SU1442076A3 - Способ получени нуклеозида или его фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени нуклеозида или его фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1442076A3
SU1442076A3 SU843710351A SU3710351A SU1442076A3 SU 1442076 A3 SU1442076 A3 SU 1442076A3 SU 843710351 A SU843710351 A SU 843710351A SU 3710351 A SU3710351 A SU 3710351A SU 1442076 A3 SU1442076 A3 SU 1442076A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
inhibition
cells
compound
virus
anomer
Prior art date
Application number
SU843710351A
Other languages
English (en)
Inventor
Вейн Хертел Ларри
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23881409&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SU1442076(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эли Лилли Энд Компани (Фирма) filed Critical Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1442076A3 publication Critical patent/SU1442076A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к нуклео- зидам, в частности к получению нук- леозида формулы (HOH2C)CH-0-CH(R)-C(F)(OH)CH, где R - основание одной из формул -N-C(O)-NH-C(0)-C(R,) СН или -N-C(0)-N C(NHj)-CR, СН, где R, - водород, метил, фтор или йод, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих противовирусной активностью. Цель изобретени  - вы вление новых более активных соединений . Получение их ведут взаимодействием соединени  формулы (J,OHjC)CH-0-Q-C(F)i-(JjO)CH, где Q - группа СНХ, где X - отщеПл е- ма  группа, J, и J - независимо гвдроксизащитна  группа, с защищен- , ным основанием описанных формул. Процесс ведут в среде инертного растворител , такого как 1,2- дихлорэтан или хлористый метилен, при температуре кипени  реакционной смеси с последующим удалением защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. 7 табл. § СО 4 IVD о О5

Description

Сл1
Изобретение относитс  к способу получени  новых нуклеозидов общей
формулы
: НОН|; ОН
где R - основание одной из формул
О HN o Nгде R - водород, метил, фтор или
йод,
или их фармацевтически приемлемых солей, обладакщих противовирусной активностью.
Цель изобретени  - получение новых куклеозидов, обладающих большей активностью, чем известный структурный аналог - видарабин (Ара-А).
Пример 1. 1-(5-Метш1г2,4- -диоксо-1Н,ЗН-пиримидин-1-ил)-1,2- -дезокси-2,2-дифторорибоза.
В атмосфере азота к 2,59 г 3,5- -бис(трет-бутилдиметилсилокси)-1-ме- тансульфонилокси-2-дезоксн-2,2-ди-. фторорибозы добавл ют 1,60 г 5-ме- тил-2,4-бис-(триметилоксилилокси)пиримидина и 45 мл С37ХОГО 1., 2-дихпор- этана. Затем к этой смеси добавл ют 1,45 г трифторметансульфонилоксиме-чр тилсилана и перемешивают чистый раствор при кип чении с обратным холодильником , в течение 2-3 ч. Затем продукты реакции охлаждают до комнатной температуры, добавл ют 1,35 мл- метанола и перемешивают полученную суспензию в течение 30 мин. Осадок фильтруют, а фильтрат восстанавливают до половины своего объема под вакуумом и разбавл ют равным образом дихлорметана. Затем раствор промьша- ют водным раствором бикарбоната нат- и после этого насыщенным водным раствором хлорида натри  и высушивают над безводным сульфатом натри л Раствор фильтруют, а фильтрат насыща ют безводным бромводородом. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем сгутцают под вакуумом Остаток раствор ют в метаноле и раст5
0
вор выпаривают до сухости под вакуумом . Полученньй остаток раствор ют в воде и раствор дважды экстрагируют
диэтиловым эфиром. Водный слой выпаривают . Остаток поглощают в этаноле и повторно выпаривают до полного обезвоживани . Получают 1 г неочищенного продукта, который хроматографи0 руют на 30 г силикагеле Woelm (70- 150 меш), при элюировании этилацета- том с выходом 0,76 г требуемого продукта . Этот продукт дополнительно очищают пере кристаллизацией из этил5 , ацетата с по тучением 0,37 г белогй, кристаллического продукта.
NMRCCDjOD, 90 мГц), f : 1,93 (S, . ЗН), 3,5-4,67 (серии т, 4Н) 4,88 (bS, ЗН); 6,3 t, J 9 Гц, 1H)i 7,47
0 (m,1H)} масс-спектр; m/e 278 исходный .
Д р и м е р 2. 1-(4-Амино-2-ок- со-1Н-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2- -дифторорибоза.
В атмосфере азота к 5,0 г 3,5- -бис(трет-бутилдиметилсилокси)-1-метане ульфонилокси-2-деэокси-2,2-ди- фторорибозы в 1 мл сухого 1,2-дихлор- этана добавл ют 4,68 г бис-триметил- силилацетилцитозина и затем 3,96 г трифторметансульфонилоксиметилсила- на. Раствор кип т т с обратным холодильником в интервале 3-15 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнат5 ной температуры, ввод т 2 мл метанола и полученную суспензию перемешивают в течение 30 мин. Остаток фильтруют, а фильтрат сгущают в вакууме до полного обезвоживани . Оста:0 ток раствор ют в метиленхлориде, насыщают безводным НВг и перемешивают при комнатной температуре в течение
45 мин. Полученную смесь сгущают до сухого состо ни  в вакууме, поглоща5 ют метанольным аммонием и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем раствор сгущают до полного обезвоживани  в вакууме, трижды разбавл ют водой и водную
0 растворимую порцию ввод т в колонку на силикагеле с обратной фазой, получа  100 мг требуемого продукта при .элюировании водой.
5ШЕ(СВзОВ,90 мГЦ), с : 3,7-4,65
; (серии т, 4Н)-, 4,83 (bS, 4И); 5,97, (d, J 8 Гц, 1Н); 6,24 (t, J 8 Гц, 1H)i 7,88 (d, J 8 Гц, 1H)i масс- спектр: т/е 263 исходный.
Пример 3. 1-(А-Амино-5-иод- -2-оксо-1Н-пиримидин-1-ил)-2-дезокси- -2,2-дифторорибоза.
В атмосфере азота к 1,99 г 3,5- -бис(трет-бутилдиметилсилокси)-1-ме- тансульфонилокси-2-дезокси-2,2-дифтор- орибозы в 1,35 мл сухого 1,2-дихлор5 .4 г 3,5-бис(трет-бутилдиметил- силилокси)-1-метансульфонилокси-2-дез окси-2,2-дифторорибозы и 45,4 г 5-меэтане добавл ют 2,08 г трис-триметилсш1Ш1-5-йодцитозина и 1,11 г трифтор Ю тш1-2,4-бис(триметилсилш1окси)пиримиметансульфонилоксиметилсклана , Раст- дина соедин ют и нагревают в атмосфе
вор кип т т с обратным холодильником
в интервале 3-15 ч. Реакционную смесь
охлавдают до комнатной температуры.
ре азота ири перемешивании, при в течение 1 ч и при 150 с в течение 1 ч. После этого смесь охлаждают до
(t, J 8 Гц, 1H)j 7,9Д (d, J 7 Гц, 1Н); масс-спектр: т/е 282 исходный. ;
Пример 5. 1-(5-1 етип-2,А- -диокси-1Н,ЗН-пир имцдин-1-ил)-2-дез- окси-2,2-дифторорибоза.
5.4 г 3,5-бис(трет-бутилдиметил- силилокси)-1-метансульфонилокси-2-дез окси-2,2-дифторорибозы и 45,4 г 5-мере азота ири перемешивании, при в течение 1 ч и при 150 с в течение 1 ч. После этого смесь охлаждают до
добавл ют 5,0 мл метанола, полученную 15 комнатной температуры, разбавл ют суспензию перемешивают приблизитель- 25 мл воды и 10 мл метанола. Суспен- но в течение 30 мин. Остаток фильтруют и фильтрат сгущают в вакууме до сухости. Остаток раствор ют в метилензию фильтруют через фильтрат со слоем кизельгура и слой промьтают ацетоном . Соединенные фильтраты выпаривахлориде , насыщают безводным НВг и пе-20 ют под вакуумом и получают 5,3 г масремешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь сгущают до „tyxoro состо ни  в вакууме. Остаток трижды насыщают водой, нейтрализуют . НаНСОз и раздел ют на колонне с си- лик are л ем с обратной фазой ( МеОН(9:1) с получением 26 мл требуемого продукта.
NMRXCDjOD, 90 МГц), f I ,73 (серии т, 4Н); 4,9 (bS, 4Н) 6,25 (t, J 8 ги, 1Н); 8,44 (S, 1Н),масс- спектр: т/е 389 исходный. , Пример 4. 1-(2,4-Диоксо-5л нистого остатка. Остаток раствор  ют в 10 мл ацетона и ввод т в 4,5 с колонку, набитую 80 г силикагел .
Щ)овод т алюирование смесью дихлорм 25 тан:метанол:триэтиламин 15:1:1.
Первые 100 мл элюента отбрасываю а следующие 300 мл выпаривают под вакуумом и получают 4,1 г сиропообр ; ного сьфого продукта, который раств 30 р ют в 40 мл ацетона. Через раствор в течение 1 ч барботируют хлористый водород, а затем в течение еще 1 ч барботируют бромистый водород. После этого раствор выпаривают при 62 и
-фтор-1Н,ЗН-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2 ,2-дифторорибоза.35 получают 4,4 г масл нистого темного
В атмосфере азота к 1,1 г 3,5-бис- , продукта. (трет-бутилдиметш1силокси)-1-метан- сульфонилокси-2-дезокси-2,2-дифтор- орибозы в 20 мл сухого дихлорэтана
Указанньй продукт раствор ют в 10 мл теплой смеси дихлорметан:уксус на  кислота 3:1 и ввод т в колонку
добавл ют 2,88 г бис-триметилсилил-5-40 4,5 см, набитую 45 г силикагел . Дл 
-фторурацила и 0,66 г трифторметан- сульфонилокситриметилсилана. Раствор охла щают до комнатной температуры, добавл ют 1,0 мл метанола и полученную суспензию перемешивают примерно в течение 30 мин. Остаток фильтруют и фильтрат сгуща1от в вакууме до сухого состо ни . Остаток раствор ют в метиленхлориде, насыщают безводным
первых 1000 мл в качестве элюента используют смесь дихлорметан:уксусна  кислота 3:1, после чего в качестве элюента используют только уксусную 45 кислоту. Больша  часть целевого продукта находитс  в фракци х мезкду 1000 и 1400 мл, выход щих из колонки, как показывает тонкослойна  хроматографи  на силикагеле с использоваНВг и перемешивают при комнатной тем- 50 «ием смеси дихлорметан:метанол 15:1.
пературе приблизительно в течение 45 мин. Смесь сгущают до сухого состо ни  в вакууме. Остаток тризвды насыщают HjO, нейтрализуют ЫаНСОз и раздел ют на колонке с силикагелем с обратной фазой при элюировании во-г дои с получением требуемого продукта,
NMR(CD,OD, 90 МГц), tf i 3,5-4,5 (серии m, 4Н); 4,65. (bS-, ЗН) 5,89
комнатной температуры, разбавл ют 25 мл воды и 10 мл метанола. Суспен-
зию фильтруют через фильтрат со слоем кизельгура и слой промьтают ацетоном . Соединенные фильтраты выпаривал нистого остатка. Остаток раствор ют в 10 мл ацетона и ввод т в 4,5 см колонку, набитую 80 г силикагел .
Щ)овод т алюирование смесью дихлорме- 25 тан:метанол:триэтиламин 15:1:1.
Первые 100 мл элюента отбрасывают, а следующие 300 мл выпаривают под вакуумом и получают 4,1 г сиропообраз- ; ного сьфого продукта, который раствог 30 р ют в 40 мл ацетона. Через раствор в течение 1 ч барботируют хлористый водород, а затем в течение еще 1 ч барботируют бромистый водород. После этого раствор выпаривают при 62 и
продукта.
Указанньй продукт раствор ют в 10 мл теплой смеси дихлорметан:уксусна  кислота 3:1 и ввод т в колонку
первых 1000 мл в качестве элюента используют смесь дихлорметан:уксусна  кислота 3:1, после чего в качестве элюента используют только уксусную 45 кислоту. Больша  часть целевого продукта находитс  в фракци х мезкду 1000 и 1400 мл, выход щих из колонки, как показывает тонкослойна  хроматографи  на силикагеле с использоваЭти фракции объедин ют и выпаривают под вакуумом, а остаток раствор ют в 15 мл холодного ацетона и фильтруют. Фильтрат выпаривают под вакуумом и получают масло, которое раствор ют в 5 мл ацетона и хроматографирует на 20 г силикагел  с использованием смеси дихлорметансметаНОЛ 15:1. Содержащие продукт фракции объедин ют.
выпаривают под вакуумйм : и получают 300 мг полужидкого соединени . Этот продукт раствор ют в 5 мл ацетона и фильтруют, фильтрат выпаривают под вакуумом и получают 230 мг светло- коричневого полутвердого соединени . Его раствор ют в 10 мл насьпценного водного раствора бикарбоната натри  и раствор экстрагируют два эды порци ми по 15 мл диэтилового эфира. После этого водную фазу выпаривают под вакуумом, остаток суспендируют в ацетоне и фильтруют,фильтрат выпаривают под вакуумом и получают 1 АО мг целевого продукта в виде рыжевато-коричневого в зкого масла.
Пример 6. 1-(5-Метил-2,4- -д иоксо:-1Н J ЗН-пиримидин-1-ил )-2-де 3- окси-2,2-дифтор;орибоза.
К 80,0 г 3}5-бис(трет-бутилдиме- тИЛСШ1ИЛОКСИ)-1-метансульфонилокси-2 -дезокси-2,2-дифторбрибозы -в. атмосфере азота :прибавл ют 1,4 л свежеперегнанного хлористого метилена и 49,5 г 5-метил-2,4--бис(триметш1СИлил окси)пиримидина. К этой смеси прибавл ют 44,8 г трифторметансульфонил- окситриме тилсилана и реакционную смесь кип т т с обратным холодильником приблизительно в течение 3,25 ч. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и к ней гюибавл ют 41,6 мл метанола. Результиру 01цую смесь перемешивают приблизительно в течение 30 мин,оса- дивщеес  твердое соединение собирают фильтрованием. Фильтрат концентрирую под вакуумом при 45° С с полученпеы темного масла, которое раствор ют в 500 мл хлорист-ого метилена, насыщенного безводным бромистым водородом. Результирующую суспензт-по перемешивают Приблизительно в течение 3ч, после чего летучие соединени  удал - ют под вакуумом при 45. Остаток раствор ют в 100 мл 10%-ного раствора бикарбоната натри  и 100 мл диэтилового эфира. Водньй слой отдел ют и концентрируют под вакуумом при 50 с и получают остаток, который трижды раствор ют с порци ми по 1DO мл гор чего этилацетата. ческие слои объедин ют, выпаривают под вакуумом при 45 и получают остаток , который раствор ют в 50 мл воды. Этот раствор хроматографируют порци ми по 10 мл на обращенно-фазовой колонке Waters Prep 500 С
19
использованием смеси вода/метанол (объем/объем, 9:1) в качестве элюен- та, получают 2,21 г 1-(5-метил-2,4-диоксо-1Н ,ЗН-пиримндин-1-ил)-2-дез- окси-2,2 дифторорибозы. ЯМР (, 90 МГц), / : 1,9 (синглет, ЗН); 3,65- 4,65 (мультиплет, 4Н); 34-83 (синглет , 3H)j 6,12 (двойной дублет, J
7 Гц, 12 Гц, 1Н); 7,70 (синглет, 1Н); масс-спектроскопи  т/е . Пример 7. 1-(2-Оксо-4-амино- -1Н-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2--ДИ- фторксилоза.
В атмосфере азота в 23 г 3,5-бис- (трет-бутшщиметилсилилокси)-2-метан- сульфонилокси-2-дезокси-2,2-дифтор- ксилозы прибавл ют 23 г трис(триме- тилсилил)цитозина и 300 мл хлористого метилена. К этой смеси прибавл ют 10,84 г трифторметансульфонилокси-: триметилсипана и смесь кип  г т с обратным холодильником приблизительно в течение 16ч. Смесь охлаждают до
комнатной температуры и 20 мл метанола прибавл ют к смеси. Раствор энергично перемешивают приблизительно в течение 1 ч при комнатной температуре , и выпавшее в осадок твердое
соединение собирают фильтрованием. К органическому слою прибавл ют 100 мл в;оды и сусттанзию энергично перемешивают в течение 30 мин. Органический слой отдел ют и выпаривают
до сухого остатка при пониженном
давлении, получают 11,2 г коричневого масла. Остаток раствор ют в 97 мл метанола, к раствору прибавл ют 33 г катионообменной смолы BiO Rad A.G.
50X8. Суспензию перемешивают приблизительно в течение 16 ч при комнатной температуре и смолу собирают фильтрованием . Смолу промьшают 50 мл метанола и энергично перемешивают в растворе 100 мл метанола и 100 мл гидроокиси аммони . Эту операцию повтор ют два раза, объединенные фильтры кон- : центрируют под вакуз ом при 5О и 2,09 г желтого остатка. 0статок суспендируют в 25 мл воды и энергично перемешивают в течение 15 мин. Нерастворимый осадок собира ют фильтрованием и получают 0,25 г соединени  А. Фильтрат концентрируют
под вакуумом при 50° и получают 0,86 соединени  В. Соединение А раствор ют в 20 мл метанола и перемешивают в течение 3 дней с Bio Rad AG 50WX8 при комнатной температуре.
Смолу фильтруют и суспендируют в 30 мл 1:1 (объем/объем) раствора метанол/гидроокись аммони . Смолу снова фильтруют под вакуумом при 50°С и получают 0,14 г 1-(2-дезокси-2,2- -дифтор-р-В-ксилофуранозил)-цитози- на. ЯМР (CDgOD, 90 МГц), f : 3,72- 4,34 (мультиплет, 4Н)} 4,78 (синглет 4Н)-, 5,86 (дублет, J В Гц, 1Н); 6,17 (дублет, J 15 Гц, 1Н); 7,78 (дублет, J 8 Гц, 1Н); масс-спектро метри : .
Соединение В хроматографируют на обращенно-фазовой препаративной колонке (50 см)Whatman ODS-3 с использованием смеси вода/метанол (объем/ объем, 1:1) в качестве элюента, получают 0,06 г 1-(2-дезокси-2,2-ди П ч фтop-в/-d-кcилoфypaнoзил )цитозина. ЯМР (CDjOD, 90 МГц), f : 3,53-3,9 (мультиплет, 2H)j 4,1-4,57 (гуатьти- плет, 2Н); 4,83 (синглет, 4H)j 5,9 (дублет, J 8 Гц, 1Н); 6,3 (двойной дyблeтi J 7 Гц, 12Гц, 1Н), 7,55 (дублет, J 8 rUf 1H)i масс-спектро метри : m/e 263 p.
Пример 8. 1-(5-Метил-2-оксо -4-амино-1Н-пиримидин-1-ил)-2-дезок- си-2,2-дифторорибоза,
В.атмосфере азота раствор 1,86 г., 3,5-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)- -2-метансульфонилокси-2-дезокси-2,2- -дифторорибозы, 1,87 г трис-.триме- тилсилил-цитозина и 1,34 г трифтор- метансульфонилокситриметилсилана в 37 мл сухого хлористого метилена кип т т с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и в нее прибавл ют 1 мл метанола, Выпав шее в осадок твердое соединение собирают фильтрованием и фильтрат выпаривают под вакуумом при 45°. Остаток раствор ют приблизительно в 20 мл воды и этот раствор концентрируют приблизительно до половины его первоначального объема выпариванием под вакуумом при 50°, Остаток не- - сколько раз растирают с порци ми по 10 мл теплого ацетона. Органические экстракты объедин ют, выпаривают под вакуумом при 45°):и получают „1,67 г желтого масла. Это соединение раство р ют в 15 мл смеси метанол/вода (объем/объем, 2:1) и перемешивают в течение ночи с 5 г BiO Rad AG 50WX8, Суспензию насьпцают безводным аммиаком и перемешивают приблизительно в
420768
течение 10 мин. Смолу собирают вакуумным фильтрованием и суспендируют в 30 мл смеси метанол/аммиак (1:1
g по объему). Суспензию перемешивают приблизительно в течение 10 мин. Смолу собирают фильтрованием, основные фильтраты объедин ют, концентрируют под вакуумом при 50 и получают
10 1,5 г, оранжевого масла. Масло раствор ют в 10 МП воды, этот раствор хрома то п фир уют порци ми по 2 мл препаративной (50 см) колонке с обращенной фазой Whatman partisil ODS-3
15 с использованием воды в качестве
элюента и получают 0,07 г 1-(5-метш1- -2-оксо-4-амино-1Н-пиримидин-1-ил)- -2-дезокси-2,2-дифторорибозы. ЯМР (CDgOD, 90 МГц), / : 1,94 (синглет,
20 ЗН), 3,53-4,62 (мультиплет, 4Н); 4,75
(синглет, 4Н); 6,17 (триплет, J
8 Гц, 1H)i 7,67 (синглет, 1Н); к
масс-спектрометри ; m/e 277 р.
Противовирусна  активность сое25 динений в соответствии с изобретением показана проводимыми испытани ми in vitro, которые выполн лись по следующей методике.
Почечные клетки африканской зеле30 ной обезь ны (BSC-1) или клетки Не ; выращивают в 25 см флаконе производства фирмы Falcon при 37°С в среде 199, содержащей 5% инактивированной сыворотки (й 1чьего эмбриона (BSC-1),
35 пенициллин (150 МЕ/мл) и стрептоми- :цин (150 мкг/мл). Когда образовались сливакщиес  монослои, ростовую куль- ;турную среду сливают и 0,3 мл соот- ветствующего разбавлени  указанного
40 вируса.добавл ют в каждую чашку. После адсорбции в течение 1 ч при комнатной температуре вирус, который внедр лс  в клеточный слой, бьш покрыт культуральной средой, содержащей
45 1 ч ионагра № 2 и 1 ч среды 199 с удвоенной концентрацией, включающей сьшоротку тел чьего эмбриона FS1, пенициллин , стрептомицин, а также исследуемое соединение при указанных
50 концентраци х, выраженных в микрограммах на миллилитр (мкг/мл). Флакон , в котором не было испытуемых соединений, служил как контрольный. Основные растворы испытуемого соеди25 нени  выполнены в диметилсульфоксиде при концентрации 10 мкг/мл. Флаконы инкубируют в течение 72 ч при 37 С, Бл шки видны в тех участках, где вирус заражал и проникал в клетки, i.
Некоторые из описываемых соединений оцениваютс  при анализе тканевой культуры in vitro. Этот анализ включает рост сло  клеток на дне чашки с тканевой культурой. Клетки заражены Штаммом вируса и покрыты сплошным слоем питательного агара. Диски фильтровальной бумаги, пропитанные отмеренным количеством испытуемого соединени , затем нанос т на поверхность агара. Чашки инкубированы при 37 С, и клетки затем фиксируют формалином и окрашивают красителем на основе тетрахрома. Зоны противовирусной активности, присущие испытуемому соединению, затем считаютс  в миллиметрах. Морфологи  защитных клеток оцениваетс  по шкале от О до 4; О - полностью разрушенные клетки, 4 - нормальные клетки.
В табл. 6 представлены результаты этого анализа. Соединени  анализировались при указанных концентраци х . Номера в скобках, соответствуюNHz
где R, - водород, метил, фтор, или
йод
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы
50 .
/%
4-I-F
УгО F
55
где Q - группа СНХ, где X - отщепл ема  группа}
J| и
J - независимо гидроксизащитна  группа,
подвергают взаимодействию с защищен-пени  реакционной смеси с последуюным основанием формул, описанных вы- щим удалением защитных групп и вьще- ше, в среде инертного растворител ,лением целевого продукта, в свободтакого как 1,2-дихлорэтан или хло- ном виде или в виде фармацевтичес- ристый метилен, при температуре ки-ки приемлемой соли.
72 53
35
99
too
X
98 100
Ааометри1 екм смесь (i/и | ) Конфигураци  аномра голько.
Сеедиве- пие примера .
Подавление бл пкообразова н , Z, пр  определенплх концептрацк х соеди еюи, икг/м ,е.  спользовавием клеток В С-1, покрываемых слоем агара, вирус  сеадобеоенстА (Paeudorabie viru)
100 502520
231815
1(Х
А ометфическа  смесь (/и | ковф гурации).
Соединение примера
Подавление бл ппкообразовани , %, при определенных концентраци х соединени , мкг/мл, с использованием клетсж BSC-1, покрываемых
слоем агара
100
20
Герпес простой, вид II
- 100 100 83 .28 Вирус : полиомиелита, вид I (Polio virus)
Конфигураци  аномера только,
т и б   « ц t
12
21
too
8
31 - 100 100
ТвСл аа 2
12
JO
12-65--...
too--1001001009Т
Т а б Л И Ц а 3
100
100
too
/3 - конфигзфаци  аномера. с( - конфигураци  анонера.
/з - аномер только. - возможно токсичный .
Таблица 5
Таблица 6
19(4) 17(4) U(4)
15
1442076
16 Продолжение табл.6
17
1442076
1Су, 720
Идок- сури- дин
250
78
7,8 100 31,2 10,0
3она ингибировани  при скрипировании культуры ткани описана
в табл. . табл. 1 - ингйбирование относитс  к способности ингиби- ровать образование бл шек
18 Продолжение табл.7
33(3)
lOOZe ингибироваый  59% ингибировани  76Z имгибировани  30% ингибировани  20% ингибировани 

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    Способ получения нуклеозида общей формулы
    Ага-А
    Ацикловиру
    7,6
    1,74 где R - основание одной из формул
    Некоторые из описываемых соединений оцениваются при анализе тканевой культуры in vitro. Этот анализ включает рост слоя клеток на дне чашки с тканевой культурой. Клетки заражены штаммом вируса и покрыты сплошным слоем питательного агара. Диски фильтровальной бумаги, пропитанные отмеренным количеством испытуемого соединения, затем наносят на поверхность агара. Чашки инкубированы при 37° С, и клетки затем фиксируют фор- где Rt - водород, метил, фтор, или йод или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы малином и окрашивают красителем на основе тетрахрома. Зоны противовирусной активности, присущие испытуе- gg мому соединению, затем считаются в миллиметрах. Морфология защитных клеток оценивается по шкале от 0 до 4: 0 - полностью разрушенные клетки, 4 - нормальные клетки. 55
    В табл. 6 представлены результаты ’ этого анализа. Соединения анализировались при указанных концентрациях. Номера в скобках, соответствую4—4-f ЪР F где Q - группа СНХ, где X - отщепляем группа, мая группа;
    J4 и
    J2 - независимо гидроксизащитная и
    1 2 пения реакционной смеси с последующим удалением защитных групп и выделением целевого продукта, в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
    подвергают взаимодействию с защищенным основанием формул, описанных выше, в среде инертного растворителя, такого как 1,2-дихлорэтан или хлористый метилен, при температуре киТабла ца 1
    Соединение
    Подавленна блянкообравсаамог, X, при ододеленкых концентрациях соединений, мкг/мд, е НсяояМс-•ахяем клеток взс-l покрываемо: слоем агара, Герпес простой, вид 1
    примера 100 50 25 20 12,5 Ί-- 1 10 1 6,25 3,12 2 J.56 1 0,78 0,39 0,2 1* 96 72 53 - 35 • 15 12 - 0 - 8 4 * I** : 99 - 99 - 98 - - 21 - 31 - - · г - - '‘too - 100 - - 100 - too - · - 100 / к.
    f*Анометрическая смесь (</и) конфигурации) * Конфигурация аномера только.
    ϊ а б я впа 2.
    Подавлеяие бляпкообразоваяия, 2, при определенных концентрациях соединения, мкг/мя,е. использованием клеток В С-1, покрываемых слоем агара, вирус псеадобеиеяства (Pseudorabia virus)
    Соединение примера. ·
    100 50 25 20 12 10 6 3 2 1 0,2 1*· 23 18 15 -. 12 6 5 - - 2 - - - 100 - 100 . ·. - - 100 100 100
    Соединение примера
    1*
    Подавление бляшкообразования, %, при определенных концентрациях соединения, мкг/мл, с использованием клеток BSC-1, покрываемых слоем агара
    20 10 2 1 О
    Герпес простой, вид II . 100 100 1 Вирус : полиомиелита, вид • - 100
    83 ,28 (Polio virus)
    100 100 * Конфигурация аномера только
    Соединение примера
    Подавление бляшкообразования, %, при определенных концентрациях соединений, мкг/мл, с использованием клеток Hela, покрываемых слоем агара, Герпес простой, вид II
    Ю0 20 10 2 1
    1* 100
    1**
    100 100 *а -конфигурация аномера.
    Д*У 1 d - конфигурация аномера.
    Таблица 5
    Соединение примера Подавление бляшкообразования, %, при определенных концентрациях, мг/мл, соединений с использованием клеток Hela, покрываемых слоем агара, Герпес простой, вид I 100 20 10 2 1 0,2 1* - 100 100 99 - 99 42 ’ 2 - 100** 100** 100 90 54
    */Э - аномер только. **- возможно ТОКСИЧНЫЙ'.
    Соединение примера
    Концентрация пропитывающе го раствора, мкг/мл
    5000
    Таблица 6
    Размеры ------— Polio III зоны клетки, мм, используемый штамм вируса •Herpes Ann Arbor Setnlihi Forest - 65(4) - - 47(4) 50(4) 45(4) 19(4) 44(4)’ 45(4) 40(4) 17(4) 39(4) 40(4) 32(4) 14(4)
    1000
    500
    250
    1 5
    Продолжение табл.6
    Соединение примера
    Концентрация пропитывающего
    Размеры зоны клетки, мм, используемый штамм вируса раствора, мкг/мл
    Polio III •Herpes
    Ann Arbor
    Semlihl Forest
    123 34(4) 37(4) 24(4) 10(4) 62,5 28(4) 34(4) 21(4) 7(3) 31,25 15(4) 30(4) 16(4) - 25 ' 15(4) 27(4) - - 12,5 14(3) 24(4) - - 6,25 9(1) 20(4) - - 3,13 - 15(4) - - 1,56 - 9(4) - - 78 — . 7(2) — -
    ι 'Таблица 7
    1 Пример Тестовая система (вирус) Доза, мкг/мл Результаты 1 г 3 4 3 HSV-1 5000 23(4)* 25 15(1)* 12,5 14(1)* HSV** „ 50 100% ингибирования Pseudo Rabies 20 25% ингибирования 7 HSV-1 1,25 100% ингибирования (аномер- Polio virus Type I 100 92% ингибирования ная смесь 8 ) HSV-1 20 13% ингибирования
    100
    29% ингибирования
    1442076 18
    Продолжение табл.7
    1 2 3 4 6 CCRF-CEM all (человеческие лейкемические клетки) IC Уо 7 20 Идоксур идин 250 33(3)* 78 100%, ингибирования 7,8 59% ингибирования Ара-А 100 76% ингибирования 31,2 30% ингибирования • · 10,0 20% ингибирования
    *3она ингибирования при скрипировании культуры ткани описана в табл. 6/ **См. табл. 1 - ингибирование относится к способности ингибировать образование бляшек.
SU843710351A 1983-03-10 1984-03-07 Способ получени нуклеозида или его фармацевтически приемлемых солей SU1442076A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/473,883 US4526988A (en) 1983-03-10 1983-03-10 Difluoro antivirals and intermediate therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1442076A3 true SU1442076A3 (ru) 1988-11-30

Family

ID=23881409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843710351A SU1442076A3 (ru) 1983-03-10 1984-03-07 Способ получени нуклеозида или его фармацевтически приемлемых солей

Country Status (36)

Country Link
US (5) US4526988A (ru)
EP (1) EP0122707B1 (ru)
JP (2) JPS59175498A (ru)
KR (1) KR860001283B1 (ru)
AR (1) AR243533A1 (ru)
AT (1) ATE29726T1 (ru)
AU (1) AU565856B2 (ru)
BG (1) BG40814A3 (ru)
CA (2) CA1218647A (ru)
CS (1) CS246075B2 (ru)
CY (1) CY1489A (ru)
DD (1) DD216468A5 (ru)
DE (2) DE19675003I2 (ru)
DK (2) DK162529C (ru)
ES (1) ES8602840A1 (ru)
FI (1) FI77870C (ru)
GB (2) GB2136425B (ru)
GR (1) GR81845B (ru)
HK (1) HK44989A (ru)
HU (1) HU193893B (ru)
IE (1) IE57071B1 (ru)
IL (2) IL80463A (ru)
KE (1) KE3874A (ru)
LU (1) LU88791I2 (ru)
MX (1) MX9203246A (ru)
MY (1) MY102025A (ru)
NL (1) NL950018I2 (ru)
NZ (1) NZ207358A (ru)
PH (2) PH23240A (ru)
PL (1) PL142437B1 (ru)
PT (1) PT78181B (ru)
RO (1) RO89963A (ru)
SG (1) SG21889G (ru)
SU (1) SU1442076A3 (ru)
UA (1) UA5955A1 (ru)
ZA (1) ZA841605B (ru)

Families Citing this family (241)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
ZA859008B (en) * 1984-12-04 1987-07-29 Lilly Co Eli The treatment of tumors in mammals
EP0184365B1 (en) * 1984-12-04 1993-08-04 Eli Lilly And Company Improvements in the treatment of tumors in mammals
US4681873A (en) * 1985-07-29 1987-07-21 Warner-Lambert Company 4-amino-3-halo-2-pyridinone nucleoside and nucleotide compounds
CA1295998C (en) * 1985-07-29 1992-02-18 Sai P. Sunkara Nucleosides and their use as antineoplastic agents
US4814438A (en) * 1986-12-24 1989-03-21 Eli Lilly And Company Immunoglobulin conjugates of 2',2'-difluronucleosides
IL84842A0 (en) * 1986-12-24 1988-06-30 Lilly Co Eli Immunoglobulin conjugates
US4994558A (en) * 1986-12-24 1991-02-19 Eli Lilly And Company Immunoglobulin conjugates
EP0277599A3 (en) * 1987-01-30 1990-05-09 Asahi Glass Company Ltd. Fluorine containing cyclopentane derivatives and processes for their production
CA1340645C (en) * 1987-04-17 1999-07-13 Victor E. Marquez Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus
EP0688783B1 (en) * 1987-08-28 2001-06-13 Eli Lilly And Company Method for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluornucleosides
US5223608A (en) * 1987-08-28 1993-06-29 Eli Lilly And Company Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides
US4965374A (en) * 1987-08-28 1990-10-23 Eli Lilly And Company Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides
US4914028A (en) * 1988-02-10 1990-04-03 Eli Lilly And Company Method of preparing beta-2',2'-difluoronucleosides
CA1312599C (en) * 1988-02-16 1993-01-12 Larry Wayne Hertel 2',3'dideoxy-2',2'difluoronucleosides
US5644043A (en) * 1988-02-16 1997-07-01 Eli Lilly And Company 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates
US4983724A (en) * 1988-02-16 1991-01-08 Eli Lilly And Company Inversion of 2,2-difluororibose to a 2,2-difluoroxylose and intermediates therefor
CA1339964C (en) * 1988-03-16 1998-07-21 Dennis A. Carson Substituted adenine derivatives useful as therapeutic agents
US5057301A (en) * 1988-04-06 1991-10-15 Neorx Corporation Modified cellular substrates used as linkers for increased cell retention of diagnostic and therapeutic agents
JPH0232093A (ja) * 1988-06-08 1990-02-01 Merrell Dow Pharmaceut Inc 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
US5157114A (en) * 1988-08-19 1992-10-20 Burroughs Wellcome Co. 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine
CA2012129A1 (en) * 1989-03-20 1990-09-20 Ramakrishnan Nagarajan Recovery of difluoro sugar
US4954623A (en) * 1989-03-20 1990-09-04 Eli Lilly And Company Recovery of difluoro sugar
CN1086519A (zh) * 1992-06-22 1994-05-11 伊莱利利公司 立体有择阴离子糖基化方法
BR9302427A (pt) * 1992-06-22 1994-01-11 Lilly Co Eli Processo estereo seletivo para a preparacao de um derivado de riboturanosila
US5594124A (en) * 1992-06-22 1997-01-14 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2',2'-difluoropyrimidine nucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoropyrimidine nucleosides and intermediates thereof
US5256797A (en) * 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers
US5371210A (en) * 1992-06-22 1994-12-06 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5401838A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5256798A (en) * 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5606048A (en) * 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5426183A (en) * 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5252756A (en) * 1992-06-22 1993-10-12 Eli Lilly And Company Process for preparing beta-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-arylsulfonates
YU43193A (sh) * 1992-06-22 1997-01-08 Eli Lilly And Company 2'-deoksi-2',2'-difluoro(4-supstituisani)pirimidinski nukleozidi antivirusnog i antikancerogenog dejstva i međuproizvodi
US5821357A (en) * 1992-06-22 1998-10-13 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides
US5401861A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5424416A (en) * 1993-08-25 1995-06-13 Eli Lilly And Company Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides
US5480992A (en) * 1993-09-16 1996-01-02 Eli Lilly And Company Anomeric fluororibosyl amines
US5428176A (en) * 1994-04-14 1995-06-27 Eli Lilly And Company Process for preparing 2,2-difluoroketene silyl O,S-acetals and α,α-difluoro-β-silyloxy-1,3-dioxolane-4-propanoic acid O,S-esters
US5637688A (en) * 1994-12-13 1997-06-10 Eli Lilly And Company Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride
US5521294A (en) * 1995-01-18 1996-05-28 Eli Lilly And Company 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides
US5559222A (en) * 1995-02-03 1996-09-24 Eli Lilly And Company Preparation of 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-D-ribo-pentofuranosyl)-cytosine from 2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-ribo-pentopyranose
US5633367A (en) * 1995-03-24 1997-05-27 Eli Lilly And Company Process for the preparation of a 2-substituted 3,3-difluorofuran
CA2171518A1 (en) * 1995-03-24 1996-09-25 Douglas Patton Kjell Process for the preparation of 2,2'-anhydro- and 2' -keto-1-(3', 5'-di-o-protected-.beta.-d-arabinofuranosyl) nucleosides
EP0779275A2 (en) 1995-12-13 1997-06-18 Eli Lilly And Company Alpha, Alpha - Difluoro-beta -hydroxy thiol esters and their synthesis
US5756775A (en) * 1995-12-13 1998-05-26 Eli Lilly And Company Process to make α,α-difluoro-β-hydroxyl thiol esters
US6001994A (en) * 1995-12-13 1999-12-14 Eli Lilly And Company Process for making gemcitabine hydrochloride
US5808020A (en) * 1996-08-12 1998-09-15 Associated Universities, Inc. Optical reaction cell and light source for 18F! fluoride radiotracer synthesis
US6013790A (en) * 1996-09-25 2000-01-11 Board Of Regents University Of Nebraska-Lincoln Heavily fluorinated sugar analogs
JP2001518931A (ja) * 1997-03-24 2001-10-16 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ジフルオロヌクレオシドホスホン酸とその誘導体
EP2390257A1 (en) * 1998-02-25 2011-11-30 Emory University 2'-fluoronucleosides
TW466112B (en) * 1998-04-14 2001-12-01 Lilly Co Eli Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same
US6326507B1 (en) 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
HU230302B1 (hu) * 2000-10-20 2015-12-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogéntartalmú aromás származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US7435755B2 (en) * 2000-11-28 2008-10-14 The Trustees Of Dartmouth College CDDO-compounds and combination therapies thereof
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2003059334A2 (en) * 2001-10-25 2003-07-24 Eli Lilly And Company Gemcitabine in the treatment of smallpox
WO2003059339A1 (en) * 2002-01-15 2003-07-24 Trustees Of Dartmouth College Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof
BR0307712A (pt) * 2002-02-14 2005-05-24 Pharmasset Ltd Composto, composição e uso dos mesmos no tratamento de infecções por flaviviridae e proliferação celular anormal
JPWO2004080462A1 (ja) * 2003-03-10 2006-06-08 エーザイ株式会社 ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤
EP1631278A4 (en) * 2003-05-20 2006-09-20 Aronex Pharmaceuticals Inc COMBINED CHEMOTHERAPY COMPRISING CAPECITABINE AND A COMPLEX BASED ON LIPOSOMIC PLATINUM
EP1631258A1 (en) * 2003-05-20 2006-03-08 Aronex Pharmaceuticals Inc. Combination chemotherapy comprising gemcitabine and a liposomal platinum complex
BRPI0419345B8 (pt) * 2003-05-30 2021-05-25 Gilead Pharmasset Llc uso do (2’r)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-c-metil nucleosídeo e de uma composição farmacêutica que o compreende
US20060034943A1 (en) * 2003-10-31 2006-02-16 Technology Innovations Llc Process for treating a biological organism
US7683172B2 (en) * 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
US8318683B2 (en) * 2004-02-06 2012-11-27 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer therapies
ATE507240T1 (de) * 2004-03-05 2011-05-15 Vegenics Pty Ltd Materialien und verfahren für wachstumsfaktorbindende konstrukte
US20050249667A1 (en) * 2004-03-24 2005-11-10 Tuszynski Jack A Process for treating a biological organism
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
NZ552927A (en) * 2004-07-21 2010-05-28 Pharmasset Inc Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-D-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
KR100578616B1 (ko) * 2004-07-23 2006-05-10 한미약품 주식회사 Ｄ-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스화합물의 제조방법
AU2005265494B2 (en) * 2004-07-29 2009-01-08 Hanmi Science Co., Ltd. 1-alpha-halo-2,2-difluoro-2-deoxy-D-ribofuranose derivatives and process for the preparation thereof
EP1812457A1 (en) * 2004-07-30 2007-08-01 Pharmaessentia Corp. STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF ß-NUCLEOSIDES
RU2433124C2 (ru) 2004-09-14 2011-11-10 Фармассет, Инк. Способ получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных
ATE428421T1 (de) * 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
US20060089328A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Edgar Schridde Ready-to-use gemcitabine solutions
US7563570B2 (en) * 2004-10-29 2009-07-21 Pangaea Biotech Method of determining a chemotherapeutic regimen for non small cell lung cancer based on BRCA1 expression
CN101076535A (zh) * 2004-12-08 2007-11-21 西科尔公司 二氟核苷及其制备方法
DK1831237T3 (da) * 2004-12-17 2008-10-27 Lilly Co Eli Amidprolægemiddel af gemcitabin, sammensætninger og anvendelse deraf
BRPI0606480A (pt) 2005-01-21 2008-03-11 Astex Therapeutics Ltd compostos farmacêuticos
MX2007010316A (es) * 2005-03-04 2008-02-19 Dabur Pharma Ltd Intermediario de 21-desoxi, 21,21-difluoro-d-ribofuranosil nucleosidos enriquecidos en (-anomero y proceso para prepararlo.
WO2006119347A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Pharmaessentia Corp. STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES
EP1891087A4 (en) * 2005-06-03 2008-07-30 Scinopharm Taiwan Ltd PROCESS FOR PRODUCING ALPHA-ANOMER ENRICHED 2-DEOXY-2,2-DIFLUORO-D-RIBOFURANOSYL SULFONATE AND USE THEREOF FOR THE PRODUCTION OF BETA NUCLEOSIDE
AU2011202539B2 (en) * 2005-06-03 2012-07-05 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside
NZ587586A (en) 2005-07-18 2012-04-27 Bipar Sciences Inc Treatment of cancer
AT502221A1 (de) * 2005-07-20 2007-02-15 Pharmacon Forschung & Beratung Gmbh Homogemcitabine, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung
WO2007015569A1 (ja) * 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
WO2007015257A2 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Hetero Drugs Limited A process for the preparation of gemcitabine using novel intermediates
CA2620594C (en) * 2005-09-01 2012-08-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition having improved disintegratability
JP2009513623A (ja) 2005-10-28 2009-04-02 アーチ ファーマラブズ リミテッド 塩酸ジェムシタビンの改良された製造方法
JPWO2007052849A1 (ja) * 2005-11-07 2009-04-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質とｃ−ｋｉｔキナーゼ阻害物質との併用
EP1964837A4 (en) * 2005-11-22 2010-12-22 Eisai R&D Man Co Ltd Antitumor agent against multiple myeloma
JP2009519325A (ja) * 2005-12-14 2009-05-14 ドン−エー ファーム．カンパニー リミテッド ２’、２’−ジフルオロヌクレオシドと中間体の製造プロセス
JP2009531284A (ja) * 2006-02-06 2009-09-03 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド ゲムシタビンの調製
CA2641719A1 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Chemagis Ltd. Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
US20070249823A1 (en) * 2006-04-20 2007-10-25 Chemagis Ltd. Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
ES2556173T3 (es) * 2006-05-18 2016-01-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral para un cáncer de tiroides
US20090203693A1 (en) * 2006-06-29 2009-08-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
US20100160442A1 (en) * 2006-07-18 2010-06-24 Ossovskaya Valeria S Formulations for cancer treatment
KR100741310B1 (ko) * 2006-08-01 2007-08-01 (주) 유일팜테크 젬시타빈의 합성에 유용한 신규한나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체와 그의 제조방법
US8865737B2 (en) * 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
PL2845866T3 (pl) 2006-10-27 2017-10-31 Genentech Inc Przeciwciała i immunokoniugaty oraz ich zastosowanie
US8299046B2 (en) * 2006-11-17 2012-10-30 Trustees Of Dartmouth College Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth
JP2010510243A (ja) * 2006-11-17 2010-04-02 トラスティーズ オブ ダートマス カレッジ 三環系−ビス−エノン（ｔｂｅ）の合成および生物学的活性
US8921340B2 (en) 2006-11-17 2014-12-30 Trustees Of Dartmouth College Methods for using synthetic triterpenoids in the treatment of bone or cartilage diseases or conditions
WO2008088088A1 (ja) 2007-01-19 2008-07-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. 膵癌治療用組成物
WO2008093855A1 (ja) * 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
US7994310B2 (en) * 2007-03-23 2011-08-09 Dongwoo Syntech Co., Ltd. Process for preparing 2′-deoxy-2′, 2′-difluorocytidine
US7964580B2 (en) * 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
CN101024667B (zh) * 2007-03-30 2011-01-26 湖北益泰药业有限公司 盐酸吉西他宾的合成方法
US8765690B2 (en) * 2007-04-05 2014-07-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer with glufosfamide in patients not receiving insulin therapy
US20080262215A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-23 Chemagis Ltd. Gemcitabine production process
CN100475832C (zh) * 2007-05-31 2009-04-08 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种新颖的高立体选择性合成吉西他滨工艺及中间体
JP2010533718A (ja) * 2007-07-18 2010-10-28 ジェネラックス・コーポレイション 腫瘍溶解性ウイルス治療に付随する副作用の処置もしくは改善用医薬の製造における化学治療剤の使用
US20090048205A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Colin Meyer Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine
TWI436775B (zh) * 2007-08-24 2014-05-11 Oncotherapy Science Inc 以抗原胜肽合併化療藥劑治療胰臟癌
US20090069354A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched gemcitabine
WO2009042064A2 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-nucleoside phosphate conjugates
JP4253357B1 (ja) 2007-09-27 2009-04-08 株式会社湯山製作所 手撒き薬剤供給装置、薬剤の手撒き方法、及び、薬剤分包装置
JO2778B1 (en) 2007-10-16 2014-03-15 ايساي انك Certain vehicles, installations and methods
US8193339B2 (en) * 2007-11-06 2012-06-05 Pharmaessentia Corp. Synthesis of β-nucleosides
EP2614837A1 (en) 2007-11-09 2013-07-17 Affitech Research AS Anti-VEGF antibody compositions and methods
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
WO2009064444A2 (en) * 2007-11-12 2009-05-22 Bipar Sciences, Inc. Treatment of uterine cancer and ovarian cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
CA2711834C (en) * 2008-01-11 2017-03-14 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease
AU2009210098B2 (en) * 2008-01-29 2013-06-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
KR101713140B1 (ko) * 2008-04-18 2017-03-08 리타 파마슈티컬스 잉크. Ｃ-환에서 포화된 산화방지성 염증 조절제 올레아놀산 유도체
TW201004627A (en) * 2008-04-18 2010-02-01 Reata Pharmaceuticals Inc Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
NZ588708A (en) 2008-04-18 2012-09-28 Reata Pharmaceuticals Inc 2-cyano steroid derivatives including an anti-inflammatory pharmacore
CA2721666C (en) * 2008-04-18 2017-05-23 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: c-17 homologated oleanolic acid derivatives
DK2276493T3 (da) 2008-04-18 2019-01-02 Reata Pharmaceuticals Inc Antioxidative inflammationsmodulatorer: oleanolsyrederivater med amino- og andre modifikationer ved c-17
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
NZ590058A (en) * 2008-06-12 2012-08-31 Scinopharm Taiwan Ltd Crystalline polymorphs of gemcitabine base
US8314137B2 (en) * 2008-07-22 2012-11-20 Trustess Of Dartmouth College Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof
WO2010019396A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Administration of glufosfamide for the treatment of cancer
WO2010049947A2 (en) * 2008-10-28 2010-05-06 Accrete Pharmaceutical Private Limited Preparation of gemcitabine and intermediates thereof
EP2376515A1 (en) 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Synthesis of purine nucleosides
AR074897A1 (es) 2008-12-23 2011-02-23 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
SG172361A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Nucleoside analogs
TWI503121B (zh) * 2009-04-06 2015-10-11 Otsuka Pharma Co Ltd 用以治療癌症之組成物及方法
AU2010234637B2 (en) * 2009-04-06 2016-05-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. (2 ' -deoxy-ribofuranosyl) -1,3,4, 7-tetrahydro- (1,3) iazepin-2-0ne derivatives for treating cancer
US8609631B2 (en) 2009-04-06 2013-12-17 Eisai Inc. Compositions and methods for treating cancer
JP5684787B2 (ja) * 2009-04-06 2015-03-18 大塚製薬株式会社 シチジンベースの抗新生物薬とシチジンデアミナーゼ阻害薬との組合せ、および癌の治療におけるその使用
US20100273730A1 (en) * 2009-04-27 2010-10-28 Innopharmax, Inc. Self-emulsifying pharmaceutical compositions of hydrophilic drugs and preparation thereof
GB0907551D0 (en) 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US20120129799A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 Astron Research Limited stable composition of ready-to-use gemcitabine injection
US8993535B2 (en) 2009-09-04 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Modulators of cell cycle checkpoints and their use in combination with checkpoint kinase inhibitors
SG183361A1 (en) 2010-02-18 2012-09-27 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
DK2547359T3 (en) 2010-03-15 2016-06-06 The Board Of Trustees Of The Univ Of Illionis Inhibitors of beta integrin G-protein alpha subunit-BINDING INTERACTIONS
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
PT3290428T (pt) 2010-03-31 2021-12-27 Gilead Pharmasset Llc Comprimido compreendendo 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)¿4¿fluoro¿3¿hidroxi¿4¿metiltetrahidrofuran¿2¿il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropil cristalino
WO2011143593A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Conjugates of a lipoic acid derivative and anti-proliferation agent and medical uses thereof
WO2011143590A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy compositions and methods using lipoic acid derivatives and an anti-proliferation agent
MX2012014776A (es) 2010-06-25 2013-01-29 Eisai R&D Man Co Ltd Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.
JP6012605B2 (ja) 2010-09-22 2016-10-25 アリオス バイオファーマ インク． 置換されたヌクレオチドアナログ
WO2012069972A1 (en) 2010-11-19 2012-05-31 Piramal Life Sciences Limited A pharmaceutical combination for the treatment of breast cancer
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
US9029502B2 (en) 2010-12-20 2015-05-12 The Regents Of The University Of Michigan Inhibitors of the epidermal growth factor receptor-heat shock protein 90 binding interaction
CN102153602B (zh) * 2011-02-24 2013-11-06 中国农业大学 呋喃糖基修饰的1,3,4-噻二唑衍生物及其制备方法与作为杀菌剂的应用
CN102153601A (zh) * 2011-02-26 2011-08-17 湖南欧亚生物有限公司 一种高选择性的制备盐酸吉西他滨以及其中间体的方法
TW201242597A (en) 2011-03-14 2012-11-01 Piramal Life Sciences Ltd A synergistic pharmaceutical combination for the treatment of pancreatic cancer
ES2657750T3 (es) 2011-04-01 2018-03-06 Genentech, Inc. Combinación de compuesto inhibidor de AKT y vemurafenib para su uso en tratamientos terapéuticos
TWI462931B (zh) 2011-04-07 2014-12-01 Pharmaessentia Corp β－核苷的合成技術
CA2832459A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CA2832449A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Vinay GIRIJAVALLABHAN 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
RU2580609C2 (ru) 2011-04-18 2016-04-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое терапевтическое средство
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
CN102453064B (zh) * 2011-06-30 2014-07-09 江苏豪森药业股份有限公司 制备吉西他滨盐酸盐的方法
EP2731433A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGUES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
TR201808733T4 (tr) 2011-10-03 2018-07-23 Mx Adjuvac Ab Kanser tedavisini ve gıda ile ilgili bileşikleri içeren tıp alanlarında amfipatik veya hidrofobik moleküller için taşıyıcı olarak nano-parçacıklar, preparasyon için proses ve bunların kullanımı.
CN102417533A (zh) * 2011-10-28 2012-04-18 江苏正大清江制药有限公司 盐酸吉西他滨的合成方法
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
NO2755614T3 (ru) 2012-01-03 2018-03-31
US8916538B2 (en) 2012-03-21 2014-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
SI2833905T1 (en) 2012-04-04 2018-08-31 Halozyme, Inc. Combination therapy with hyaluronidase and tumane-directed taxane
US8921419B2 (en) 2012-05-08 2014-12-30 Trustees Of Dartmouth College Triterpenoids and compositions containing the same
JP6165848B2 (ja) 2012-05-22 2017-07-19 イデニク ファーマシューティカルズ エルエルシー 肝疾患のためのｄ−アミノ酸化合物
MX2014014831A (es) 2012-06-08 2015-02-12 Hoffmann La Roche Selectividad de mutante y combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinositida 3 cinasa y agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de cancer.
EP2869848B1 (en) 2012-07-04 2016-09-21 F. Hoffmann-La Roche AG Covalently linked antigen-antibody conjugates
EP2711009A1 (en) 2012-09-19 2014-03-26 Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. Compounds for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer
EP2711007A1 (en) 2012-09-19 2014-03-26 Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. 4-Aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer
EP2711008A1 (en) 2012-09-19 2014-03-26 Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. N6,N6-dimethyladenosine for use in treating or preventing primary and metastatic breast cancer
BR112015007698A2 (pt) 2012-10-08 2017-08-22 Idenix Pharmaceuticals Inc Centre National De La Recherche Scientifique E Univ Montpellier 2 Science Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2919759A4 (en) 2012-11-14 2016-07-20 Ohio State Innovation Foundation MATERIALS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF GLIOBLASTOMES
JPWO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2017-01-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
US9907846B2 (en) 2013-04-01 2018-03-06 Mx Adjuvac Ab Nanoparticles, composed of sterol and saponin from Quillaja saponaria Molina for use in pharmaceutical compositions
KR102204279B1 (ko) 2013-05-14 2021-01-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지
JP6476591B2 (ja) * 2013-06-05 2019-03-06 セントラル硝子株式会社 （２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法
EP2854864B1 (en) * 2013-07-10 2016-05-04 Asteriapharma GmbH Compositions comprising oligomers of gemcitabine for use in therapy
JP2016528217A (ja) * 2013-07-26 2016-09-15 スレッショルド ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 低酸素活性化プロドラッグおよびタキサンの組合せを用いた膵臓癌の治療
AU2014311827B2 (en) 2013-08-27 2017-09-14 Gilead Sciences, Inc. Combination formulation of two antiviral compounds
ES2712877T3 (es) 2013-10-29 2019-05-16 Otsuka Pharma Co Ltd Ruta sintética de 2’-desoxi-2’,2’-difluorotetrahidrouridinas
US9937261B2 (en) 2014-06-09 2018-04-10 Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. Combination therapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin C and radiotherapy
MX2016015280A (es) 2014-06-26 2017-03-03 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-bromodesoxiuridina(brdu) y metodos de uso.
EP3825305A1 (en) 2014-08-28 2021-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing lenvatinib
US20180170992A1 (en) 2015-01-26 2018-06-21 The University Of Chicago CAR T CELLS RECOGNIZING CANCER-SPECIFIC IL 13Ra2
EP3250609A4 (en) 2015-01-26 2018-07-11 The University of Chicago Il13ra alpha 2 binding agents and use thereof in cancer treatment
CN107295800A (zh) * 2015-02-25 2017-10-24 配体药物公司 吉西他滨衍生物
WO2016136745A1 (ja) 2015-02-25 2016-09-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体の苦味抑制方法
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
WO2017040766A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Abbvie Inc. Anti-viral tetrahydrofurane derivatives
EA037248B1 (ru) * 2015-10-05 2021-02-26 НУКАНА ПиЭлСи Применение гемцитабин[фенил-бензокси-l-аланинил]фосфата в комбинации с карбоплатином
MD3386998T2 (ro) 2015-12-11 2022-03-31 NuCana plc Sinteza diastereoselectivă a derivaților fosfat și a premedicamentului gemcitabinei NUC-1031
KR20230042756A (ko) 2016-03-15 2023-03-29 오리존 지노믹스 에스.에이. 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 lsd1 억제제의 조합물
US11246905B2 (en) 2016-08-15 2022-02-15 President And Fellows Of Harvard College Treating infections using IdsD from Proteus mirabilis
CN110248673A (zh) 2016-11-21 2019-09-17 百祥制药公司 用于治疗胰腺癌的包括SapC-DOPS的联合疗法
ES2914123T3 (es) 2017-01-09 2022-06-07 Shuttle Pharmaceuticals Inc Inhibidores selectivos de la histona desacetilasa para el tratamiento de una enfermedad humana
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
ES2955852T3 (es) 2017-04-03 2023-12-07 Hoffmann La Roche Anticuerpos de unión a STEAP-1
CN110831605A (zh) 2017-04-26 2020-02-21 托马斯·I.·卡尔曼 多靶标的核苷衍生物
US20200254037A1 (en) 2017-08-07 2020-08-13 Amgen Inc. Treatment of triple negative breast cancer or colorectal cancer with liver metastases with an anti pd-l1 antibody and an oncolytic virus
CN118667021A (zh) 2017-09-18 2024-09-20 加利福尼亚大学董事会 紧密连接蛋白6抗体和治疗癌症的方法
US10435429B2 (en) 2017-10-03 2019-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds
EP3737376B1 (en) 2018-01-09 2024-04-17 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human diseases
WO2019139920A1 (en) 2018-01-10 2019-07-18 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds
US11427550B2 (en) 2018-01-19 2022-08-30 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouracil compounds
MX2020008188A (es) 2018-02-02 2020-11-18 Maverix Oncology Inc Conjugados de fármacos de molécula pequeña de monofosfato de gemcitabina.
TW202002952A (zh) 2018-03-15 2020-01-16 美商艾伯維有限公司 用於治療胰臟癌之abbv-621與抗癌劑之組合
US20190351031A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
WO2020044252A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Novartis Ag Dosage regimes for anti-m-csf antibodies and uses thereof
EP3669890A1 (en) 2018-12-18 2020-06-24 Croda International PLC Filamentous nanoparticles having vaccine adjuvant effect
EP3908261A1 (en) 2019-01-11 2021-11-17 Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. Liposome composition comprising liposomal prodrug of mitomycin c and method of manufacture
WO2020191342A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 The Regents Of The University Of California Claudin-6 antibodies and drug conjugates
CA3134056A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 The Regents Of The University Of California Claudin-6 bispecific antibodies
US20220195059A1 (en) 2019-04-30 2022-06-23 Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes Rank Pathway Inhibitors in Combination with CDK Inhibitors
JP2022538829A (ja) 2019-06-24 2022-09-06 アムジェン インコーポレイテッド 癌治療のためのＳＩＲＰγの阻害
US12110311B2 (en) 2019-07-17 2024-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Cyclic deoxyribonucleotide compounds
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
WO2021216427A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide prodrug compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2359208A (en) * 1941-03-21 1944-09-26 Lilly Co Eli beta-substituted-delta alpha,beta-gamma-butyrolactones and beta-substituted-beta-hydroxy-gamma-butyrolactones and the methods of preparing them
US2359096A (en) * 1941-03-21 1944-09-26 Lilly Co Eli beta-substituted-delta alpha, beta-gamma-butyrolactones and beta-substituted - beta - hydroxy-gamma-butyrolactones and methods of preparing them
FR1362039A (fr) * 1963-04-17 1964-05-29 Ct D Etudes Experimentales Et Nouveau procédé de préparation du semi-aldéhyde succinique
US3282921A (en) * 1964-06-04 1966-11-01 Syntex Corp Halo-deoxynucleosides and processes for the preparation thereof
US3870700A (en) * 1973-05-29 1975-03-11 Miles Lab 2-halogeno-2-deoxy-5-(substituted)uridines
US4211773A (en) * 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
US4352795A (en) * 1981-01-29 1982-10-05 Warner-Lambert Company 7-β-D-Arabinofuranosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds and methods for their production
FR2531962B1 (fr) * 1982-08-17 1986-11-14 Sandoz Sa Nouveaux derives de la desoxyuridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
US4625020A (en) * 1983-11-18 1986-11-25 Bristol-Myers Company Nucleoside process
CA1295998C (en) * 1985-07-29 1992-02-18 Sai P. Sunkara Nucleosides and their use as antineoplastic agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US 4211773, кл. 424-180.5, опублик. 1979. Патент СССР № 671287, кл. С 07 Н 19/06, 1978. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, т. 11, с. 419, 1972. *

Also Published As

Publication number Publication date
FI77870B (fi) 1989-01-31
EP0122707A1 (en) 1984-10-24
BG40814A3 (en) 1987-02-16
ATE29726T1 (de) 1987-10-15
PH23240A (en) 1989-06-06
DK190590D0 (da) 1990-08-10
EP0122707B1 (en) 1987-09-16
IL80463A0 (en) 1987-01-30
IL80463A (en) 1988-07-31
NZ207358A (en) 1987-03-06
JPH0542438B2 (ru) 1993-06-28
DK114484D0 (da) 1984-02-28
PL246601A1 (en) 1985-08-13
KR840007883A (ko) 1984-12-11
JPH06102655B2 (ja) 1994-12-14
CS246075B2 (en) 1986-10-16
GB2136425A (en) 1984-09-19
PL142437B1 (en) 1987-10-31
DE19675003I2 (de) 2003-05-22
AU565856B2 (en) 1987-10-01
IE840584L (en) 1984-09-10
CA1218647A (en) 1987-03-03
DK190590A (da) 1990-08-10
CY1489A (en) 1989-12-08
AR243533A1 (es) 1993-08-31
GR81845B (ru) 1984-12-12
US4808614A (en) 1989-02-28
HU193893B (en) 1987-12-28
PH23593A (en) 1989-09-11
ES530364A0 (es) 1985-12-01
GB8405805D0 (en) 1984-04-11
KE3874A (en) 1989-06-30
US5015743A (en) 1991-05-14
PT78181B (en) 1986-08-05
JPH069602A (ja) 1994-01-18
FI840890A0 (fi) 1984-03-06
DK162529B (da) 1991-11-11
GB2136425B (en) 1987-05-13
NL950018I1 (ru) 1995-11-01
US4692434A (en) 1987-09-08
GB8610648D0 (en) 1986-06-04
NL950018I2 (nl) 1997-03-03
GB2172287B (en) 1987-05-20
ES8602840A1 (es) 1985-12-01
ZA841605B (en) 1985-10-30
FI840890A (fi) 1984-09-11
DK170647B1 (da) 1995-11-20
MY102025A (en) 1992-02-29
IL71143A0 (en) 1984-06-29
AU2537484A (en) 1984-09-13
MX9203246A (es) 1992-07-31
PT78181A (en) 1984-04-01
RO89963A (ro) 1986-09-30
UA5955A1 (ru) 1994-12-29
DD216468A5 (de) 1984-12-12
DE3466224D1 (en) 1987-10-22
DK114484A (da) 1984-09-11
GB2172287A (en) 1986-09-17
SG21889G (en) 1989-07-14
CA1223869A (en) 1987-07-07
HK44989A (en) 1989-06-09
US4526988A (en) 1985-07-02
US5118820A (en) 1992-06-02
DK162529C (da) 1992-03-30
FI77870C (fi) 1989-05-10
KR860001283B1 (ko) 1986-09-05
LU88791I2 (fr) 1996-11-05
IL71143A (en) 1988-07-31
JPS59175498A (ja) 1984-10-04
IE57071B1 (en) 1992-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1442076A3 (ru) Способ получени нуклеозида или его фармацевтически приемлемых солей
JP3421335B2 (ja) 鏡像異性的に純粋なβ−Ｄ−（−）−ジオキソラン−ヌクレオシド
US5591722A (en) 2&#39;-deoxy-4&#39;-thioribonucleosides and their antiviral activity
JP2519882B2 (ja) ヘルペスウイルス感染症治療用薬学的組成物
EP0243670B1 (en) Purine and pyrimidine compounds and their use as anti-viral agents
JP4514242B2 (ja) 抗ウイルスピリミジンヌクレオシド類似体
DE69330274T2 (de) Enantiomerisch reine beta-d-dioxolan-nukleoside
US6162826A (en) Genipin derivative having anti hepatitis B virus activity
HU203363B (en) Process for producing 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;,2&#39;-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JPH069680A (ja) ２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシピリミジンヌクレオシド
Shealy et al. Carbocyclic analogs of 5-substituted uracil nucleosides. Synthesis and antiviral activity
US5744600A (en) Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US4525299A (en) (-)-15-Deoxyspergualin, process for the preparation thereof, and intermediate of the same
US4396623A (en) Carbocyclic analogs of uracil nucleosides as antiviral agents
US4728736A (en) Carbocyclic analogs of purine ribofuranosides
US4659698A (en) Pharmaceutical compositions based on xylosides and lyxosides of purine and pyrimidine bases used in a method of treating viruses
US4188377A (en) Carminomycin derivatives, their preparation and use
Béres et al. Stereospecific synthesis and antiviral properties of different enantiomerically pure carbocyclic 2'-deoxyribonucleoside analogs derived from common chiral pools:(+)-(1R, 5S)-and (-)-(1S, 5R)-2-oxabicyclo [3.3. 0] oct-6-en-3-one
US4845084A (en) Phosphate derivatives of substituted butyl guanines, antiviral compositions containing them, and methods of treating viral infections with them
Green et al. The synthesis of oligoribonucleotides—VIII: The preparation of ribonucleoside 2′, 5′-bisketals
EP0491793B1 (en) 2&#39;-deoxy-4&#39;-thioribonucleosides as antiviral and anticancer agents
HU196427B (en) Process for producing pyrimidine-nukleozide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
Shealy et al. Carbocyclic analogs of 5'-amino-5'deoxy-and 3'-amino-3'-deoxythymidines
US3872084A (en) Purine nucleoside 3,5-cyclicphosphate compounds
Yasumoto et al. Studies of antitumor agents. 1. Resolution of racemic 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil into the R and S isomers and examination of the biological activities of the isomers