08-05
KR860001283B1 (ko) 1986-09-05
AU2537484A (en) 1984-09-13
NL950018I2 (nl) 1997-03-03
US4526988A (en) 1985-07-02
JPS59175498A (ja) 1984-10-04
ATE29726T1 (de) 1987-10-15
DE19675003I2 (de) 2003-05-22
EP0122707B1 (en) 1987-09-16
DK162529C (da) 1992-03-30
PH23240A (en) 1989-06-06
DK170647B1 (da) 1995-11-20
US5015743A (en) 1991-05-14
IL71143A (en) 1988-07-31
MX9203246A (es) 1992-07-31
PH23593A (en) 1989-09-11
CA1223869A (en) 1987-07-07
DE3466224D1 (en) 1987-10-22
MY102025A (en) 1992-02-29
JPH069602A (ja) 1994-01-18
AR243533A1 (es) 1993-08-31
DK162529B (da) 1991-11-11
CA1218647A (en) 1987-03-03
KE3874A (en) 1989-06-30
PL246601A1 (en) 1985-08-13
US4808614A (en) 1989-02-28
GB8405805D0 (en) 1984-04-11
FI840890A0 (fi) 1984-03-06
GB2172287A (en) 1986-09-17
FI77870C (fi) 1989-05-10
JPH06102655B2 (ja) 1994-12-14
US5118820A (en) 1992-06-02
RO89963A (ro) 1986-09-30
BG40814A3 (en) 1987-02-16
DK114484D0 (da) 1984-02-28
DK190590A (da) 1990-08-10
NZ207358A (en) 1987-03-06
LU88791I2 (fr) 1996-11-05
KR840007883A (ko) 1984-12-11
HK44989A (en) 1989-06-09
CS246075B2 (en) 1986-10-16
IL71143A0 (en) 1984-06-29
DK190590D0 (da) 1990-08-10
SG21889G (en) 1989-07-14
GB2136425B (en) 1987-05-13
ES530364A0 (es) 1985-12-01
ZA841605B (en) 1985-10-30
JPH0542438B2 (fi) 1993-06-28
GR81845B (fi) 1984-12-12
CY1489A (en) 1989-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77870B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antivirala difluorsubstituerade nukleosider och difluorkolhydrater anvaendbara som mellanprodukter vid foerfarandet.
US5464826A (en) Method of treating tumors in mammals with 2&#39;,2&#39;-difluoronucleosides
Lin et al. Synthesis and antiviral activity of various 3'-azido analogs of pyrimidine deoxyribonucleosides against human immunodeficiency virus (HIV-1, HTLV-III/LAV)
FI93217C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten nukleosidijohdannaisten estereiden ja amidien valmistamiseksi
US8470987B2 (en) Protective group for synthesis of RNA and derivative
US7951787B2 (en) Phosphoramidate compounds and methods of use
HU203363B (en) Process for producing 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;,2&#39;-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US20030176370A1 (en) Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues
EP0222192A2 (en) Nucleosides of 5-monofluoromethyluracil and 5-difluoromethyluracil
WO2005005450A1 (ja) 環状ビスジヌクレオシドの合成方法
EP0577304A1 (en) Stereoselective anion glycosylation process
HU199153B (en) Process for producing new adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5061793A (en) 2-deoxy-2&#39;,2&#39;-difluoro-inosine and 5&#39;O-derivatives
US5559222A (en) Preparation of 1-(2&#39;-deoxy-2&#39;,2&#39;-difluoro-D-ribo-pentofuranosyl)-cytosine from 2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-ribo-pentopyranose
Salunke et al. Synthesis of novel homoazanucleosides and their peptidyl analogs
US5644043A (en) 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;,2&#39;-difluoronucleosides and intermediates
US20170313735A1 (en) Improved Fluorination Process
AU659008B2 (en) Stereoselective anion glycosylation process
Kawaguchi et al. Enzymatic reactivity and anti-tumor activity of 1-(β-D-arabinofuranosyl)-2-thiocytosine derivatives
WO2000039144A1 (fr) Procede de preparation de derives fluores de nucleosides et de sucres
BG60756B2 (bg) Дифлуоро противовирусни съединения и техните междинни съединения
RAW X Virus Cell lines EC50 (µM)
JPH04283571A (ja) 新規なシクロプロパン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L64

Extension date: 20090306

MA Patent expired

Owner name: ELI LILLY AND COMPANY