CN101076536A - β－核苷的立体选择性合成 - Google Patents

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CN101076536A CNA200580029079XA CN200580029079A CN101076536A CN 101076536 A CN101076536 A CN 101076536A CN A200580029079X A CNA200580029079X A CN A200580029079XA CN 200580029079 A CN200580029079 A CN 200580029079A CN 101076536 A CN101076536 A CN 101076536A
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文永顺
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Abstract

本发明涉及立体选择性合成具有右式(I)的醇的方法，其中R1、R2、R3、R4和R5在说明书中限定。所述方法包括使(R)4－甲酰－2，2－二甲基二氧戊环与α－溴乙酸酯在Zn和Zn活化剂的存在下反应。

Description

β-核苷的立体选择性合成
相关申请
本申请要求2004年7月30日提交的美国临时申请号60/592,412的优先权，其内容通过引用并入本文。
背景技术
2’-脱氧核苷及其类似物是医疗上的重要药剂。例如盐酸2’-脱氧-2，2’-二氟胞苷可用于治疗病毒感染和癌症(例如参见，U.S.专利4,526,988和4,808,614)。
一般而言，2’-脱氧核苷均具有一个以上的手性中心，可作为多种立体异构体出现。并非所有立体异构体都具有治疗活性。已经开发了对于2-脱氧-β-核苷的几种立体选择性的合成路线。但它们中没有一种是令人满意的。需要开发更有效的路线来立体选择性地合成2’-脱氧核苷。
发明内容
本发明基于意外的发现：(R)4-甲酰-2，2-二甲基二氧戊环与α-溴乙酸酯在Zn和Zn活化剂(如I2)的存在下反应得到具有高对映体纯度(即对映体过量值为约98％)的3(R)-羟基化合物。3(R)-羟基化合物是某些2’-脱氧核苷立体选择性合成的基本起始物料。
因此，本发明涉及使具有下式的醛：
Figure A20058002907900111
其中，R1和R2各自独立地为H、卤素或烷基；或R1和R2与它们所连的碳原子一起为五或六元环；与具有下式的酯：
其中，R3和R4各自独立地为H、卤素(如F)、烷基或芳基；R5为烷基或芳基，W为Br或I；在Zn和Zn活化剂(如1，2-二溴乙烷、1，2-二碘乙烷或I2)的存在下反应，形成具有下式的醇：
Figure A20058002907900122
其中，R1、R2、R3、R4和R5限定如上。
上述反应可在微波、UV或超声波下进行。
为了产生核苷，所述方法包括一个或多个下述步骤：
(1)将醇转化为具有下式的内酯：
Figure A20058002907900123
其中，R3和R4限定同上；
(2)保护内酯的羟基以形成具有下式的被保护的内酯：
其中，R3和R4各自限定同上；R6和R7各自独立地为羟基保护基，或R6和R7一起为C1-3亚烷基；
(3)将被保护的内酯还原为具有下式的呋喃糖：
Figure A20058002907900131
其中，R3、R4、R6和R7限定同上；
(4)将呋喃糖转化为具有下式的呋喃化合物：
其中，R3、R4、R6和R7限定同上，L为离去基团；
(5)使呋喃化合物与具有下式的化合物反应：
Figure A20058002907900133
其中，R8为H、烷基或芳基；R9为H、烷基、烯基、卤素或芳基；X为N或C-R’，R’为H、烷基、烯基、卤素或芳基；Y为氨基保护基，Z为羟基保护基；从而产生具有下式的β-核苷化合物：
Figure A20058002907900134
其中，R3、R4、R6和R7限定同上；B为
Figure A20058002907900141
其中，R8和R9限定同上；和
(8)使β-核苷去保护以形成具有下式的3，5-二羟基β-核苷：
Figure A20058002907900142
其中，R3、R4和B限定同上。
术语“烷基”指含1-6个碳原子的直链或支链烃。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。术语“烷氧基”指O-烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基和丁氧基。术语“亚烷基”指烷基双自由基。“亚烷基”的实例包括但不限于亚甲基和亚乙基。
术语“烯基”指含一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
术语“芳基”指6-碳单环、10-碳双环、14-碳三环的芳环系。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“烷氧羰基”指烷基-O-羰基。烷氧羰基的实例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。术语“芳氧羰基”指芳基-O-羰基。芳氧羰基的实例包括但不限于苯氧羰基和1-萘氧羰基。术语“氨羰基”指(R)(R’)N-羰基，其中，R和R’各自独立地为H、烷基或芳基。氨羰基的实例包括但不限于二甲基氨羰基、甲基乙基氨羰基和苯基氨羰基。
本文中提到的烷基、芳基、烯基和烷氧基包括取代和未取代的部分。取代基的实例包括但不限于卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、烷氧羰基、酰胺基、羧基、烷基磺酰基、烷基羰基、脲基、氨甲酰基、羧基、硫脲基、氰硫基、亚磺酰氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环基和杂环基，其中，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环基和杂环基可被进一步取代。
术语“呋喃糖”指糖的五元环状缩醛形式。
根据说明书和权利要求，本发明的其它特征、目的和优点将是显而易见的。
具体实施方式
参见图解1，意外发现(R)4-甲酰-2，2-二甲基二氧戊环1与α-溴乙酸酯2在Zn和Zn活化剂(如I2)的存在下反应得到具有高对映体纯度(即对映体过量为约98％)的3(R)-羟基化合物3。
Figure A20058002907900151
                           图解1
因此，本发明也以立体选择性制备(R)3-羟基化合物3及其类似物的合成方法为特征。所述合成方法包括使(R)4-甲酰-2，2-二烷基二氧戊环与烷基α-Br或α-I取代的乙酸酯在Zn和Zn活化剂的存在下反应。Zn活化剂为通过将任意被氧化的Zn还原为原子Zn来活化Zn金属的物质。Zn活化剂的实例包括但不限于I2、1，2-二溴乙烷或1，2-二碘乙烷。
该方法中所需的反应物可市购或可通过本领域内的公知方法制备。为了实施该方法，可将所需反应物与Zn活化剂在溶剂中混合。适合的溶剂的实例包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、苯、氯仿、甲苯、二甲苯、氯苯、己烷、庚烷、环己烷、己烷、庚烷、环己烷与乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、1，2-二氯乙烷及它们的组合。Zn活化剂可相对于一种反应物以催化量、等摩尔量或过量使用。反应可在-10～30℃下进行。为促进该反应，可使用微波、UV或超声波。作为实施例，反应期间反应容器可置于超声波浴中。如本领域技术人员所公认的，反应时间随反应物的类型和量、反应温度等而异。
上述反应的产物，即3(R)-羟基化合物3为立体选择性地合成某些核苷化合物的重要起始物料。参见例如Chou等的美国专利4,965,374和5,434,254。下面的图解2示出自3(R)-羟基化合物3合成2’-脱氧-2，2’-二氟胞苷的合成路线。
对映体纯3(R)-羟基化合物3经水解形成内酯4，即2-脱氧-2，2’-二氟-1-氧核糖，其也为对映体纯。内酯4有两个活性羟基。在进一步反应前，通过将两个羟基转化为非活性基团而将内酯4保护起来。经保护的内酯然后被还原为含新羟基的呋喃糖5。还原反应在异头碳原子处引入另外的手性中心。因此，呋喃糖5为异头混合物。呋喃糖5的新羟基被转化为离去基团如甲基磺酸基(参见下面的化合物6)并被胸嘧啶取代以提供被保护的2’-脱氧-2，2’-二氟胞苷。产物经去保护并经柱色谱纯化得到期望的β异头物(anomer)7。
Figure A20058002907900171
上面的方法中采用了几种常规的化学技术。这些技术包括例如引入离去基团、保护和去保护。离去基团为经直接置换或离子化即可连同电子对从其共价键之一中离去的官能团(参见例如F.A.Carey和R.J.Sundberg，Advanced Organic Chemistry，3rd Ed.Plenum Press，1990)。离去基团的实例包括但不限于甲磺酸基、三氟甲磺酸基、对-甲苯磺酸基、碘化物、溴化物、氯化物和三氟醋酸基。保护基指那些阻止被保护的活性基团受干扰并能在反应后通过常规方法除去的基团。羟基保护基的实例包括但不限于烷基、苄基、烯丙基、酰基(如苯甲酰基、乙酰基或HOOC-X-CO-，X为亚烷基、亚烯基、环亚烷基或亚芳基)、甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、烷氧羰基、氨羰基(如二甲基氨羰基、甲基乙基氨羰基和苯基氨羰基)、烷氧甲基、苄氧甲基和烷基巯甲基。氨基保护基的实例包括但不限于烷基、酰基和甲硅烷基。羟基和氨基保护基已在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.，JohnWiley and Sons(1991)中讨论。
对于上述合成方法，反应的完成可通过任何常规方法监控，如紫外光谱、红外光谱、核磁共振、薄层色谱、气相色谱和高效液相色谱。反应完成后，产物可通过一种或多种常规分离方法如色谱法、重结晶、萃取和蒸馏从反应混合物中分离。其可通过本领域内公知的方法进一步纯化得到更高的对映体纯度。参见例如美国专利5,223,608。
无需进一步展开，我们相信上面的描述已充分公开了本发明。因此，下面的实施例应理解为仅是示例性的而非以任何方式对本发明的限制。本文中引用的包括专利的所有出版物通过全文引用并入本文中。
2，2-二氟-3(R)-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸盐的制备
于25℃下，将Zn(3.6g，57.5mmol)和I2(144mg，0.6mmol)加到(R)4-甲酰-2，2-二甲基二氧戊环(3g，23mmol)和溴代二氟乙酸乙酯(4.7g，23mmol)的THF(50mL)溶液中。反应容器在超声波浴中于5～10℃下振荡12小时。加入溴代二氟乙酸乙酯(4.7g，23mmol)的THF(5mL)溶液，所得溶液在10℃下照射另外12小时。用饱和的NH4Cl水溶液使反应淬灭。溶液经过滤并真空浓缩到约5mL，用EtOAc(150mL)稀释，用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗产物。粗产物用10～20％的EtOAc-己烷经快速柱色谱纯化得到作为黄色液体的单一化合物2，2-二氟-3(R)-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸盐(4.4g，产率75％)。
在25％的EtOAc-己烷中，Rf＝0.25；
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.05-4.335(m，4H)，4.01-4.04(m，2H)，3.29(br，1H)，1.32(t，3H，J＝8Hz)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ163.122(t，C，JC-F＝30.5Hz)，113.99(dd，C，JC-F＝252Hz，254Hz)，109.70(C)，73.37(CH)，71.56(t，CH，JC-F＝23Hz)，65.60(CH2)，63.06(CH2)，26.09(CH3)，24.94(CH3)，13.74(CH3).
                         其它实施方案
本说明书中公开的所有特征可以任何组合来结合。本说明书中公开的每个特征可为另外的起到相同、等价或类似目的的特征所代替。因此，除非另有明确指出，否则所公开的每个特征仅是等价或类似特征类系列的例子。
根据上面的描述，本领域技术人员可容易地确定本发明的本质特点，且可对本发明作各种改变和调整使之适应各种用途和条件而不偏离本发明的精神和范围。例如，与上述核苷化合物结构相似的5-元环状化合物也可按本发明的方法制备。因此，其它实施方案也在权利要求的范围内。

Claims (24)

1.一种方法，包括：
使具有下式的醛：
Figure A2005800290790002C1
其中，R1和R2各自独立地为H、卤素或烷基；或R1和R2与它们所连的碳原子一起为五或六元环；与具有下式的酯：
Figure A2005800290790002C2
其中，R3和R4各自独立地为H、卤素、烷基或芳基，R5为烷基或芳基，W为Br或I；在Zn和Zn活化剂的存在下反应形成具有下式的醇：
Figure A2005800290790002C3
其中，R1、R2、R3、R4和R5限定如上。
2.权利要求1的方法，还包括：
将所述醇转化为具有下式的内酯：
Figure A2005800290790002C4
其中，R3和R4同权利要求1所限定。
3.权利要求2的方法，还包括：
保护所述内酯的羟基以形成具有下式的被保护的内酯：
Figure A2005800290790003C1
其中，R3和R4各自同权利要求1所限定；R6和R7各自独立地为羟基保护基，或R6和R7一起为C1-3亚烷基。
4.权利要求3的方法，还包括：
将所述被保护的内酯还原为具有下式的呋喃糖：
其中，R3和R4同权利要求1所限定，R6和R7同权利要求3所限定。
5.权利要求4的方法，还包括：
将所述呋喃糖转化为具有下式的呋喃化合物：
Figure A2005800290790003C3
其中，R3和R4同权利要求1所限定；R6和R7同权利要求3所限定；L为离去基团。
6.权利要求5的方法，还包括：
使所述呋喃化合物与具有下式的化合物反应：
Figure A2005800290790004C1
其中，R8为H、烷基或芳基；R9为H、烷基、烯基、卤素或芳基；X为N或C-R’，R’为H、烷基、烯基、卤素或芳基；Y为氨基保护基；Z为羟基保护基；
以产生具有下式的β-核苷化合物：
Figure A2005800290790004C2
其中，R3和R4同权利要求1所限定；R6和R7同权利要求3所限定；B为
Figure A2005800290790004C3
其中，R8和R9限定同上。
7.权利要求6的方法，还包括：
使所述β-核苷去保护以形成具有下式的3，5-二羟基β-核苷：
Figure A2005800290790005C1
其中，R3和R4同权利要求1所限定；B同权利要求6所限定。
8.权利要求1的方法，其中所述反应在微波、UV或超声波下进行。
9.权利要求8的方法，其中所述反应在超声波下进行。
10.权利要求9的方法，其中所述Zn活化剂为1，2-二溴乙烷、1，2-二碘乙烷或I2。
11.权利要求10的方法，其中R3和R4各自为F。
12.权利要求11的方法，其中所述Zn活化剂为I2。
13.权利要求9的方法，还包括：
将所述醇转化为具有下式的内酯：
Figure A2005800290790005C2
其中，R3和R4同权利要求1所限定。
14.权利要求13的方法，还包括：
保护所述内酯的羟基以形成具有下式的被保护的内酯：
其中，R3和R4各自同权利要求1所限定；R6和R7各自独立地为羟基保护基，或R6和R7一起为C1-3亚烷基。
15.权利要求14的方法，还包括：
将所述被保护的内酯还原为具有下式的呋喃糖：
Figure A2005800290790006C1
其中，R3和R4同权利要求1所限定；R6和R7同权利要求14所限定。
16.权利要求15的方法，还包括：
将所述呋喃糖转化为具有下式的呋喃化合物：
其中，R3和R4同权利要求1所限定；R6和R7同权利要求14所限定；L为离去基团。
17.权利要求16的方法，还包括：
使所述呋喃化合物与具有下式的化合物反应：
Figure A2005800290790006C3
其中，R8为H、烷基或芳基；R9为H、烷基、烯基、卤素或芳基；X为N或C-R’，R’为H、烷基、烯基、卤素或芳基；Y为氨基保护基；Z为羟基保护基；
以产生具有下式的β-核苷化合物：
Figure A2005800290790007C1
其中，R3和R4同权利要求1所限定；R6和R7同权利要求14所限定；B为
Figure A2005800290790007C2
其中，R8和R9限定同上。
18.权利要求17的方法，还包括：
使所述β-核苷去保护以形成具有下式的3，5-二羟基β-核苷：
Figure A2005800290790007C3
其中，R3和R4同权利要求1所限定；B同权利要求17所限定。
19.权利要求12的方法，还包括：
将所述醇转化为具有下式的内酯：
Figure A2005800290790007C4
其中，R3和R4同权利要求1所限定。
20.权利要求19的方法，还包括：
保护所述内酯的羟基以形成具有下式的被保护的内酯：
Figure A2005800290790008C1
其中，R3和R4各自同权利要求1所限定；R6和R7各自独立地为羟基保护基，或R6和R7一起为C1-3亚烷基。
21.权利要求20的方法，还包括：
将所述被保护的内酯还原为具有下式的呋喃糖：
Figure A2005800290790008C2
其中，R3和R4同权利要求1所限定；R6和R7同权利要求20所限定。
22.权利要求21的方法，还包括：
将所述呋喃糖转化为具有下式的呋喃化合物：
Figure A2005800290790008C3
其中，R3和R4同权利要求1所限定；R6和R7同权利要求20所限定；L为离去基团。
23.权利要求22的方法，还包括：
使所述呋喃化合物与具有下式的化合物反应：
Figure A2005800290790009C1
其中，R8为H、烷基或芳基；R9为H、烷基、烯基、卤素或芳基；X为N或C-R’，R’为H、烷基、烯基、卤素或芳基；Y为氨基保护基；Z为羟基保护基；
以产生具有下式的β-核苷化合物：
其中，R3和R4同权利要求1所限定；R6和R7同权利要求20所限定；B为
其中，R8和R9限定同上。
24.权利要求23的方法，还包括：
使所述β-核苷去保护以形成具有下式的3，5-二羟基β-核苷：
Figure A2005800290790010C1
其中，R3和R4同权利要求1所限定；B同权利要求23所限定。
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