FI77870C - Foerfarande foer framstaellning av antivirala difluorsubstituerade nukleosider och difluorkolhydrater anvaendbara som mellanprodukter vid foerfarandet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antivirala difluorsubstituerade nukleosider och difluorkolhydrater anvaendbara som mellanprodukter vid foerfarandet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77870C FI77870C FI840890A FI840890A FI77870C FI 77870 C FI77870 C FI 77870C FI 840890 A FI840890 A FI 840890A FI 840890 A FI840890 A FI 840890A FI 77870 C FI77870 C FI 77870C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- deoxy
- formula
- difluororibose
- pyrimidin
- difluoro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
1 77870
Menetelmä virustenvastaisten difluorisubstituoitujen nuk-leosidien valmistamiseksi ja menetelmässä välituotteina käytettävät difluorihiilihydraatit 5 Tämä keksintö koskee uutta menetelmää uusien vi rustenvastaisten nukleosidien valmistamiseksi sekä niiden valmistuksessa välituotteina käytettäviä uusia hiilihydraatteja .
Tutkijat ovat kauan tienneet, että viruksia vas-10 tustavia lääkkeitä voidaan saada yleisestä nukleosidien ryhmästä. Esimerkiksi 5-{2-bromivinyyli)-21-deoksiuridiini on tehokas Herpes-virusta vastaan ^DeClercq et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. US 76 (1979), ss. 2947 - 295lJ. Watanabe et ai. esittävät joukon nukleosidejä, jotka on valmistettu 15 yhdistämällä 2-fluori-2-deoksiarabinofuranoosi sytosiini-ja tymiiniemästen kanssa; näistä yhdisteistä oli edullisin emäs 5-jodisytosiini {j. Med. Chem. 22 (1979), ss. 21 - 24; ja US-patenttijulkaisu 4 211 7737. Yhdiste 9-(2-hydroksi-etoksimetyyli)guaniini, jota on kuvattu asykliseksi nukleo-20 sidiksi, on tehokas viruksia vastustava aine ja sitä voidaan käyttää Herpes-viruksia vastaan; sitä on käsitelty symposiumissa, joka on esitetty American Journal of Medicine, July 1982 eripainoksessa.
Fluorattuja hiilihydraatteja on tutkittu aikaisem-25 min. Penglis'in katsaus aiheesta on esitetty julkaisussa Advances in Carbohydrate Chemistry and Carbohydrate Research 18 (1971), ss. 195 - 285. Adamson et ai. esittävät julkaisussa Carbohydrate Research 18 (1971), ss. 345 - 347 2,2-difluoriheksoosin. Wright ja Taylor esittävät syntee-30 sin 9-(3-deoksi-3-fluori-Ct-D-arabinofuranosyyli)adenii- nille julkaisussa Carbohydrate Research 6 (1968) , ss. 347 -354.
Viime aikoina on tutkimuksen kohteena ollut hiilihydraattien kokonaissynteesi ja tästä aiheesta on ilmesty-35 nyt muutamia julkaisuja. Synteesi vaatii stereospesifisiä menetelmiä ja asymmetristä epoksidointia; ja asymmetrisiä aldolireaktioita on käytetty menestyksellisesti ^fiasamune, Sharpless et ai., J. Org. Chem. 47 (1982), ss. 1373 - 138^.
2 77870
Nyt on havaittu, että käyttökelpoisia virusten-vastaisia aineita ovat nukleosidit, joilla on kaava I
HOCH- \ /°\
5 I I” R
--f
HO F
ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, 10 jossa kaavassa H on jokin seuraavien kaavojen mukaisista emäsradikaaleista: O NH- r2 Ϊ Γ\ NR1 R1 N^V^— CH=CHR3
15 I3 I3 I |3 | CH~CHR
.-M
I I I
20 joissa
Rx on vety, metyyli, bromi, fluori, kloori ja jodi; 2 R on hydroksi tai amino; 3 R on bromi, kloori tai jodi.
25 Näitä yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) edellä määriteltyä emäsradikaalia R vastaavan emäksen suojattu johdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava II 30 Y1OCH_ 0 V Xq F II 1
Y20 F
1 2
jossa Q on CHX, jossa X on poistuva ryhmä, ja Y ja Y
77870 3 ovat toisistaan riippumatta vety tai hydroksin suojaryh-mä, ja saadusta kaavan I mukaisen nukleosidin suojatusta johdannaisesta poistetaan suojaryhmät tai b) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava II' 5 Y1OCH0 n
°^C=O
_I^F II' 10 γ2° ^ 1 2 jossa Y ja Y ovat edellä määritellyt, tai sen suojattu johdannainen, ja saadussa yhdisteessä, jolla on kaava II"
15 Y1OCH„ O
CHOH
_II"
Y20 I
20 korvataan vapaa hydroksiryhmä poistuvalla ryhmällä X ja näin saatua kaavan II mukaista yhdistettä käsitellään edelleen edellä kohdassa a) esitetyllä tavalla.
Keksinnön kohteena ovat myös edellä esitetyssä 25 menetelmässä välituotteina käytettävät uudet difluori-des-oksi-hiilihydraatit, joilla on kaava Y1OCH-
30 Q
____F
2 YO f jossa Q on CHOH, >C=0 tai CHX, jossa X on poistuva sul-35 fonyylioksiryhmä, kloori tai bromi, ja Y1 ja Y2 ovat toisistaan riippumatta vety tai hydroksin silyylisuojaryhmä.
4 77870
Edellä esitetyt rakennekaavat eivät osoita kyseisten yhdisteiden stereokemiaa. Kaikkien konfiguraatioiden mukaisten yhdisteiden uskotaan olevan käyttökelpoisia eikä yhdisteen stereokemiaa ole katsottava rajoittavaksi teki-5 jäksi. Edullinen on kuitenkin yhdiste, jolla on seuraava luonnossa esiintyvän riboosin konfiguraatio:
HOCH~ H
° Hf.
HO F
Edelleen edullinen riboosin ja emäksen välisen 15 liitoksen konfiguraatio on seuraava: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
I H
2
F
3
Alan ammattimies tuntee edellä määriteltyjen uu 4 sien nukleosidien synteesissä käytettävät emäkset, mutta 5 seuraavat spesifiset nukleosidit mainitaan keksinnön mu- 6 kaisesti valmistettujen viruksia vastustavien yhdisteiden 7 tyypin tarkempaa esittelyä varten.
8 1-(5-metyyli-2,4-diokso-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)-2- 9 desoksi-2,2-difluoririboosi 10 1-(2,4-diokso-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)-2-deoksi- 11 2,2-difluoririboosi 12 1-(5-bromi-2,4-diokso-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)-2- 13 desoksi-2,2-difluoririboosi 14 1-(5-kloori-2,4-diokso-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)-2- 15 desoksi-2,2-difluoririboosi 16 1-(5-jodi-2,4-diokso-lH,3H-pvrimidin-l-yyli)- 2-desoksi-2,2-difluoririboosi 77870 1-(4-amino-5-kloori-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 1-(4-amino-5-bromi-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 5 1-(4-amino-2-okso-lH-pyrimidin-l-yvli)-2 - desoksi-2,2-difluoririboosi 1-(4-amino-5-jodi-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)- 2-desoksi-2,2-difluoririboosi 1-(4-amino-5-metyyli-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)-10 2-desoksi-2,2-difluoririboosi 1-^5-(2-bromivinyyli)-4-hydroksi-2-okso-lH-pyrimi-din-l-yyli7_2-desoksi-2,2-difluoririboosi l-^4-amino-5- (2-bromivinyyli) -2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli7_2-desoksi-2,2-difluoririboosi 15 l-^-amino-5-(2-jodivinyyli)-2-okso-lH-pyrimidin- 1- yyli/-2-desoksi-2,2-dif luoririboosi 1-^5-(2-kloorivinyyli)-4-hydroksi-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli7~2-desoksi-2,2-difluoririboosi l-^4-hydroksi-5-(2-jodivinyyli)-2-okso-lH-20 pyrimidin-l-yyli7“2-desoksi-2,2-difluoririboosi l-^4-amino-5-(2-kloorivinyvli)-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli/-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 1-{5-fluori-2,4-diokso-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)- 2- desoksi-2,2-difluoririboosi 25 1-(2,4-diokso-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)-2-desoksi- 2,2-difluoriksyloosi 1-(5-bromi-2,4-diokso-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)- 2-deoksi-2,2-difluoriksyloosi 1-(5-kloori-2,4-diokso-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)~ 30 2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi 1-(5-jodi-2,4-diokso-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)- 2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi 6 77870 1-(4-amino-5-fluori-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)-2-desoksi-2,2-difluoririhoosi 1-(4-amino-5-kloori-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)-2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi 5 1-(4-amino-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)-2- desoksi-2,2-difluoriksyloosi 1-(4-amino-5-fluori-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)- 2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi 1-(4-amino-5-metyyli-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)-10 2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi 1-£5-(2-bromivinyvli)-4-hydroksi-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli7-2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi l-^l-amino-S-(2-bromivinyyli)-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli//-2-desoksi-2,2-dif luoriksyloosi 15 l-^j-amino-5-(2-jodivinvyli)-2-okso-lH-pyrimidin- l-yyli/-2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi 1-^5-(2-kloorivinvyli)-4-hydroksi-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli-2-desoksi-2/2-difluoriksyloosi l-^4-hydroksi-5-(2-jodivinyyli)-2-okso-lH-20 pyrimidin-l-yyli/-2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi l-^4-amino-5-(2-kloorivinyyli)-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli>/-2-desoksi-2,2-dif luoriksyloosi tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Tämän keksinnön mukaisen menetelmän reaktiot, jois-25 sa 2-desoksi-2,2-difluorihiilihydraatti yhdistetään emäksiin, ovat luonteeltaan sellaisia, että hydroksiryhmät täytyy suojata, jotta ne eivät reagoisi muiden reaktiossa läsnäolevien reagenssien kanssa. Suojaryhmät ovat tavallisesti synteettisessä orgaanisessa kemiassa käytettyjä suojaryhmiä. 30 Kemistit ovat tottuneet valitsemaan ryhmiä, jotka voidaan tehokkaasti liittää hydroksiryhmiin ja jotka voidaan helposti poistaa kun reaktio on tapahtunut. Sopivia suojaryhmiä voidaan valita standardikäsikirjoissa esitetyistä suojaryh-mistä ^esim. kappale 3, Protective Groups in Organic Che-35 mistry, McOmie, Ed., Plenum Press, New York (1973); ja kappale 2, Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, .. John Wiley & Sons, New York (1981)^.
7 77870
Hydroksin suojaryhmiin kuuluvat esimerkiksi form-yyli-, 2-klooriasetyyli-, bentsyyli-, difenyylimetyyli-, trifenyylimetyyli-, 4-nitrobentsyyli-, fenoksikarbonyyli-, tert.-butyyli-, metoksimetyyli-, tetrahydropyranyyli-, 5 allyyli-, tetrahydrotienyyli-, 2-metoksietoksimetyyli-, metoksiasetyyli-, fenoksiasetyyli-, isobutyryyli-, etoksi-karbonyyli- tai bentsyylikarbonyyliryhmät. Erityisen sopivia hydroksin suojaryhmiä ovat silyyliryhmät, koska suurin osa niistä lohkeaa helposti joutuessaan kosketukseen veden 10 tai alkoholin kanssa. Sellaisiin ryhmiin kuuluvat erityisesti trimetyylisilyyli, kuten myös isopropyylidimetyylisilyy-li, metyylidi-isopropyylisilyyli tai tri-isopropyylisilyy- li. Tert.-butyylimetyylisilyyliryhmä on erikoistapaus ja on edullisin suojaryhmä tässä synteesissä; se on vaikeampi 15 lohkaista ja sen poistaminen vaatii reagenssin, kuten halo-geenivetyhapon käyttämistä.
Riboosissa tai ksyloosissa on hydroksiryhmä renkaassa 1-asemassa. Jotta saadaan tämän keksinnön mukaisesti hiilihydraatti reagoimaan emäksen kanssa siten, että muo-20 dostuu haluttuja virustenvastaisia yhdisteitä, täytyy 1- asemaan liittää poistuva ryhmä jona voidaan käyttää orgaanisissa synteeseissä yleisesti käytettyjä poistuvia ryhmiä. Edullisia poistuvia ryhmiä ovat sulfonaatit, joista edullisin on metaanisulfonaatti; voidaan käyttää myös muita tyy-25 pillisiä poistuvia ryhmiä, kuten tolueenisulfonaattia, etaa-nisulfonaattia, isopropaanisulfonaattia, 4-metoksibentsee-nisulfonaattia, 4-nitrobentseenisulfonaattia, 2-klooribents-eenisulfonaattia, klooria ja bromia.
Seuraavat 2-desoksi-2,2-difluorihiilihydraatit 30 mainitaan keksinnön mukaisen menetelmän tarkempaa esittelyä varten: 8 77870 2-desoksi-2,2-difluoririboosi 3.5- bis(trimetyylisilyylioksi)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 3.5- dibentsyylioksi-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 5 3,5-bis(klooriasetoksi)-2-desoksi-2,2-difluori riboosi 3.5- bis(2-klooribentsyylioksi)-1-metaanisulfo-nyylioksi-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 3.5- bis(4-nitrobentsyylioksi)-1-(4-tolueenisul-10 fonyylioksi)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi l-kloori-3,5-bis(fenoksiasetoksi)-1,2-desoksi- 2.2- difluoriksyloosi 1-(2,4-dibromifenyylisulfonyylioksi)-3,5-bis(2,2-dimetyylipropionyylioksi)-2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi 15 3,5-bis(bentsoyylioksi)-1-(o-tolueenisulfonyyli- oksi)-2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi l-bromi-3,5-bis(metoksikarbonyylioksi)-1,2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi 3.5- bis(allvylioksikarbonyylioksi)-1-kloori-l,2-20 desoksi-2,2-difluorioksiloosi 3.5- bis(bentsyylioksikarbonyylioksi)-2-desokyi- 2.2- difluoriksyloosi l-bromi-3,5-bis(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli-oksi)-1,2-desoksi-2,2-difluorioksiloosi 25 l-bromi-3,5-bis (tetrahydrotienyylioksi) -1,2-desoksi- 2.2- difluoririboosi l-bromi-3,5-bis(isopropyylidimetyylisilyylioksi)- 1.2- desoksi-2,2-difluoririboosi 1-(2-kloorifenyylisulfonyylioksi)-3,5-bis(metoksi-30 metoksi)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 3.5- bis(bentsyylioksimetoksi)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 1-(4-nitrofenyylisulfonyylioksi)-3,5-bis(triyyli-oksi)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 9 77870 3.5- bis(alkyylioksi)-1-kloori-l,2-desoksi-2,2-difluoririboosi 2-desoksi-2,2-difluorioksiloosi 3.5- bis(trimetyylisilyylioksi)-2-deoksi-2,2- 5 difluorioksiloosi 3.5- dibentsyylioksi-2-desoksi-2,2-difluorioksiloosi 3.5- bis(klooriasetoksi)-2-desoksi-2,2-difluori-ksyloosi 10 3,5-bis(2-klooribentsyvlioksi)-1-metaanisulfonyy- lioksi-2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi 3.5- bis(4-nitrobentsyylioksi)-1-(4-tolueenisulfo-nyylioksi)-2-desoksi-2,2-difluorioksiloosi l-bromi-3,5-bis(tetrahydrotienyylioksi)-1,2-15 desoksi-2,2-difluorioksiloosi l-bromi-3,5-bis(isopropyylidimetyylisilyylioksi)- 1.2- desoksi-2,2-difluorioksiloosi 3.5- bis(t-butvylidifenyylisilvylioksi)-2-desoksi- 2.2- difluoririboosi 20 3,5-bis(formyylioksi)-1-isopropyylisulfonyylioksi- 2-desoksi-2,2-difluoririboosi 3.5- bis(triklooriasetoksi)-1-metaanisulfonyylioksi-2-desoksi-2,2-difluoririboosi l-kloori-3,5-bis(fenoksiasetoksi)-1,2-desoksi-25 2,2-difluoririboosi 1-(2,4-dibromifenyylisulfonyylioksi)-3,5-bis(2,2-dimetyylioropionvylioksi)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 3.5- bis(bentsoyylioksi)-1-(o-tolueenisulfonyyli-oksi)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 30 l-bromi-3,5-bis(metoksikarbonyylioksi)-1,2-desoksi- 2.2- difluoririboosi 1-(2-kloorifenyylisulfonyylioksi)-3,5-bis(metoksi-metoksi)-2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi 3.5- bis(bentsyvlioksimetoksi)-2-desoksi-2,2-di- 35 fluoriksyloosi 77870 ίο 1-(4-nitrofenyylisulfonyylioksi)-3,5-bis(trityyIloksi) -2-desoksi-2,2-difluorioksiloosi 3.5- bis(allyylioksi)-1-kloori-l,2-desoksi-2,2-difluorioksiloosi 5 3,5-bis(t-butyylidifenyylisilyylioksi)-2-desoksi- 2,2-difluorioksiloosi 3.5- bis(formyylioksi)-1-isopropyylisulfonvylioksi- 2-desoksi-2,2-difluoriksyloosi 3.5- bis(triklooriasetoksi)-1-metaanisulfonyylioksi-10 2-desoksi-2,2-difluorioksiloosi 3.5- bis(allyylioksikarbonyylioksi)-1-kloori-l,2-desoksi-2,2-difluoririboosi 3.5- bis(bentsyylioksikarbonyylioksi)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi 15 l-bromi-3,5-bis(4-nitrobentsyvlioksikarbonyyli oksi) -1,2-desoksi-2,2-difluoririboosi.
Tämän keksinnön mukaisesti käytettävät hiilihydraatit valmistetaan antamalla C^-C^-aikyylibromidifluoriase-taatin, edullisesti etyyliesterin, reagoida D-glyseralde-20 hydiketonidin kanssa, jolla on kaava V
R4 O -
X
R O^··—-CHO
25 4 5 jossa R ja R ovat toisistaan riippumatta C^-C^-alkyylejä.
Edullinen glyseraldehydiketonidi on asetonidi, jossa R ja R ovat molemmat metyylejä ^Fischer ja Baer, Helv. Chim. Acta 17 (1934) , s. 622). Etyylibromidifluori-30 asetaatin valmistivat ensimmäisinä Morel ja Dawans ^Tet.
33 (1977), s. 1445^. Ketonidin ja halogeeniasetaatin välinen reaktio suoritetaan aktivoidun metallin, kuten magnesiumin tai edullisesti sinkin läsnäollessa. Aktivointi suoritetaan helpommin käyttämällä ultraäänienergiaa reaktio-35 seokseen. Aktivoinnin avulla kompensoidaan pienen vesimää- 11 77870 rän läsnäolo reaktioseoksessa, jolloin ei tarvitse pitää vedettömiä olosuhteita eikä liioin tarvitse valmistaa ja huolellisesti säilyttää aktivoituja metalleja. Kuitenkin tarvittaessa metalli voidaan aktivoida alalla käytetyillä 5 tavanomaisilla menetelmillä. Edullisin metallimäärä on noin ekvimolaarinen määrä.
Reaktio suoritetaan eettereissä, kuten tetrahydro-furaanissa tai dietyylieetterissä kohtuullisissa lämpötiloissa. Voidaan kuitenkin käyttää muitakin reaktio-olosuh-10 teissä inerttejä orgaanisia liuottimia, esimerkiksi halo-genoituja alkaaneja, kuten kloroformia, dikloorimetaania tai trikloorietaania, tai aromaattisia liuottimia, kuten bentseeniä, tolueenia ja ksyleenejä. Lämpötilat voivat vaihdella huoneen lämpötilasta 150°C:seen, edullisia ovat 15 kuitenkin lämpötilat huoneen lämpötilasta noin 80°C:seen. Taloudellisesti hyväksyttäviä saantoja on saatu reaktio-aikojen vaihdellessa muutamista minuuteista muutamiin tunteihin. Tulisi ottaa huomioon, että reaktio on eksoterminen ja että seosta voidaan joutua jäähdyttämään eikä kuu-20 mentamaan reaktion mittakaavan ja reagenssien lisäysnopeu-den mukaan.
Ensimmäisen reaktion tuote on alkyyli-3-dioksolan-yyli-2,2-difluori-3-hydroksipropionaatti, jolla on kaava IV
4 25 R'n\//0 C02 (C1-C4-alkyyli)
R5 ^°“'L F IV
OH
30 4 5 jossa R ja R ovat samat kuin edellä.
3-R-hydroksivälituotteen ja sen 3-S-hydroksienan-tiomeerin suhde on tavallisesti noin 1:3. 3-R-hydroksienan-tiomeerillä on sopiva stereokemia riboosijohdannaisen tuot-35 tamista varten sen luonnollisessa konfiguraatiossa ja siten se on toivottu ensimmäisen vaiheen enantiomeerituote.
12 77870 3-R-hydroksienantiomeeri voidaan erottaa puhtaasti 3-S-enantiomeeristä kromatografialla silikageelillä uuttaen kloroformilla, jossa on 0,5 % metanolia.
Hydroksipropionaatti, joka on jommassa kummassa muo-5 dossa, hydrolysoidaan käyttäen hyvin mietoja olosuhteita, jolloin saadaan laktoni, jolla on kaava II' γ1°™2 0 \ c=o
10 I_lF
y2o f 1 2 jossa Y ja Y ovat vetyjä.
15 Hydrolyysivaiheen sopivalla valvonnalla voidaan lohkaista ketonidifunktio ja odottamatta myös esteriryhmä, tuottaen laktonia yhdessä vaiheessa. Hydrolyysireagenssi on edullisesti heikosti hapan ioninvaihtohartsi, joista edullisin on Dowex 50W-X12 (Dow Chemical Company). Prosessi 20 voidaan suorittaa muillakin miedoilla hydrolyyttisillä rea-gensseilla, mutta tällöin voidaan saada enemmän sivutuotteita. Hydrolyysiin voidaan käyttää esim. vesipitoista etik-kahappoa tai muita suhteellisen vahvoja happoja, kuten propionihappoa, muurahaishappoa, kloorietikkahappoa tai ok-25 saalihappoa.
Laktonin hydroksiryhmät pitää suojata ennen kuin sen keto-happi pelkistetään. Tavallisia reaktio-olosuhteita käytetään valitun suojaryhmän mukaisesti. Esimerkiksi tert.-butyylidimetyylisilyyliryhmä käytetään yleisimmin sen tri-30 fluorimetaanisulfonaatin muodossa ja suojausreaktio suori tetaan emäksen, kuten lutidiini, pyridiinin tai vastaavan läsnäollessa. Asyylisuojaryhmät, kuten asetyyli, bentsoyyli ja vastaavat liitetään antamaan laktonin reagoida asyloivan aineen, kuten asyylikloridin, -bromidin, -syanidin tai -at-35 sidin tai sopivan anhydridin kanssa. Reaktiot suoritetaan tavallisesti emäksisessä liuottimessa, kuten pyridiinissä, kinoliinissa tai isokinoliinissa tai liuottimessa, joka on tertiäärinen amiini, kuten trietyyliamiini, tributyyliamii- 13 77870 ni tai metyylipiperidiinij reaktio voidaan suorittaa myös inertissä liuottimessa, johon on lisätty hapon poistajaa, kuten tertiääristä amiinia. Tarvittaessa voidaan reaktiossa käyttää asylointikatalysaattoreita, kuten 4-dimetyyliamino-5 pyridiiniä tai 4-pyrrolidiinopyridiiniä. Asylointireaktiot, joiden avulla saadaan suojaryhmät hydroksiryhmiin, suoritetaan kohtuullisissa lämpötiloissa alueella -25°C...100°C. Tällaiset asyloinnit voidaan suorittaa myös sopivien karb-oksyylihappojen happokatalysoiduilla reaktioilla inerteissä 10 orgaanisissa liuottimissa; happokatalysaattoreina voidaan käyttää esimerkiksi rikkihappoa, polyfosforihappoa tai me-taanisulfonihappoa.
Asyylisuojaryhmä voidaan saada myös muodostamalla sopivan hapon aktiivinen esteri esim. sellaisista tunne-15 tuista reagensseista kuin disykloheksyylikarbodi-imidi, asyyli-imidatsolit, nitrofenolit, pentakloorifenolit, N-hydroksisukkinimidi ja 1-hydroksibentsotriatsoli.
Eetterityyppiset suojaryhmät saadaan antamalla lak-tonin reagoida esimerkiksi sopivan diatsoyhdisteen, kuten 20 diatsometaanin, fenyylidiatsometaanin tai silyylidiatsome- taanin kanssa. Tällaiset reaktiot suoritetaan tavallisesti liuottimissa, kuten eettereissä, esim. etyyliasetaatissa, halogenoiduissa liuottimissa, esim. dikloorimetaanissa tai kloroformissa tai eettereissä, esim. dietyylieetterissä tai 25 tetrahydrofuraanissa. Prosessi suoritetaan tavallisesti alhaisissa lämpötiloissa noin -50°C:sta noin 0°C:seen. Sellaiset eetterin muodostusreaktiot voidaan suorittaa myös tri-metyylioksisulfoniumhydroksidin, trimetyylisulfoniumhydrok-sidin ja trimetyyliselenoniumhydroksidin tyyppisten reagens-30 sien avulla liuottimissa, kuten dimetyylisulfoksidissa, di-metyyliformamidissa, heksametyylifosforiamidissa, asetonissa tai asetonitriilissä.
Edellä esitetyt silyylisuojaryhmät liitetään hydroksiryhmiin tavanomaisilla menetelmillä, kuten reaktiolla 35 sopivan silyylikarboksiamidin tai bis(substituoitu-silyyli)-karboksiamidin tai sopivasti substituoidun silatsaanin kanssa. Käyttökelpoisia ovat myös sopivasti substituoidut si- 14 77870 lyylimetaanisulfonaatit, -tolueenisulfonaatit ja vastaavat. Reaktioseoksessa tarvitaan ekvivalenttinen määrä emästä, ellei reaktiossa käytetä edellä esitettyä emäksistä liuotinta.
5 Sen jälkeen kun hydroksiryhmät on suojattu, pel kistetään laktonin keto-happi alkoholiksi, jolloin muodostuu keksinnön mukaisesti käytettävä suojattu 2-desoksi- 2,2-difluoririboosi tai -ksyloosi. Edullisin pelkistin on di-isobutyylialuminiumhydridi käytettynä alhaisessa lämpö-10 tilassa, aluella noin -100°C:sta -20°C:seen. Pelkistäminen täytyy suorittaa hyvin huolellisesti, jotta vältetään niin voimakkaat olosuhteet, että rengas aukeaisi happiatomin kohdalta. Pelkistämiseen voidaan käyttää myös muita metal-lihydridejä, kuten paljon käytettyä litiumaluminiumhydri-15 diä, mutta lämpötila on syytä pitää hyvin alhaisena, jotta voidaan olla varmoja, että hydridi on hajonnut ennen kuin lämpötilan annetaan kohoto kohti ympäristön lämpötilaa. Pelkistysvaiheessa tulee sen mukaisesti käyttää liuotinta, jolla on hyvin alhainen jäätymispiste. Tolueeni on sopiva, 20 mutta voidaan käyttää myös muita liuottimia, kuten alkano-leja, erityisesti etanolia, tai eettereitä, kuten dietyyli-eetteriä.
Jotta emäksen kanssa saadaan tehokas reaktio, tulee sopivan poistuvan ryhmän sijaita hiilihydraatin 1-ase-25 massa. Edullinen poistuva ryhmä on metaanisulfonyyli, joka saadaan helposti reaktiolla metaanisulfonyylikloridin kanssa samalla, kun mukana on ekvivalenttinen määrä sopivaa happoa sitovaa ainetta, kuten trietyyliamiinia tai vastaavaa, Muut poistuvat sulfonyyliryhmät saadaan samalla ta-30 valla reaktiolla sopivan sylfonyylihaligenidin kanssa.
Käytettäessä poistuvana ryhmänä klooria tai bromia, on usein edullista ensin valmistaa 1-asetaattijohdannainen esimerkiksi reaktiolla asetanhydridin tai muun ase-tyyliryhmälähteen kanssa, siten että läsnä on vähintään 35 ekvivalenttinen määrä happoa sitovaa ainetta. Tämän jälkeen asetaattiryhmä syrjäytetään alhaisessa lämpötilassa, noin -50°C...0°C:ssa kaasumaisella vetybromidilla tai vety-: kloridilla. Koska kaasumaisella vetyhalogenidilla voi olla 15 77870 taipumuksena poistaa suojaryhmät, erityisesti silyyliryh-mät, on tässä vaiheessa tarpeellista toimia alhaisissa lämpötiloissa ja lisätä vetyhalogenidi hitaasti pieninä annoksina.
5 Keksinnön mukaisessa viruksia vastustavien yhdis teiden valmistusmenetelmässä käytetyt emäkset ovat alan ammattimiehen tuntemia, joten niiden synteesin esittely ei ole tarpeellista. Joissakin emäksissä olevat aminoryhmät tulisi kuitenkin suojata ennen kuin emäs yhdistetään hiili-10 hydraatin kanssa. Käytetään tavallisia aminoa suojaavia ryhmiä, joihin kuuluvat esitetyt silyyliryhmät, kuten myös sellaiset tyypilliset ryhmät kuin tert.-butoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, 4-metoksibentsyylioksikarbonyyli, 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli, formyyli tai asetyyli.
15 On suositeltavaa muuttaa emäksen keto-happiatomit enolimuotoon, jotta saadaan emäs aromaattisemmaksi ja saadaan aikaan helpompi emäksen liittyminen hiilihydraattiin. Enolisointi toteutetaan helpoimmin muodostamalla silyyli-suojaryhmiä. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää edellä 20 esitettyjä tavallisia silyylisuojaryhmiä.
Suojatun hiilihydraatin ja emäksen välinen reaktio suoritetaan liuoksessa korotetussa lämpötilassa alueella noin 50 - 200°C. Reaktiossa voidaan kuitenkin käyttää suhteellisen korkealla kiehuvia liuottimia, kuten dimetyy-25 liformamidia, dimetyyliasetamidia tai heksametyylifosfori- amidia. Jos liittymisreaktio suoritetaan kohotetuissa paineissa matalalla kiehuvan liuottimen tislautumisen estämiseksi, mitä tahansa sopivaa inerttiä reaktioliuotinta voidaan käyttää.
30 Liittymisreaktio voidaan suorittaa alhaisissa lämpötiloissa, jos käytetään initiaattoria, kuten trifluo-rimetaanisulfonyylioksisilaania. Tavallisia inerttejä reaktioliuottimia (kuten aikaisemmin on esitetty) voidaan käyttää lämpötila-alueella huoneen lämpötilasta noin 35 100°C:seen.
Reaktiosarjän viimeinen vaihe on suojaryhmien poistaminen. Useimmat silyylisuojaryhmät lohkeavat helposti joutuessaan kosketuksiin veden tai alkoholin kanssa; 16 77870 tert.-butyylimetyylisilyyli-suojaryhmä vaatii poistoa varten happamet olosuhteet, kuten kontaktin kaasumaisen vetyhalogenidin kanssa.
Asyylisuojaryhmät poistetaan yksinkertaisella hyd-5 rolyysillä vahvoilla tai keskivahvoilla emäksillä, kuten alkalimetallihydroksideilla lämpötila-alueella huoneen lämpötilasta noin 100°C:seen. Kutakin suojaryhmää varten tarvitaan vähintään ekvivalenttinen määrä emästä. Tällaiset hydrolyysit suoritetaan mukavasti hydroksyyliliuotti-10 missä, erityisesti vesipitoisissa alkanoleissa. Reaktiot voidaan kuitenkin suorittaa missä tahansa sopivassa liuot-timessa, kuten polyoleissa, esim. etyleeniglykolissa; eettereissä, esim. tetrahydrofuraanissa; ketoneissa, esim. asetonissa ja metyyliketonissa, ja muissa polaarisissa 15 liuottimissa, esim. dimetyylisulfoksidissa. Asyylisuoja- ryhmien lohkaisu voidaan suorittaa myös muilla emäksillä, joita ovat esimerkiksi natriummetoksidi, kaliumtert.-butok-sidi, hydratsiini, hydroksyyliamiini, ammoniakki, alkali-metalliamidit ja sekundääriset amiinit, kuten dietyyliamii-20 ni. Asyylisuojaryhmät voidaan poistaa myös happokatalysaat-toreilla, kuten metaanisulfonihapolla, kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla, rikkihapolla tai happamilla ioninvaihto-hartseilla. On edullista suorittaa sellaiset hydrolyysit suhteellisen korkeissa lämpötiloissa, kuten seoksen refluk-25 sointilämpötilassa, mutta niinkin alhaisia lämpötiloja kuin ympäristön lämpötila voidaan käyttää erityisen vahvo jen happojen yhteydessä.
Eeetterisuojaryhmien poistaminen voidaan suorittaa tunentuilla menetelmillä, esimerkiksi etaanitiolilla ja 30 aluminiumkloridilla.
Mikään reaktiovaiheista ei vaadi tavallista suurempaa reagenssiylimäärää. Kohtuullinen 1,05 - 2-kertainen ylimäärä on toivottava, kuten on tavallista orgaanisissa synteeseissä.
35 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut antiviraa- liset yhdisteet voivat muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä happolisäyssuoloja. Tällaisia suoloja ovat esimerkiksi hydrobromidi, hydrokloridi, mono-, di- tai trifos- i7 77870 faattiesterit ja sellaisten fosfaattien natriumsuolat, sulfaatti, natrium-, kalium- tai ammoniumsuolat ja muut alan ammattimiehen hyvin tuntemat suolat. "Farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla" tarkoitetaan niitä suoloja, 5 joita voidaan käyttää lämminveristen eläinten kemoterapias-sa.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja virustenvastai-sia nukleosidejä käytetään tavalliseen tapaan virusinfektioiden hoitoon. Yhdisteet ovat tehokkaita yleisesti virus-10 infektioiden hoisossa ja erityisesti nidien infektioiden hoidossa, joiden aiheuttajana on Herpes-suvun viruksia.
Näitä yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happolisäyssuoloja voidaan annostella suun kautta, ulkonaisesti tai ruoansulatuskanavan ulokopuolises-15 ti. Tavallisesti käyttökelpoinen annos on 5 mg/kg - noin 500 mg/kg; edullisempia ovat annokset 10 - 100 mg/kg.
Yhdisteitä käytetään yleensä farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Valmisteiden valmistus on tavanomaista ja ne ovat alalla tavallisen käytännön mukaisia. Kun kysei-20 sen keksinnön mukaista nukleosidia on tarkoitus käyttää ulkonaisesti, se valmistetaan ulkonaiseen käyttöön soveltuvaan muotoon, kuten voiteeksi tai salvaksi, joka sivellään vaikutusalueelle. Voiteet ovat öljyfaasin ja vesifaa-sin emulsioita, joissa nukleosidi on liuotettuna tai sus-25 pendoituna. Salvat ovat rasvaisia tai vahamaisia koostumuksia, joissa nukleosidi voi olla liukoinen tai, mikäli se on liukenematon, se voidaan suspendoida haluttuun pitoisuuteen.
Termit "farmaseuttisesti hyväksyttävä" tai "fy-30 siologisesti hyväksyttävä" viittaavat lämminveristen eläinten kemoterapiassa käyttökelpoisiin aineisiin.
Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annosteltavat koostumukset muotoillaan edullisesti siten, että nukleosidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happolisäyssuo-35 la voidaan liuottaa injektiota varten; mutta useimmat nuk-leosideistä eivät ole suuressa määrin vesiliukoisia. Siten on paljon yleisempää muodostaa kuivattu pulveri nuk-leosidistä ja fysiologisesti hyväksyttävistä suspendointi- 18 77870 aineista, kuten tärkkelyksestä, sokerista ja vastaavista, joihin sitten injektointia varten lisätään sterilisoitua vettä. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annosteltavat koostumukset voidaan valmistaa vesipitoisiin perusainei-5 siin, jotka sisältävät kohtuullisia määriä fysiologisesti hyväksyttäviä liuottimia, kuten propyleeniglykolia ja vastaavia, ja sellaiset koostumukset voivat liuottaa kyseisiä nukleosidejä hyväksyttävissä konsentraatioissa.
Yleisessä käytössä on joukko suun kautta tapahtu-10 vaan annosteluun sopivia koostumustyyppejä, näihin kuuluvat yksikköannosmuodot, kuten tabletit ja kapselit ja liuosannosmuodot, kuten suspensiot. Yleisesti yksikköannosmuodot ovat farmasiassa edullisia ja ne on valmistettu siten, että tavallinen annos saadaan yhdessä tai useammas-15 sa tabletissa tai kapselissa. Alan ammattimies tuntee tablettien valmistuksessa käytettävät sopivat liukastavat aineet, sideaineet ja hajottavat aineet. Kapseleiden valmistukseen tarvitaan vain nukleosidin laimentaminen sopivalla määrällä inerttiä puuterimaista ainetta, kuten lak-20 toosia, jotta saadaan sopiva massa, jolla halutun kokoinen kapseli täytetään. Suun kautta annosteltavien suspensioiden valmistus suoritetaan jauhamalla lopuksi nukleosidi ja sekoittamalla se perinpohjin suhteellisen viskoosiin vesipohjaiseen nesteeseen. Viskositeettia säädellään farmaseut-25 tisesti hyväksyttävillä paksuntimilla tai geelinmuodosta-jilla, joita ovat kasvishartsit, kemialliset modifioidut selluloosan johdannaiset ja vastaavat. Haluttaessa voidaan käyttää sopivia hajusteita.
Seuraavassa esitetyt valmisteet, kokeet ja esimer-30 kit esitetään keksinnön tarkempaa esittelyä varten.
19 77870
Valmistus 1
Etyyli-2,2-difluori-3-hydroksi-3-(2,2-dimetyyli-dioksolan-4-yyli)propionaatti 10,2 g:aan aktivoitua sinkkiä lisättiin pieni 5 annos liuosta, jossa oli 31,8 g etyylibromidifluoriase-taattia ja 22,6 g 4-formyyli-2,2-dimetyylidioksolaa-nia 53 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 53 ml:ssa dietyyli-eetteriä. Pidettiin huolta, ettei reaktioseokseen päässyt vettä. Liuos alkoi palautua heti, kun ensimmäinen 10 lisäys aktivoituun sinkkiin oli tehty. Jäljelle jäänyt liuos lisättiin tipoittain nopeudella, jolloin tapahtui varovaista palautusta koko lisäyksen ajan, noin 30 minuuttia. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin varovaisesti palauttaen vielä 30 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin seok-15 seen, jossa oli 200 ml IN kloorivetyhappoa ja 200 g jäitä ja seosta sekoitettiin, kunnes kaikki jää oli sulanut. Vesipitoinen seos uutettiin sitten 4 x 70 ml:n annoksilla dietyvlieetteriä ja orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin 50 ml:11a kyllästettyä natrium-20 kloridin vesiliuosta ja 50 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 26 g vaalean keltaista öljyä. Raakatuote kromatografoitiin 1000 g:n silikageelipylvään läpi, eluoitiin klorofor-25 millä, jossa oli 0,5 % metanolia päätuotteen 3-R-hydroksin erottamiseksi sivutuotteesta 3-S-hydroksista. Kahden tuotteen määräsuhde oli noin 3:1, sivutuote tuli pylväästä ensin.
3-R-hydroksituotetta sisältävien fraktioiden haih-30 dutuksella saatiin 12,6 g tuotetta pääosin puhtaassa muodossa. Tuote identifioitiin massaspektrometrillä, jolla saatiin painofragmentiksi 239, joka vastaa halutun tuotteen molekyylipainoa ilman yhtä metyyliryhmää, joka menetettiin asetonidifunktiosta spektrometrisessä mit-35 tauksessa. 3-R-hydroksituotteen NMR-analyysi 90 mHz instrumentilla CDCl^ssa antoi £= 3,94-4,45 (m,5H); 3,14 (d, J=4,5Hz, 1H); 1,2-1,47 (m,9H).
77870 20
Samalla NMR-mittausmenetelmällä 3-S-hydroksituot-teelle, jota saatiin 4,68 g sopivien kromatografiafrak-tioiden haihduttamisen jälkeen, saatiin 3,75-4,47 (m,6H); ‘ 2,95 (d,J=8Hz, 1H); 1,25-1,5 (m,9H).
5 Valmistus 2 2-desoksi-2,2-difluori-l-oksoriboosi Valmistuksen 1 synteesillä saatua 3-R-hydroksituo-tetta liuotettiin 50 g seokseen, jossa oli 500 ml meta-nolia ja 250 ml vettä, ja lisättiin 250 g Dowex 50W-X12 10 hartsia. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 4 vuorokautta ja sen jälkeen seos suodatettiin suodattimen läpi jossa oli piiraaa-suodatinapuainetta. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 33,0 g haluttua tuotetta, joka identifioitiin NMR-analyysillä 90 mHz:n 15 laitteella CD30D:ssa: &= 3,6-4,6 (sarja m, 4H); 4,8 (bs,2H).
Valmistus 3 3,5-bis(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-2-desoksi- 2,2-difluori-l-oksoriboosi 20 13 g:aan edellä esitettyä valmistuksen 2 tuotetta lisättiin 60 ml dikloorimetaania, 22,5 ml 2,6-lutidiinia ja 48,2 ml trifluorimetyylisulfonyyliokso-tert.-butyylidi-metyylisilaania typpi-ilmakehässä varovaisesti jäähdyttäen, niin että lämpötila pysyi alle 25°C:ssa. 15 minuuttia 25 reagenssien yhdistämisen jälkeen tuli reaktiosta kokonaan eksoterminen ja seoksesta tuli ohutta ja helposti sekoitettavaa. Seosta sekoitettiin yön yli. Seos laimennettiin 150 ml:11a etyyliasetaattia ja pestiin hyvin 40 ml:lla IN kloorivetyhappoa, 40 ml:11a kyllästettyä 30 natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja 40 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Tämän jälkeen se kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuu-*: missä, jolloin saatiin 32,1 g raakatuotetta, joka kromato- - graffitiin 260 g:11a 100 -meshin silikageeliä ja eluoi-35 tiin 10:1 kloroformi:dietyylieetterillä. Yhdistettiin fraktiot, jotka sisälsivät haluttua tuotetta ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 7,8 g puhdasta tuotetta. Muut - fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 77870 21 lisäksi 10 g epäpuhdasta tuotetta, jota ei edelleen puhdistettu. Puhtaan tuotteen analyysistä saatiin seuraa-vat tulokset: IR (liuos) 1820 cm"1; NMR (CDCl-j, 90 MHZ) £=0,1-0,22 (m,12H); 0,83-0,98 (m,18H); 3,63-4,7 (sarja 5 m, 4H); massaspektrom. m/e=339=P-t-butyyli.
Esimerkki 1 3,5-bis(t-butyylidimetyylisilyyli)-2-desoksi-2,2- difluoririboosi 10,3 g 3,5-bis(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-10 2-desoksi-2,2-difluori-l-oksoriboosia, joka oli valmistettu edellä esitettyä valmistusta 3 vastaavalla tavalla, liuotettiin 120 ml:aan vedetöntä tolueenia ja jäähdytettiin -84°C:seen. Liuokseen lisättiin 26 g di-isobutyylialu-miinihydridiä 20 minuutin aikana jatkuvasti sekoittaen. Ko- 15 ko ajan reaktioseos pidettiin -65 C:ssa. 2 tuntia ensimmäisen hydridilisäyksen jälkeen reaktioseos laimennettiin metanolilla -20°C:ssa, metanolia lisättiin kunnes kaasunmuodostusta ei enää tapahtunut. Seoksen annettiin sitten hitaasti lämmetä ympäristön lämpötilaan ja pestiin 100 ml:11a 20 0,1N kloorivetyhappoa. Vesikerros pestiin sitten 100 ml:lla dietyylieetteriä ja sitten 3 x 50 ml:n annoksella dietyylieetteriä. Orgaaniset faasit yhdistettiin ja pestiin 100 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja 25 haihdutettiin vakuumissa kuiviin, jolloin saatiin 8,2 g halutun tuotteen raakaa muotoa.
Tämä aine voidaan haluttaessa kromatografoida siligageelillä (25 g siligageeliä/1 g raakatuotetta) käyttäen eluointiin 100 % dikloorimetaania. NMR (CDCl^/ 30 90 MHz) £=0,1-0,24 (m,12H); 0,85-1,0 (m,18H); 3,33-4,63 (sarja m,5H); 5,0-5,27 (dd,lH); Massaspektri m/e=341 = P-t-butyyli; = -25,1°.
Esimerkki 2 3,5-bis(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-1-metaani-35 sulfonyyli-2-desoksi-2,2-difluoririboosi
Liuotettiin 0,5 g:n annos 3,5-bis(t-butyylidimetyylisilyylioksi) -2-desoksi-2 , 2-dif luoririboosia 5 ml:aan vedetöntä dikloorimetaania ja 0,17 g:aan trietyyliamiinia. Liuokseen lisättiin varovaisesti jäähdyttäen 0,11 ml me- 22 7 7 8 7 0 taanisulfonyylikloridia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia typpi-ilmakehässä noin 25°C:ssa, jonka jälkeen seos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös otettiin 10 ml:aan etyyliasetaattia. Liuos uutettiin 3 ml:11a kyllästettyä 5 natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja sitten 3 ml:11a IN kloorivetyhappoa, 3 ml:11a vettä ja 3 ml:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Tämän jälkeen orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 0,59 g haluttua tuotetta, 10 NMR (CDC13, 90 MHz)<?= 0,05-0,16 (m,12H); 0,78-0,90 (m,18H); 3,0 (s,3H); 3,63-4,59 (sarja m, 4H); 5,67-5,9 (dd, 1H); massaspektrometri m/e = 419 = P-t-butyyli.
Esimerkki 3 1-(5-metyyli-2,4-diokso-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)-15 2-desoksi-2,2-difluoririboosi
Lisättiin typpi-ilmakehässä 2,59 g:aan 3,5-bis-(t-butyylidimetyylisiloksi)-l-metaanisulfonyylioksi-2-desoksi-2,2-difluoririboosia 1,60 g 5-metyyli-2,4-bis-(trimetyylisilyylioksi)pyrimidiiniä ja 45 ml kuivaa 20 1,2-dikloorietaania. Tähän seokseen lisättiin 1,45 g trifluorimetaanisulfonyylioksitrimetyylisilaania ja kirkasta liuosta sekoitettiin samalla refluksoiden noin 2-3 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin 1,35 ml metanolia ja suspensiota 25 sekoitettiin 30 min. Saostuma suodatettiin ja suodoksen tilavuus pienennettiin puoleen vakuumissa ja laimennettiin sitten yhtä suurella määrällä dikloorimetaania.
Liuos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksel-30 la ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuos suodatettiin ja suodos kyllästettiin vedettömällä bromi-vedyllä. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia ja konsentroitiin sitten vakuumissa. Jäännös liuotettiin me-tanoliin ja liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jään-35 nös liuotettiin veteen ja liuos uutettiin kaksi kertaa dietyylieetterillä. Vesikerros haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös otettiin talteen etanoliin ja haihdutettiin uudestaan pois kaikki vesi atseotroopiksi. Saatiin 23 7 7 8 7 0 1 g raakatuotetta, joka kromatografoitiin 30 g:11a Woem-siligageeliä (70-150 meshiä) ja eluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 0,76 g haluttua tuotetta. Sitä puhdistettiin edelleen uudelleen kiteyttämällä etyyliase-5 taatista, jolloin saatiin 0,37 g valkeaa kiteistä tuotetta. NMR (CD20D, 90 MHz) <5 1,93 (s,3H); 3,5-4,67 (sarja m, 4H) ; 4,83 (bs. 3H); 6,3 (t, J=9Hz, 1H) ; 7,47 (m,lH); massaspektri m/e = 278 = emä.
Esimerkki 4 10 1-(4-amino-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)-2-desoksi- 2,2-difluoririboosi
Typpi-ilmakehässä lisättiin seokseen, jossa oli 5,0 g 3,5-bis(tert.-butyylimetyylisiloksi)-l-metaani-sulfonyylioksi-2-desoksi-2,2-difluoririboosia 100 ml:ssa 15 kuivaa 1,2-dikloorietaania, 4,68 g bis-trimetyylisilyyli-N-asetyylisytosiinia ja sitten 3,96 g trifluorimetaani-sulfonyylioksitrimetyylisilaania. Liuosta refluksoitiin 3-15 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin 2,0 ml metanolia ja seosta sekoitet-20 tiin noin 30 minuuttia. Saostuma suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa kuiviin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, kyllästettiin vedettömällä HBrtllä ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 45 minuuttia.
Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, otettiin talteen 25 kyllästettyyn metanolipitoiseen ammoniakkiin ja sekoitettiin noin 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, sekoitettiin veteen ja vesiliukoinen osa käytettiin käänteisfaasi-siliga-geelipylvääseen, jolloin saatiin 100 g haluttua tuotet-30 ta eluoitaessa vedellä. NMR (CD^OD, 90 MHz) S 3,7-4,65 (sarja m, 4H), 4,83 (bs, 4H), 5,97 (d, J = 8Hz, 1H), 6,24 (t, J 8Hz, 1H) , 7,88 (d,J=8Hz, 1H) ; massaspektrometri m/e = 263 = emä.
Esimerkki 5 35 1-(4-amino-5-iodo-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)-2- desoksi-2,2-difluoririboosi
Typpi-ilmakehässä lisättiin seokseen, jossa oli ^99 g 3,5-bis(t-butyylidimetyylisiloksi)-1-metaanisulfonyyli- 24 77870 oksi-2-desoksi-2,2-difluoririboosia 35 ml:ssa kuivaa 1,2-dikloorietaania, 2,08 g tris-trimetyylisilyyli-5-jodisytosiinia ja sen jälkeen 1,11 g trifluorimetaani-sulfonyylioksitrimetyylisilaania. Seosta kuumennettiin 5 palauttaen 3-15 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin 5,0 ml metanolia ja suspensiota sekoitettiin noin 30 minuuttia. Saostuma suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa kuiviin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, kyllästettiin vedettömäl-10 lä HBrsllä ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 45 minuuttia. Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös sekoitettiin veden kanssa, neutraloitiin NaHCO^rlla ja erotettiin käänteisfaasi-siligageelipylväällä (I^^MeOH (9:1)), jolloin saatiin 26 mg haluttua tuotetta.
15 NMR (CD30D, 90MHz) £3,6-4,73 (sarja m, 4H), 4,9 (bs, 4H), 6,25 (t, J = 8Hz, 1H), 8,44 (s, 1H)? massaspektrometri m/e = 389 = emä.
Esimerkki 6 1-(2,4-diokso-5-fluori-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)-2-20 desoksi-2,2-difluoririboosi
Typpi-ilmakehässä lisättiin seokseen, jossa oli 1,1 g 3,5-bis(t-butyylidimetyylisiloksi)-1-metaani-sulfonyylioksi-2-desoksi-2,2-difluoririboosia 20 mlsssa kuivaa 1,2-dikloorietaania, 2,83 g bistrimetyylisilyyli-25 5-fluoriurasiilia ja sen jälkeen 0,66 g trifluorimetaani- sulfonyylioksitrimetyylisilaania. Liuosta refluksoi-tiin 3-15 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin 1,0 ml metanolia ja suspensiota sekoitettiin noin 30 minuuttia. Saostuma suodatettiin ja 30 ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, kyllästettiin vedettömällä HBr:llä ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 45 minuuttia. Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös sekoitettiin veteen, neutraloitiin NaHCO^illa ja 35 erotettiin käänteisfaasi-siligageelipylväällä käyttäen 25 778 70 vettä eluoinnissa, jolloin saanto oli 30 mg haluttua tuotetta. NMR (CD^OD, 90 MHz) i 3,5-4,5 (sarja m, 4H), 4,65 (bs, 3H), 5,89 (t, J = 8Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7 Hz, 1H); massaspektrometri m/e = 282 = emä.
5 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavan I
mukaisten yhdisteiden antiviraalinen vaikutus on osoitettu todistetulla in vitro-kokeella, joka suoritettiin seuraavasti: T, .
Koe 1
Afrikkalaisen viherapinan munuaissoluja (BSC-1) 2 10 tai Hela-soluja kasvatettiin 25 cm :n Falcon-pulloissa 37°C:ssa alustalla 199 yhdessä 5-%:isen aktivoimat-toman nautaeläimen sikiöseerumin (FBS), penisilliinin (150 yksikköä/ml) ja streptomysiinin (150 ^ug/ml) kanssa. Kun muodostui yhtenäiset yksimolekvylikerrokset, pois-15 tettiin pinnalle tuleva kasvuväliaine ja kuhunkin pulloon
lisättiin 0,3 ml sopivaa indikoidun viruksen laimennosta. Tunnin aikana huoneen lämpötilassa tapahtuvan adsorption jälkeen viruksella infektoitu solukerros peitettiin väliaineella, jossa oli yksi osa l-%:ista Ionagar No. 2:ta 20 ja yksi osa kaksoisvahvuuksista väliainetta 199 ja FCS
(vasikan sikiöseerumia), penisilliiniä ja streptomysiiniä ja joka lisäksi myös sisälsi koeyhdistettä indikoituna konsentraatioina mikrogrammoina millilitraa kohti. Vertailuna oli pullo, jossa ei ollut koeyhdistettä. Koe-25 yhdisteiden kantaliuokset valmistettiin dimetyylisulfok- 4 sidiin konsentraatioon 10 ,u/ml. Pulloja inkuboitiin
O
37 Cjssa 72 tuntia. Täpliä havaittiin niillä alueilla, joissa virus tartutettiin ja lisättiin soluihin. Kuhunkin pulloon lisättiin 10-%lista formaliinia ja 30 2 % natriumasetaattia sisältävää liuosta pois tamaan viruksen aktiivisuus ja kiinnittämään solukerros pullon pinnalle. Virustäplät, jotka olivat kooltaan erilaisia, laskettiin kristallivioletilla suoritetun värjäyksen jälkeen. Täplälukua verrattiin jokaisen lääke-35 konsentraation vertailulukuun. Yhdisteen aktiivisuus esi tettiin prosentuaalisena täpläinhibitiona.
Näiden analyysien tulokset esitetään taulukoissa I - VI.
77870 26
IN dP I
I * I I O P
(-1 o o (0 (0 rH (J> CT» (0 (0 (Ti
— on dP H
rH - r}· I I g go ^ \ O' O' 3- 3-00 — —· r- <#>
- 00 I I fO
(0 O I—I rH dP
ι-H rH - I t'- i—( dP dP o Ο CTi
O rH I rH O -H
rH m o 0
0 rH (0 dP
(0 (0 (NO
(0 10 P - I O
p m -P o rH
0 -Oil 0
c rH φ dP
Φ tn o tn C rH I ο
G rH dP dP O rH
O CN I r-H O 0
0 -H CN O dP
Cu rH :<o (N | o
G CU CM rH O
φ rH dP i—I rH
φ >1 - IN I I φ Η ΰ n rH φ n dp tn -P m i h - tn en Ό X in -H 3 X φ CN dP Ό p ID dp >1 rH - in | | M 0 -H loi r—
04 to rH M >4 > -P
H nj g I dP O
rH -H O (0 tn O I O -H
OrHtn O dPdP 0 H φ rH O-P-H
X 3 rH | 00 O 0 rH -H rH (0 P
0 Ό « iti o 3 3 Λ (0 Φ 3-Ηφ rH i—I Ό (Ö dP p φ
rH o 04 m 3 -HP CN CN i 3 E
3 -HP -dP (0 O O rH rH CT«0
(0 uh φ cn in i I En H Ό -PC
Eh-HK iHcn uh 3 uh ro
tn -H φ dP G
Φ ··. tn tn o i o o g 04 (3 O dPdP φ (¾ CN Ο X > tn -n cNicno 04 rH i ro 3 iti o m ·-. ro
OrH rH q (0 dP n g
•ho -h ·γη m m O
Pin in dP -p3 cNrHi
•Hl CN m I I -H Ή (0 G
,0 rH in 0 0 -n O
Hl -H tn dP -H
0 O 0 1 O 00 10
G CO OdP G Ή inrHIOItS
H 05 in CN | i -Hl O CO
:rö Γ» :cö U — P
Ή G H W 3 CU Φ CU OQ tn tr
:(0:(0 o dP dP :O o dP O -H
00 o id m 00 on φ uh 0 rHcnini φ rHiNitnc
C >1 · C :(0 O
Φ :(Ö Φ 0 fi AI
0 A! 0 0 0 1 H -H >1 C rf] rH (0 :r0 rH :t0 :(0 ·Η 'ΐν (0 rH 0 (00 0 P ' (0 <h tn (0 tn Φ 3 (0 -H 3 (0 -H φ 0
0 0 Φ 0 0 rH φ 0 6 -H
G 0 0 P G rH 0 p -K 0(0 φ·η m φ * * Φ(0 « φ ^ 0> «04 -H g ^ * «0 •Ηβη** (0 O O-H^r 0 0 Ό Ή r-- P G m M n H· P-H 0 M ~ * 04 ΧΦ 0404>πφ * * 77870
Taulukko III
Prosentuaalinen täpläinhibitio spesifioidulla yhdisteen konsentraatiolla (pg/ml) agar-pinnalla käyttäen BSC-1-soluja; Herpes simplex, tyyppi 2 5 _
Yhdiste esimerkistä_100_20_10_2_1 3(* - 100% 100% 83% 28% 10
Taulukko IV
Prosentuaalinen täpläinhibitio spesifioidulla yhdisteen konsentraatiolla (pg/ml) agar-pinnalla käyttäen BSC-1-soluja; Polio-virus, tyyppi 1 15 _
Yhdiste esimerkistä 100 20_10_2_1_0,2_ 4 - - 100% 100% 100% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2
Taulukko V
3
Prosentuaalinen täpläinhibitio spesifioidulla yhdisteiden 4 konsentraatiolla (pg/ml) agar-pinnalla käyttäen Hela- 5 soluja; Herpes simplex, tyyppi 2 6 _ 7
Yhdiste 8 esimerkistä_100_20_10_2_1 9 3(* 100% 100% 100% 99% 80% 10 41 65 - 7% 11 - *) /3-konfiguraation omaava anomeeri **) ^-konfiguraation omaava anomeeri 28 77870
Taulukko VI
Prosentuaalinen täpläinhibitio spesifioidulla yhdisteiden konsentraatiolla (fig/ml) agar-pinnalla käyttäen Hela-soluja; Herpes simplex, tyyppi 1 5 _
Yhdiste esimerkistä_100_20_10_2_1_0,2 3(* - 100% 100% 99% 99% 42% 10 4 - 100%(** 100%(** 100% 98% 54% *) vain /6-konfiguraation omaava anomeeri **) mahdollisesti toksinen
Taulukossa VII on esitetty tunnettujen antiviraa-15 listen aineiden ja tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen antiviraalisten yhdisteiden välinen vertailu. Erityisesti esimerkin 3 yhdistettä verrataan Ara-A:han ja Acyk-lovirsiin vertaamalla annosta, joka tarvitaan pienentämään Herpes simplex-tyypin 1 kasvua 50 %. Tämä annos ilmoite-20 taan arvona ID,-0.
Taulukko VII
Herpes simplex-tyypin 1 inhibitio (ID5Q) erilaisilla anti-viraalisilla aineilla 25 _
Yhdiste ID50 (pg/nil) i *
Esimerkki 3 0,31
Ara-A 7,6 30 Asyclovir_1,74_ *) vain /£>-konfiguraation omaava anomeeri
Muutamia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä on arvioitu in vitro kudoviljelyseulonnalla. Tä-35 mä menetelmä käsittää solukerroksen kasvattamisen kudos-viljely levyllä.
Solut infektoitiin viruskannalla ja päällystettiin yhtenäisellä ravintoagarkerroksella. Agarin pinnalle pantiin sitten suodatinpaperikiekot, joihin oli imeytetty 29 7 7 8 7 0 mitatut määrät koeyhdistettä. Pintoja inkuboitiin 37°C:ssa ja tämän jälkeen solut kiinnitettiin formaliinilla ja värjättiin tetrakromivärillä. Koeyhdisteen viruksia vastustavat aktiivisuusvyöhykkeet luettiin milli-5 metreinä. Suojattujen solujen morfologia ilmoitetaan mit ta-alueella 1-4, jossa 0 tarkoittaa täydellisesti vahingoittuneita soluja ja 4 normaaleja soluja.
Taulukko VIII esittää tämän analyysin tulokset. Yhdisteet analysoitiin indikoituina pitoisuuksina. Solu-10 jen suojauksen vyöhykkeet annetaan millimetreinä. Vyöhyke-kokoja seuraavat suluissa olevat numerot ovat morfologisia lukemia.
30 77870 +>
CO
<υ
Vh
O
^ ro M i i i i i i i •H σ> Γ' ^ O r~
i—j i—I rH i—i r—I
c
<D
co
-P
(0 Vt G O G Λ
X <C
UJ , _ ^ w ^ | | | I I I
0 G
Vh G Ln o cm tt -n vo
•H (< -f if n M (N H
> -p +J djirifif'fif'fifififififitf'i P &
>t<Utnotnor-'H,or^'«j<oin(7ir'-(0 inJffiiomH'H'rommiNCNiCMrH
•P *
H G H O
H rH M
rj ^ ^ _ _._ ^ ^^^ ^ ^ _ 0) h
Ai >, O I III
Ai rH -H r'H’OlifOOlflUlH'ffl
3d) rH TT^*rOmfNrHrHrH
iH -n O
0 <H (¾
(0 -H
tn > (Ω —.
O rH
tj ε 0 G \ x a) u in a.
O Ai — PO in in ro vo oo -P 0 0 in n m m .h m r- H Ή Ή * * ^ ^ *
> rH-POOOOinCNrHiniNlOrOrHO
tOOOOinCMVOrOlNrH C ClOOOiniNrH
H >1 p in rH
P -P QJ G
P <u >1 tn
QJ G
ε o η a;
G
•H
X (1)
p -P
<D in ε -h ^ H Ό in Λ
W iH
Claims (18)
1 I 15 joissa R^ on patenttivaatimuksessa 1 määritelty.
1. Menetelmä virustenvastaisten nukleosidien valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 H0Cil2,0 --F 10 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R on jokin seuraavien kaavojen mukaisista emäsradikaaleista: 15 O JjT 20 tr NK2
25 -Rl
30 R2 -CH=CHR3 Lif 35 | 77870 joissa κ on vety, metyyli, bromi, fluori, kloori tai jodi; 2 R on hydroksi tai amino; 3 R on bromi, kloori tai jodi; 5 tunnettu siitä, että a) edellä määriteltyä emäsradikaalia R vastaavan emäksen suojattu johdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava II 10 y1°C“2 O Q _I^F 11 Y20 F 15 1 2 jossa Q on CHX, jossa X on poistuva ryhmä, ja Y ja Y ovat toisistaan riippumatta vety tai hydroksin suojaryh— mä, ja saadusta kaavan I mukaisen nukleosidin suojatusta johdannaisesta poistetaan suojaryhmät tai 20 b) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava II' γ1°°Ηo C=0 ^ .F II' 25 t YO F jossa Y1 ja Y2 ovat edellä määritellyt, tai sen suojattu johdannainen, ja saadussa yhdisteessä, jolla on kaava II" 30 1 Y OCH, 0 ^CHOH _^-F II" Y20 * 35 77870 korvataan vapaa hydroksiryhmä poistuvalla ryhmällä X ja näin saatua kaavan II mukaista yhdistettä käsitellään edelleen edellä kohdassa a) esitetyllä tavalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että kaavan I mukaisen nukleo- sidin hiilihydraattiosa on 2-desoksi-2,2-difluoribosyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on
0 NH2 n i* tai o '
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on NH2 20 .Jjr ja R·*· on patenttivaatimuksessa 1 määritelty.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1—(5— metyyli-2,4-diokso-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)-1,2-desoksi- 2,2-difluoririboosi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-(4-amino-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen 35 menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-(4-amino-5-jodi-2-okso-lH-pyrimidin-l-yyli)-2-desoksi-2,2-difluoririboosi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 77870
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, t u n n e t tu siitä, että valmistetaan 1-(2,4-diokso-5-fluori-lH,3H-pyrimidin-l-yyli)-2-desoksi-2,2-di-fluoririboosi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suo- 5 la.
9. Patenttivaatimuksen 1 kohdan b) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II" mukaisen yhdisteen konfiguraatio on sama kuin riboosilla.
10. Patenttivaatimuksen 1 tai 9 mukainen menetel- 10 mä, tunnettu siitä, että kaavan II" mukainen yh diste on 2-desoksi-2,2-difluoririboosi tai sen suojattu johdannainen.
11. Difluori-desoksi-hiilihydraatti, jolla on kaava 15 1 Y OCH ___F γ2σ f 20 jossa on CHOH, >C~0 tai CHX, jossa X on poistuva sul- 1 2 fonyylioksiryhmä, kloori tai bromi, ja Y ja Y ovat toisistaan riippumatta vety tai hydroksin silyylisuojaryhmä.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen hiilihydraat- 25 ti, tunnettu siitä, että on CHOH.
13. Patenttivaatimuksen 11 tai 12 mukainen hiilihydraatti, tunnettu siitä, että sillä on riboosin konfiguraatio.
14. Patenttivaatimuksen 11 mukainen hiilihydraat- 30 ti, tunnettu siitä, että on >C=0.
15. Patenttivaatimuksen 11 mukainen hiilihydraatti,tunnettu siitä, että poistuva ryhmä X on sul-fonaattiryhmä, kloori tai bromi. 35 7 7 8 7 0
16. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, joka on 2-desoksi-2,2-difluori-l-okso-riboosi tai sen suojattu johdannainen.
17. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, joka 5 on l-metaanisulfonyylioksi-2-desoksi-2,2-difluoririboosi tai sen suojattu johdannainen.
18. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, joka on 2-desoksi-2,2-difluoririboosi tai sen suojattu johdannainen. Patentkrav 7 7 8 7 0
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/473,883 US4526988A (en) | 1983-03-10 | 1983-03-10 | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
US47388383 | 1983-03-10 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI840890A0 FI840890A0 (fi) | 1984-03-06 |
FI840890A FI840890A (fi) | 1984-09-11 |
FI77870B FI77870B (fi) | 1989-01-31 |
FI77870C true FI77870C (fi) | 1989-05-10 |
Family
ID=23881409
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI840890A FI77870C (fi) | 1983-03-10 | 1984-03-06 | Foerfarande foer framstaellning av antivirala difluorsubstituerade nukleosider och difluorkolhydrater anvaendbara som mellanprodukter vid foerfarandet. |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US4526988A (fi) |
EP (1) | EP0122707B1 (fi) |
JP (2) | JPS59175498A (fi) |
KR (1) | KR860001283B1 (fi) |
AR (1) | AR243533A1 (fi) |
AT (1) | ATE29726T1 (fi) |
AU (1) | AU565856B2 (fi) |
BG (1) | BG40814A3 (fi) |
CA (2) | CA1218647A (fi) |
CS (1) | CS246075B2 (fi) |
CY (1) | CY1489A (fi) |
DD (1) | DD216468A5 (fi) |
DE (2) | DE3466224D1 (fi) |
DK (2) | DK162529C (fi) |
ES (1) | ES530364A0 (fi) |
FI (1) | FI77870C (fi) |
GB (2) | GB2136425B (fi) |
GR (1) | GR81845B (fi) |
HK (1) | HK44989A (fi) |
HU (1) | HU193893B (fi) |
IE (1) | IE57071B1 (fi) |
IL (2) | IL71143A (fi) |
KE (1) | KE3874A (fi) |
LU (1) | LU88791I2 (fi) |
MX (1) | MX9203246A (fi) |
MY (1) | MY102025A (fi) |
NL (1) | NL950018I2 (fi) |
NZ (1) | NZ207358A (fi) |
PH (2) | PH23240A (fi) |
PL (1) | PL142437B1 (fi) |
PT (1) | PT78181B (fi) |
RO (1) | RO89963A (fi) |
SG (1) | SG21889G (fi) |
SU (1) | SU1442076A3 (fi) |
UA (1) | UA5955A1 (fi) |
ZA (1) | ZA841605B (fi) |
Families Citing this family (238)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
EP0184365B1 (en) * | 1984-12-04 | 1993-08-04 | Eli Lilly And Company | Improvements in the treatment of tumors in mammals |
ZA859008B (en) * | 1984-12-04 | 1987-07-29 | Lilly Co Eli | The treatment of tumors in mammals |
CA1295998C (en) * | 1985-07-29 | 1992-02-18 | Sai P. Sunkara | Nucleosides and their use as antineoplastic agents |
US4681873A (en) * | 1985-07-29 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | 4-amino-3-halo-2-pyridinone nucleoside and nucleotide compounds |
US4814438A (en) * | 1986-12-24 | 1989-03-21 | Eli Lilly And Company | Immunoglobulin conjugates of 2',2'-difluronucleosides |
US4994558A (en) * | 1986-12-24 | 1991-02-19 | Eli Lilly And Company | Immunoglobulin conjugates |
PT86377B (pt) * | 1986-12-24 | 1990-11-20 | Lilly Co Eli | Processo para a preparacao de conjugados de imunoglobulinas com um difluoronucleosideo acilado |
EP0277599A3 (en) * | 1987-01-30 | 1990-05-09 | Asahi Glass Company Ltd. | Fluorine containing cyclopentane derivatives and processes for their production |
CA1340645C (en) * | 1987-04-17 | 1999-07-13 | Victor E. Marquez | Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus |
US5223608A (en) * | 1987-08-28 | 1993-06-29 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
IL87517A (en) * | 1987-08-28 | 1993-05-13 | Lilly Co Eli | Process for preparing an enantiomeric mixture of erythro and threo lactones |
US4965374A (en) * | 1987-08-28 | 1990-10-23 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
US4914028A (en) * | 1988-02-10 | 1990-04-03 | Eli Lilly And Company | Method of preparing beta-2',2'-difluoronucleosides |
ES2075040T3 (es) * | 1988-02-16 | 1995-10-01 | Lilly Co Eli | 2',3'-dideoxi-2',2'-difluoronucleosidos. |
US4983724A (en) * | 1988-02-16 | 1991-01-08 | Eli Lilly And Company | Inversion of 2,2-difluororibose to a 2,2-difluoroxylose and intermediates therefor |
US5644043A (en) * | 1988-02-16 | 1997-07-01 | Eli Lilly And Company | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates |
ATE128141T1 (de) * | 1988-03-16 | 1995-10-15 | Scripps Research Inst | Als therapeutische mittel verwendbare substituierte adeninderivate. |
US5057301A (en) * | 1988-04-06 | 1991-10-15 | Neorx Corporation | Modified cellular substrates used as linkers for increased cell retention of diagnostic and therapeutic agents |
JPH0232093A (ja) * | 1988-06-08 | 1990-02-01 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類 |
US4987224A (en) * | 1988-08-02 | 1991-01-22 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides |
US5157114A (en) * | 1988-08-19 | 1992-10-20 | Burroughs Wellcome Co. | 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine |
US4954623A (en) * | 1989-03-20 | 1990-09-04 | Eli Lilly And Company | Recovery of difluoro sugar |
CA2012129A1 (en) * | 1989-03-20 | 1990-09-20 | Ramakrishnan Nagarajan | Recovery of difluoro sugar |
US5371210A (en) * | 1992-06-22 | 1994-12-06 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
US5252756A (en) * | 1992-06-22 | 1993-10-12 | Eli Lilly And Company | Process for preparing beta-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-arylsulfonates |
US5426183A (en) * | 1992-06-22 | 1995-06-20 | Eli Lilly And Company | Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
US5594124A (en) * | 1992-06-22 | 1997-01-14 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2',2'-difluoropyrimidine nucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoropyrimidine nucleosides and intermediates thereof |
US5256798A (en) * | 1992-06-22 | 1993-10-26 | Eli Lilly And Company | Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
YU43193A (sh) * | 1992-06-22 | 1997-01-08 | Eli Lilly And Company | 2'-deoksi-2',2'-difluoro(4-supstituisani)pirimidinski nukleozidi antivirusnog i antikancerogenog dejstva i međuproizvodi |
MX9303713A (es) * | 1992-06-22 | 1994-05-31 | Lilly Co Eli | Proceso estereoselectivo para preparar un derivadoribofuranosilo enriquecido con alfa anomero. |
US5401861A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
US5401838A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
CZ123493A3 (en) * | 1992-06-22 | 1994-02-16 | Lilly Co Eli | Stereoselective anionic glycosylation process |
US5606048A (en) * | 1992-06-22 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
US5821357A (en) * | 1992-06-22 | 1998-10-13 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides |
US5256797A (en) * | 1992-06-22 | 1993-10-26 | Eli Lilly And Company | Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers |
US5424416A (en) * | 1993-08-25 | 1995-06-13 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides |
US5480992A (en) * | 1993-09-16 | 1996-01-02 | Eli Lilly And Company | Anomeric fluororibosyl amines |
US5428176A (en) * | 1994-04-14 | 1995-06-27 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 2,2-difluoroketene silyl O,S-acetals and α,α-difluoro-β-silyloxy-1,3-dioxolane-4-propanoic acid O,S-esters |
US5637688A (en) * | 1994-12-13 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride |
US5521294A (en) * | 1995-01-18 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides |
US5559222A (en) * | 1995-02-03 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | Preparation of 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-D-ribo-pentofuranosyl)-cytosine from 2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-ribo-pentopyranose |
CA2171518A1 (en) * | 1995-03-24 | 1996-09-25 | Douglas Patton Kjell | Process for the preparation of 2,2'-anhydro- and 2' -keto-1-(3', 5'-di-o-protected-.beta.-d-arabinofuranosyl) nucleosides |
US5633367A (en) | 1995-03-24 | 1997-05-27 | Eli Lilly And Company | Process for the preparation of a 2-substituted 3,3-difluorofuran |
US6001994A (en) * | 1995-12-13 | 1999-12-14 | Eli Lilly And Company | Process for making gemcitabine hydrochloride |
EP0779275A2 (en) | 1995-12-13 | 1997-06-18 | Eli Lilly And Company | Alpha, Alpha - Difluoro-beta -hydroxy thiol esters and their synthesis |
US5756775A (en) * | 1995-12-13 | 1998-05-26 | Eli Lilly And Company | Process to make α,α-difluoro-β-hydroxyl thiol esters |
US5808020A (en) * | 1996-08-12 | 1998-09-15 | Associated Universities, Inc. | Optical reaction cell and light source for 18F! fluoride radiotracer synthesis |
US6013790A (en) * | 1996-09-25 | 2000-01-11 | Board Of Regents University Of Nebraska-Lincoln | Heavily fluorinated sugar analogs |
AU6473098A (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-20 | Eli Lilly And Company | Difluoronucleoside phosphonic acids and derivatives thereof |
EA200700564A1 (ru) | 1998-02-25 | 2007-08-31 | Эмори Юниверсити | 2`-фторнуклеозиды |
TW466112B (en) * | 1998-04-14 | 2001-12-01 | Lilly Co Eli | Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same |
US6326507B1 (en) * | 1998-06-19 | 2001-12-04 | Trustees Of Dartmouth College | Therapeutic compounds and methods of use |
US20030008841A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
ES2318649T3 (es) * | 2000-10-20 | 2009-05-01 | EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. | Procedimiento de preparacion de derivados de 4-fenoxi quinolinas. |
US7435755B2 (en) * | 2000-11-28 | 2008-10-14 | The Trustees Of Dartmouth College | CDDO-compounds and combination therapies thereof |
US8481712B2 (en) | 2001-01-22 | 2013-07-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
AU2002365256A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-07-30 | Eli Lilly And Company | Gemcitabine in the treatment of smallpox |
CA2472581C (en) * | 2002-01-15 | 2012-06-26 | Trustees Of Dartmouth College | Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof |
NZ534811A (en) * | 2002-02-14 | 2007-07-27 | Pharmasset Inc | Modified fluorinated nucleoside analogues |
JPWO2004080462A1 (ja) * | 2003-03-10 | 2006-06-08 | エーザイ株式会社 | c−Kitキナーゼ阻害剤 |
AU2003239510A1 (en) * | 2003-05-20 | 2005-01-21 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising gemcitabine and a liposomal platinum complex |
CA2525973A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-09 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising capecitabine and a liposomal platinum complex |
RU2358979C2 (ru) | 2003-05-30 | 2009-06-20 | Фармассет, Инк. | Модифицированные фторированные аналоги нуклеозида |
US20060034943A1 (en) * | 2003-10-31 | 2006-02-16 | Technology Innovations Llc | Process for treating a biological organism |
JP4303726B2 (ja) * | 2003-11-11 | 2009-07-29 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ウレア誘導体およびその製造方法 |
AU2005213372B2 (en) * | 2004-02-06 | 2011-03-24 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cancer therapies |
EP1732947B1 (en) * | 2004-03-05 | 2011-04-27 | Vegenics Pty Ltd | Growth factor binding constructs materials and methods |
US20050249667A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-11-10 | Tuszynski Jack A | Process for treating a biological organism |
PT1773856E (pt) * | 2004-07-21 | 2012-05-14 | Gilead Pharmasset Llc | Preparação de 2-desoxi-2-fluoro-d-ribofuranosilo pirimidinas e purinas substituídas com alquilo e seus derivados |
CN101023094B (zh) * | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
KR100578616B1 (ko) * | 2004-07-23 | 2006-05-10 | 한미약품 주식회사 | D-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스화합물의 제조방법 |
WO2006011713A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | 1-α-HALO-2,2-DIFLUORO-2-DEOXY-D-RIBOFURANOSE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF |
CN101076536A (zh) * | 2004-07-30 | 2007-11-21 | 药华医药股份有限公司 | β-核苷的立体选择性合成 |
KR101177590B1 (ko) | 2004-09-14 | 2012-08-27 | 파마셋 인코포레이티드 | 2'-플루오로-2'-알킬 치환되거나 또는 다른 선택적으로치환된 리보퓨라노실 피리미딘 및 퓨린 및 그 유도체의제조 |
ES2322175T3 (es) | 2004-09-17 | 2009-06-17 | EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. | Composicion medicinal con estabilidad mejorada y gelificacion reducida. |
US20060089328A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Edgar Schridde | Ready-to-use gemcitabine solutions |
US7563570B2 (en) * | 2004-10-29 | 2009-07-21 | Pangaea Biotech | Method of determining a chemotherapeutic regimen for non small cell lung cancer based on BRCA1 expression |
JP2007522151A (ja) * | 2004-12-08 | 2007-08-09 | シコール インコーポレイティド | ジフルオロヌクレオシド及びその調製方法 |
BRPI0519117A2 (pt) * | 2004-12-17 | 2008-12-23 | Lilly Co Eli | composto, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para tratar neoplasmas suscetÍveis em um mamÍfero, e, uso de um composto |
BRPI0606480A (pt) | 2005-01-21 | 2008-03-11 | Astex Therapeutics Ltd | compostos farmacêuticos |
EP1853616B1 (en) * | 2005-03-04 | 2010-02-24 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Intermediate and process for preparing of beta-anomer enriched 2'-deoxy,2',2'-difluoro-d-ribofuranosyl nucleosides |
US7485716B2 (en) * | 2005-05-02 | 2009-02-03 | Pharmaessentia Corp. | Stereoselective synthesis of β-nucleosides |
AU2011202539B2 (en) * | 2005-06-03 | 2012-07-05 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside |
CN101203525B (zh) * | 2005-06-03 | 2012-06-13 | 台湾神隆股份有限公司 | 制备α-端基异构体富集的2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基磺酸酯的方法及其制备β核苷的应用 |
ZA200800907B (en) | 2005-07-18 | 2010-04-28 | Bipar Sciences Inc | Treatment of cancer |
AT502221A1 (de) * | 2005-07-20 | 2007-02-15 | Pharmacon Forschung & Beratung Gmbh | Homogemcitabine, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung |
EP1925941B1 (en) * | 2005-08-01 | 2012-11-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor |
US9006240B2 (en) | 2005-08-02 | 2015-04-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for assay on the effect of vascularization inhibitor |
WO2007015257A2 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Hetero Drugs Limited | A process for the preparation of gemcitabine using novel intermediates |
KR100990590B1 (ko) * | 2005-09-01 | 2010-10-29 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 붕해성이 개선된 의약 조성물의 제조 방법 |
JP2009513623A (ja) | 2005-10-28 | 2009-04-02 | アーチ ファーマラブズ リミテッド | 塩酸ジェムシタビンの改良された製造方法 |
KR101353763B1 (ko) * | 2005-11-07 | 2014-01-21 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 혈관 신생 저해 물질과 c―kit 키나아제 저해 물질의병용 |
US20090247576A1 (en) * | 2005-11-22 | 2009-10-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Anti-tumor agent for multiple myeloma |
US20090281301A1 (en) * | 2005-12-14 | 2009-11-12 | Dong-A-Pharm.Co Ltd | Manufacturing Process of 2' ,2' - Difluoronucleoside and Intermediate |
EP1994042A4 (en) * | 2006-02-06 | 2009-03-18 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF GEMCITABINE |
CA2641719A1 (en) * | 2006-02-07 | 2007-08-16 | Chemagis Ltd. | Process for preparing gemcitabine and associated intermediates |
US20070249823A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-10-25 | Chemagis Ltd. | Process for preparing gemcitabine and associated intermediates |
CN104706637A (zh) * | 2006-05-18 | 2015-06-17 | 卫材R&D管理有限公司 | 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂 |
US20090203693A1 (en) * | 2006-06-29 | 2009-08-13 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for liver fibrosis |
US20100160442A1 (en) * | 2006-07-18 | 2010-06-24 | Ossovskaya Valeria S | Formulations for cancer treatment |
KR100741310B1 (ko) * | 2006-08-01 | 2007-08-01 | (주) 유일팜테크 | 젬시타빈의 합성에 유용한 신규한나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체와 그의 제조방법 |
EP2065372B1 (en) * | 2006-08-28 | 2012-11-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer |
US20080161324A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-07-03 | Johansen Lisa M | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
WO2008044041A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
ES2636089T3 (es) | 2006-10-27 | 2017-10-05 | Genentech, Inc. | Anticuerpos e inmunoconjugados y usos para los mismos |
US8921340B2 (en) | 2006-11-17 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Methods for using synthetic triterpenoids in the treatment of bone or cartilage diseases or conditions |
JP2010510243A (ja) * | 2006-11-17 | 2010-04-02 | トラスティーズ オブ ダートマス カレッジ | 三環系−ビス−エノン(tbe)の合成および生物学的活性 |
US8299046B2 (en) * | 2006-11-17 | 2012-10-30 | Trustees Of Dartmouth College | Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth |
CA2675736A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of pancreatic cancer |
WO2008093855A1 (ja) * | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 未分化型胃癌治療用組成物 |
US7994310B2 (en) * | 2007-03-23 | 2011-08-09 | Dongwoo Syntech Co., Ltd. | Process for preparing 2′-deoxy-2′, 2′-difluorocytidine |
CN101024667B (zh) * | 2007-03-30 | 2011-01-26 | 湖北益泰药业有限公司 | 盐酸吉西他宾的合成方法 |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
US8765690B2 (en) * | 2007-04-05 | 2014-07-01 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancer with glufosfamide in patients not receiving insulin therapy |
US20080262215A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Chemagis Ltd. | Gemcitabine production process |
CN100475832C (zh) * | 2007-05-31 | 2009-04-08 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种新颖的高立体选择性合成吉西他滨工艺及中间体 |
US20090162288A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-06-25 | Nanhai Chen | Use of modified vaccinia virus strains in combination with a chemotherapeutic agent for use in therapeutic methods |
US20090048205A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Colin Meyer | Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine |
TWI436775B (zh) * | 2007-08-24 | 2014-05-11 | Oncotherapy Science Inc | 以抗原胜肽合併化療藥劑治療胰臟癌 |
US20090069354A1 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched gemcitabine |
US8741858B2 (en) | 2007-09-21 | 2014-06-03 | Zhongxu Ren | Oligomer-nucleoside phosphate conjugates |
JP4253357B1 (ja) | 2007-09-27 | 2009-04-08 | 株式会社湯山製作所 | 手撒き薬剤供給装置、薬剤の手撒き方法、及び、薬剤分包装置 |
JO2778B1 (en) * | 2007-10-16 | 2014-03-15 | ايساي انك | Certain vehicles, installations and methods |
AU2008323923A1 (en) * | 2007-11-06 | 2009-05-14 | Pharmaessentia Corporation | Novel synthesis of beta-nucleosides |
BRPI0820298A8 (pt) | 2007-11-09 | 2018-05-08 | Affitech Res As | composições e métodos de anticorpos anti-vegf |
EP2218712B1 (en) | 2007-11-09 | 2015-07-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
MX2010005221A (es) * | 2007-11-12 | 2010-09-28 | Bipar Sciences Inc | Tratamiento de cancer de utero y cancer de ovario con un inhibidor de parp solo o en combinacion con agentes antitumorales. |
PL2252283T3 (pl) | 2008-01-11 | 2019-09-30 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Syntetyczne triterpenoidy i sposoby zastosowania w leczeniu choroby |
BRPI0906576A2 (pt) * | 2008-01-29 | 2015-07-07 | Eisai R&D Man Co Ltd | Composição farmacêutica, kit, uso de um composto, e, agente terapêutico para câncer |
KR101665042B1 (ko) | 2008-04-18 | 2016-10-11 | 리타 파마슈티컬스 잉크. | 소염성 골격군을 포함하는 화합물 및 사용 방법 |
US7915402B2 (en) | 2008-04-18 | 2011-03-29 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the C-ring |
LT2271658T (lt) * | 2008-04-18 | 2017-02-27 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioksidantai uždegimo moduliatoriai:oleanolio rūgšties c-17 patvirtinti dariniai |
WO2009146216A2 (en) * | 2008-04-18 | 2009-12-03 | Reata Pharmaceuticals. Inc. | Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid |
CN102083442B (zh) | 2008-04-18 | 2014-08-13 | 里亚塔医药公司 | 抗氧化剂炎症调节剂:在c-17具有氨基和其它修饰的齐墩果酸衍生物 |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
CN102216314A (zh) * | 2008-06-12 | 2011-10-12 | 台湾神隆股份有限公司 | 吉西他滨碱的结晶多晶型物 |
EP2309860B1 (en) * | 2008-07-22 | 2014-01-08 | Trustees of Dartmouth College | Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof |
WO2010019396A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Administration of glufosfamide for the treatment of cancer |
WO2010049947A2 (en) * | 2008-10-28 | 2010-05-06 | Accrete Pharmaceutical Private Limited | Preparation of gemcitabine and intermediates thereof |
US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
PA8855601A1 (es) | 2008-12-23 | 2010-07-27 | Forformidatos de nucleósidos | |
KR20110104074A (ko) | 2008-12-23 | 2011-09-21 | 파마셋 인코포레이티드 | 퓨린 뉴클레오시드의 합성 |
UY32546A (es) * | 2009-04-06 | 2010-10-29 | Eisai Inc | Composiciones y metodos para tratar cancer |
TWI477508B (zh) * | 2009-04-06 | 2015-03-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | 用以治療癌症之組成物及方法 |
US8609631B2 (en) | 2009-04-06 | 2013-12-17 | Eisai Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
JP5684787B2 (ja) * | 2009-04-06 | 2015-03-18 | 大塚製薬株式会社 | シチジンベースの抗新生物薬とシチジンデアミナーゼ阻害薬との組合せ、および癌の治療におけるその使用 |
US20100273730A1 (en) * | 2009-04-27 | 2010-10-28 | Innopharmax, Inc. | Self-emulsifying pharmaceutical compositions of hydrophilic drugs and preparation thereof |
GB0907551D0 (en) | 2009-05-01 | 2009-06-10 | Univ Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
TWI583692B (zh) | 2009-05-20 | 2017-05-21 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
WO2011016049A2 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-10 | Astron Research Limited | A stable composition of ready-to-use gemcitabine injection |
US8993535B2 (en) | 2009-09-04 | 2015-03-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Modulators of cell cycle checkpoints and their use in combination with checkpoint kinase inhibitors |
US20130065883A1 (en) | 2010-02-18 | 2013-03-14 | Centro Nacional de Investigaceiones Oncologicas (CNIO) | Triazolo [4, 5- B] Pyridin Derivatives |
DK2547359T3 (en) | 2010-03-15 | 2016-06-06 | The Board Of Trustees Of The Univ Of Illionis | Inhibitors of beta integrin G-protein alpha subunit-BINDING INTERACTIONS |
US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
CA2794671C (en) | 2010-03-31 | 2018-05-01 | Gilead Pharmasset Llc | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
WO2011143590A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy compositions and methods using lipoic acid derivatives and an anti-proliferation agent |
WO2011143593A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates of a lipoic acid derivative and anti-proliferation agent and medical uses thereof |
JP5898074B2 (ja) | 2010-06-25 | 2016-04-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | キナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤 |
AU2011305655B2 (en) | 2010-09-22 | 2015-11-05 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleotide analogs |
WO2012069972A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-31 | Piramal Life Sciences Limited | A pharmaceutical combination for the treatment of breast cancer |
WO2012075140A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Pharmasset, Inc. | Compounds |
WO2012087943A2 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Inhibitors of the epidermal growth factor receptor-heat shock protein 90 binding interaction |
CN102153602B (zh) * | 2011-02-24 | 2013-11-06 | 中国农业大学 | 呋喃糖基修饰的1,3,4-噻二唑衍生物及其制备方法与作为杀菌剂的应用 |
CN102153601A (zh) * | 2011-02-26 | 2011-08-17 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种高选择性的制备盐酸吉西他滨以及其中间体的方法 |
WO2012123889A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Piramal Healthcare Limited | A synergistic pharmaceutical combination for the treatment of pancreatic cancer |
RU2631240C2 (ru) | 2011-04-01 | 2017-09-20 | Дженентек, Инк. | Комбинации соединений-ингибиторов акт и абиратерона, и способы применения |
TWI462931B (zh) | 2011-04-07 | 2014-12-01 | Pharmaessentia Corp | β-核苷的合成技術 |
US9061041B2 (en) | 2011-04-13 | 2015-06-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
AU2012242978A1 (en) | 2011-04-13 | 2013-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2'-Cyano Substituted Nucleoside Derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
US9156872B2 (en) | 2011-04-13 | 2015-10-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
CA2828946C (en) | 2011-04-18 | 2016-06-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
EP2714937B1 (en) | 2011-06-03 | 2018-11-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
CN102453064B (zh) * | 2011-06-30 | 2014-07-09 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 制备吉西他滨盐酸盐的方法 |
US9408863B2 (en) | 2011-07-13 | 2016-08-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
EP2731434A4 (en) | 2011-07-13 | 2014-12-31 | Merck Sharp & Dohme | 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR USE FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES |
KR102090740B1 (ko) | 2011-10-03 | 2020-03-18 | 엠엑스 아쥬바크 에이비 | 암 치료 및 식품 관련 화합물을 포함하는 의학 분야에서 양친매성 또는 소수성 분자를 위한 나노입자, 제조 방법 및 담체로의 용도 |
CN102417533A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-04-18 | 江苏正大清江制药有限公司 | 盐酸吉西他滨的合成方法 |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
NO2755614T3 (fi) | 2012-01-03 | 2018-03-31 | ||
WO2013142124A1 (en) | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug |
US9012427B2 (en) | 2012-03-22 | 2015-04-21 | Alios Biopharma, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
CA3152081A1 (en) | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Halozyme, Inc. | Combination therapy with an anti-hyaluronan agent and a tumor-targeted taxane |
US8921419B2 (en) | 2012-05-08 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Triterpenoids and compositions containing the same |
SG11201407674TA (en) | 2012-05-22 | 2014-12-30 | Idenix Pharmaceuticals Inc | D-amino acid compounds for liver disease |
CA2871359A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Mutant selectivity and combinations of a phosphoinositide 3 kinase inhibitor compound and chemotherapeutic agents for the treatment of cancer |
EP2711008A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-26 | Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. | N6,N6-dimethyladenosine for use in treating or preventing primary and metastatic breast cancer |
EP2711007A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-26 | Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. | 4-Aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer |
EP2711009A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-26 | Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. | Compounds for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer |
TR201809048T4 (tr) | 2012-10-08 | 2018-07-23 | Centre Nat Rech Scient | Hcv enfeksiyonu için 2'-kloro nükleosit analogları. |
US9757432B2 (en) | 2012-11-14 | 2017-09-12 | Ohio State Innovation Foundation | Materials and methods useful for treating glioblastorna |
KR20150098605A (ko) | 2012-12-21 | 2015-08-28 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법 |
WO2014163558A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Moreinx Ab | Nanoparticles, composed of sterol and saponin from quillaja saponaria molina process for preparation and use thereof as carrier for amphipatic of hydrphobic molecules in fields of medicine including cancer treatment and food related compounds |
WO2014185540A1 (en) | 2013-05-14 | 2014-11-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
JP6476591B2 (ja) * | 2013-06-05 | 2019-03-06 | セントラル硝子株式会社 | (2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法 |
US20160324885A1 (en) * | 2013-07-10 | 2016-11-10 | Asteriapharma Gmbh | Composition containing modified derivatives of a cytidine antimetabolite for the treatment of susceptible disease |
CN105792845A (zh) * | 2013-07-26 | 2016-07-20 | 施瑞修德制药公司 | 使用低氧活化的前药与紫杉烷类化合物的组合治疗胰腺癌 |
EP4005560A1 (en) | 2013-08-27 | 2022-06-01 | Gilead Pharmasset LLC | Combination formulation of two antiviral compounds |
KR102272773B1 (ko) | 2013-10-29 | 2021-07-02 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 2'-데옥시-2',2'-디플루오로테트라하이드로우리딘의 합성 경로 |
WO2015191563A1 (en) | 2014-06-09 | 2015-12-17 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Combination chemotherapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin c |
RU2705299C2 (ru) | 2014-06-26 | 2019-11-06 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Антитела против 5-бром-2'-дезоксиуридина и способы применения |
KR102329681B1 (ko) | 2014-08-28 | 2021-11-23 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법 |
JP7264592B2 (ja) | 2015-01-26 | 2023-04-25 | ザ ユニバーシティー オブ シカゴ | IL13Rα2結合剤及び癌治療におけるその使用 |
US20180170992A1 (en) | 2015-01-26 | 2018-06-21 | The University Of Chicago | CAR T CELLS RECOGNIZING CANCER-SPECIFIC IL 13Ra2 |
CN107295800A (zh) * | 2015-02-25 | 2017-10-24 | 配体药物公司 | 吉西他滨衍生物 |
CA2976325C (en) | 2015-02-25 | 2023-07-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for suppressing bitterness of quinoline derivative |
KR20240064733A (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-13 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
RU2729936C2 (ru) | 2015-06-16 | 2020-08-13 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противораковое средство |
EP3344642A1 (en) | 2015-09-02 | 2018-07-11 | AbbVie Inc. | Anti-viral tetrahydrofurane derivatives |
JP7038653B2 (ja) * | 2015-10-05 | 2022-03-18 | ニューカナ パブリック リミテッド カンパニー | 併用療法 |
ES2898890T3 (es) | 2015-12-11 | 2022-03-09 | NuCana plc | Síntesis diastereoselectiva de derivados de fosfato y del profármaco de gemcitabina NUC-1031 |
IL261721B (en) | 2016-03-15 | 2022-07-01 | Oryzon Genomics Sa | Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors |
WO2018035046A1 (en) | 2016-08-15 | 2018-02-22 | President And Fellows Of Harvard College | Treating infections using idsd from proteus mirabilis |
AU2017361541A1 (en) | 2016-11-21 | 2019-07-11 | Bexion Pharmaceuticals, Inc. | A combination therapy including SapC-DOPS for the treatment of pancreatic cancer |
US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
CA3049435A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Scott Grindrod | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
JP7247101B2 (ja) | 2017-04-03 | 2023-03-28 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Steap-1に結合する抗体 |
CA3061621A1 (en) | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Thomas I. Kalman | Multitargeted nucleoside derivatives |
TW201912173A (zh) | 2017-08-07 | 2019-04-01 | 美商安進公司 | 三陰性乳癌或結腸直腸癌伴隨肝轉移之治療 |
EP3826667B1 (en) | 2017-09-18 | 2024-04-17 | The Regents of the University of California | Claudin6 antibodies and methods of treating cancer |
US10435429B2 (en) | 2017-10-03 | 2019-10-08 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds |
CA3087565A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
US11427550B2 (en) | 2018-01-19 | 2022-08-30 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouracil compounds |
KR20200118827A (ko) | 2018-02-02 | 2020-10-16 | 마베릭스 온콜로지, 잉크. | 젬시타빈 모노포스페이트의 소분자 약물 컨쥬게이트 |
WO2019178433A1 (en) | 2018-03-15 | 2019-09-19 | Abbvie Inc. | Abbv-621 in combination with anti-cancer agents for the treatment of pancreatic cancer |
WO2019222435A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Halozyme, Inc. | Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20 |
WO2020044252A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Novartis Ag | Dosage regimes for anti-m-csf antibodies and uses thereof |
EP3669890A1 (en) | 2018-12-18 | 2020-06-24 | Croda International PLC | Filamentous nanoparticles having vaccine adjuvant effect |
JP2022517352A (ja) | 2019-01-11 | 2022-03-08 | リポメディックス・ファーマシューティカルズ・リミテッド | マイトマイシンcのリポソーム化プロドラッグを含むリポソーム組成物および製造法 |
CN114206934A (zh) | 2019-03-20 | 2022-03-18 | 加利福尼亚大学董事会 | 密封蛋白-6双特异性抗体 |
WO2020191342A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | The Regents Of The University Of California | Claudin-6 antibodies and drug conjugates |
CA3132656A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Instituto De Medicina Molecular Joao Lobo Antunes | Rank pathway inhibitors in combination with cdk inhibitors |
AU2020303986A1 (en) | 2019-06-24 | 2021-12-09 | Amgen Inc. | Inhibition of SIRP-gamma for cancer treatment |
WO2021209563A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
WO2021216427A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-10-28 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Nucleotide prodrug compounds |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2359096A (en) * | 1941-03-21 | 1944-09-26 | Lilly Co Eli | beta-substituted-delta alpha, beta-gamma-butyrolactones and beta-substituted - beta - hydroxy-gamma-butyrolactones and methods of preparing them |
US2359208A (en) * | 1941-03-21 | 1944-09-26 | Lilly Co Eli | beta-substituted-delta alpha,beta-gamma-butyrolactones and beta-substituted-beta-hydroxy-gamma-butyrolactones and the methods of preparing them |
FR1362039A (fr) * | 1963-04-17 | 1964-05-29 | Ct D Etudes Experimentales Et | Nouveau procédé de préparation du semi-aldéhyde succinique |
US3282921A (en) * | 1964-06-04 | 1966-11-01 | Syntex Corp | Halo-deoxynucleosides and processes for the preparation thereof |
US3870700A (en) * | 1973-05-29 | 1975-03-11 | Miles Lab | 2-halogeno-2-deoxy-5-(substituted)uridines |
US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
US4352795A (en) * | 1981-01-29 | 1982-10-05 | Warner-Lambert Company | 7-β-D-Arabinofuranosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds and methods for their production |
FI832884A (fi) * | 1982-08-17 | 1984-02-18 | Sandoz Ag | Desoxiuridinderivat, deras framstaellningsfoerfaranden och anvaendning som farmaceutiska medel |
US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
US4625020A (en) * | 1983-11-18 | 1986-11-25 | Bristol-Myers Company | Nucleoside process |
CA1295998C (en) * | 1985-07-29 | 1992-02-18 | Sai P. Sunkara | Nucleosides and their use as antineoplastic agents |
-
1983
- 1983-03-10 US US06/473,883 patent/US4526988A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-02-28 DK DK114484A patent/DK162529C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-29 RO RO84113763A patent/RO89963A/ro unknown
- 1984-03-02 CA CA000448698A patent/CA1218647A/en not_active Expired
- 1984-03-02 PT PT78181A patent/PT78181B/pt unknown
- 1984-03-02 ZA ZA841605A patent/ZA841605B/xx unknown
- 1984-03-02 NZ NZ207358A patent/NZ207358A/en unknown
- 1984-03-04 IL IL71143A patent/IL71143A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-03-04 IL IL80463A patent/IL80463A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-03-06 DE DE8484301463T patent/DE3466224D1/de not_active Expired
- 1984-03-06 GB GB08405805A patent/GB2136425B/en not_active Expired
- 1984-03-06 GR GR74000A patent/GR81845B/el unknown
- 1984-03-06 LU LU88791C patent/LU88791I2/fr unknown
- 1984-03-06 DE DE1996175003 patent/DE19675003I2/de active Active
- 1984-03-06 EP EP84301463A patent/EP0122707B1/en not_active Expired
- 1984-03-06 AT AT84301463T patent/ATE29726T1/de active
- 1984-03-06 FI FI840890A patent/FI77870C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-07 ES ES530364A patent/ES530364A0/es active Granted
- 1984-03-07 AR AR84295933A patent/AR243533A1/es active
- 1984-03-07 SU SU843710351A patent/SU1442076A3/ru active
- 1984-03-07 UA UA3710351A patent/UA5955A1/uk unknown
- 1984-03-07 AU AU25374/84A patent/AU565856B2/en not_active Expired
- 1984-03-08 DD DD84260703A patent/DD216468A5/de unknown
- 1984-03-08 CS CS841667A patent/CS246075B2/cs unknown
- 1984-03-09 HU HU84963A patent/HU193893B/hu unknown
- 1984-03-09 PL PL1984246601A patent/PL142437B1/pl unknown
- 1984-03-09 JP JP59046387A patent/JPS59175498A/ja active Granted
- 1984-03-09 BG BG8464592A patent/BG40814A3/xx unknown
- 1984-03-09 IE IE584/84A patent/IE57071B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-09 KR KR1019840001206A patent/KR860001283B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-04 US US06/677,146 patent/US4692434A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-05-01 GB GB08610648A patent/GB2172287B/en not_active Expired
- 1986-05-14 CA CA000509195A patent/CA1223869A/en not_active Expired
- 1986-12-03 PH PH34549A patent/PH23240A/en unknown
-
1987
- 1987-06-04 US US07/058,219 patent/US4808614A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-22 MY MYPI87001856A patent/MY102025A/en unknown
- 1987-10-26 PH PH35983A patent/PH23593A/en unknown
-
1989
- 1989-04-08 SG SG218/89A patent/SG21889G/en unknown
- 1989-04-12 KE KE3874A patent/KE3874A/xx unknown
- 1989-06-01 HK HK449/89A patent/HK44989A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-12-08 CY CY1489A patent/CY1489A/xx unknown
- 1989-12-15 US US07/449,156 patent/US5015743A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-08-10 DK DK190590A patent/DK170647B1/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-07 US US07/652,349 patent/US5118820A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-24 MX MX9203246A patent/MX9203246A/es unknown
-
1993
- 1993-01-14 JP JP5004752A patent/JPH06102655B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-09-12 NL NL950018C patent/NL950018I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI77870C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antivirala difluorsubstituerade nukleosider och difluorkolhydrater anvaendbara som mellanprodukter vid foerfarandet. | |
KR890003439B1 (ko) | 뉴클레오시드 및 이의 제조방법 | |
Lin et al. | Synthesis and antiviral activity of various 3'-azido analogs of pyrimidine deoxyribonucleosides against human immunodeficiency virus (HIV-1, HTLV-III/LAV) | |
FI93217C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten nukleosidijohdannaisten estereiden ja amidien valmistamiseksi | |
US8470987B2 (en) | Protective group for synthesis of RNA and derivative | |
HU203363B (en) | Process for producing 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
US20030176370A1 (en) | Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues | |
WO2005005450A1 (ja) | 環状ビスジヌクレオシドの合成方法 | |
EP0577304A1 (en) | Stereoselective anion glycosylation process | |
HU199153B (en) | Process for producing new adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
US5061793A (en) | 2-deoxy-2',2'-difluoro-inosine and 5'O-derivatives | |
US5559222A (en) | Preparation of 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-D-ribo-pentofuranosyl)-cytosine from 2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-ribo-pentopyranose | |
EP0735043B1 (en) | Process for the preparation of a 2-substituted-3,3-difluorofuran | |
KR100699099B1 (ko) | 1-α-할로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-D-라이보퓨라노스유도체 및 이의 제조방법 | |
Salunke et al. | Synthesis of novel homoazanucleosides and their peptidyl analogs | |
US5644043A (en) | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates | |
US20170313735A1 (en) | Improved Fluorination Process | |
AU659008B2 (en) | Stereoselective anion glycosylation process | |
Kawaguchi et al. | Enzymatic reactivity and anti-tumor activity of 1-(β-D-arabinofuranosyl)-2-thiocytosine derivatives | |
WO2000039144A1 (fr) | Procede de preparation de derives fluores de nucleosides et de sucres | |
BG60756B2 (bg) | Дифлуоро противовирусни съединения и техните междинни съединения | |
RAW | X Virus Cell lines EC50 (µM) | |
JPH04283571A (ja) | 新規なシクロプロパン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L64 Extension date: 20090306 |
|
MA | Patent expired |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |