CN1125808C - 生产二羧酸单酯的方法 - Google Patents
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Abstract
公开了一种生产二羧酸单酯的方法，它包括，使二羧酸单酯或二羧酸单酯的碱金属盐与金属醇盐在有机溶剂存在下进行酯基转移反应，或一种生产二羧酸单酯的方法，它包括，使二羧酸单酯或二羧酸单酯的碱金属盐和醇在金属醇盐存在下进行酯基转移反应。
Description
本发明涉及通过二羧酸单酯的酯基转移反应来生产二羧酸单酯的方法，所生产的二羧酸单酯可用作医药和农药的中间体、用作聚酯多元醇类、尼龙、纤维、润滑油、增塑剂等的主要起始原料或加入其中的添加剂，或用作其前体，特别是用作合成二羧酸的不对称二酯的起始原料。
使用含有锡、钛等的催化剂的酯基转移反应是熟知的，但是，如果在反应体系中存在酸，则这些催化剂会减活。因此，这些催化剂不能用于结构中含有羧酸的底物，例如二羧酸单酯。
在此环境下，业已提出过许多生产二羧酸单酯的方法，且这些方法粗分为下列五种方法。
(a)二羧酸的单酯化：
Fiziol.Akt.Veshchestva，7，129-32(1975)。
J.Chem.Res.Synopses，(5)，119(1977)。
JP-A-4-112854
(b)二羧酸二酯的分解：
《四面体通讯》32(34)，4239-42(1991)。
《化学通讯》(7)，539-40(1995)。
(c)环状二羧酸酐用醇或金属醇盐开环：
Synlet，6，650-2(1995)。
(d)缩合反应：
《有机化学杂志》33(2)，830-40(1968)。
《四面体通讯》(32)，2721-3(1974)。
《有机金属化学杂志》364(3)，C29-32(1989)。
(e)由Meldrum酸合成丙二酸单酯：
《四面体通讯》30(23)，3073-6(1989)。
然而，所有这些(a)-(e)的方法均具有下列问题。
在方法(a)中，二个羧基基团均酯化，产生作为副产物的二酯，而在方法(b)中，二个酯基均水解产生作为副产物的二羧酸。因此，根据这些方法，难于高选择性地获得单酯，因此，难于有效地工业化获得所需的单酯。在方法(c)中，反应在高压下进行，且需要特殊的压力反应容器如反应釜，造成生产费用增加。而且，根据这些方法，同时产生二种单酯，因此，难于选择性地获得在所需位置的羧基被单酯化的单酯。再者，根据此方法，当使用旋光环状二羧酸酐作为起始原料获得旋光单酯时，单酯的旋光纯度可能会大大降低。在方法(d)和(e)的情况下，可以合成的二羧酸单酯的种类有限，且难于应用这些方法来产生品种繁多的二羧酸单酯。
由于这些原因，需要一种高选择性地工业化生产品种繁多的二羧酸单酯的方法。而且，还需要一种使用旋光起始原料生产二羧酸单酯，但不引起旋光纯度大大降低的方法。
一般而言，酯与金属醇盐间的酯基转移反应是已知的。然而，当作为酯的起始原料的二羧酸单酯和一种金属醇盐在有机溶剂中进行酯基转移反应时，二羧酸单酯的金属盐的产生优先于酯基转移反应，且由于所产生的金属盐几乎不溶解于有机溶剂中，可以认为所需的酯基转移反应几乎未进行。未见有这样的反应实际应用的报道。
本发明者现发现，与上述传统常识相反，甚至是在由式(1)表示的二羧酸单酯的金属盐在反应体系中产生时，通过选择反应条件，亦可令人满意地进行酯基转移反应。
本发明的目的是提供一种生产二羧酸单酯的方法，根据此方法，通过用所需的烷氧基取代可以用已知方法合成的二羧酸单酯的酯部分的烷氧基基团，可以高选择性地获得品种繁多的二羧酸单酯，并且，再者，可以由旋光起始原料产生旋光二羧酸单酯，而不损害旋光纯度。
本发明者作了深入细致的研究，以图实现上述目的，结果发现，可以通过使醇和二羧酸单酯或二羧酸单酯的金属盐在金属醇盐存在下进行酯基转移反应、或通常使金属醇盐和二羧酸单酯或二羧酸单酯的金属盐在有机溶剂中进行酯基转移反应而高选择性地获得品种繁多的二羧酸单酯。
即，本发明涉及一种生产由式(3)表示的二羧酸单酯的方法，所述的方法，包括使作为起始原料的、由式(1)表示的二羧酸单酯或二羧酸单酯的一种碱金属盐与由式(2)表示的金属醇盐在有机溶剂存在下进行酯基转移反应：
R1OOC-(CH2)m-X-(CH2)n-COOM1 (1)其中，R1表示1-18个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中一个或多个氢原子可以由苯基、萘基、甲苯甲酰基或氟原子取代，m和n各表示0-12的整数(m+n≤18)，X表示由式(X1)至式(X5)之一表示的基团，且M1代表一个氢原子或碱金属，其中，Z1和Z2各表示一个氢原子、氟原子、苯基、萘基或有1-12个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，
其中，Z3、Z4、Z5和Z6各表示一个氢原子、氟原子、氯原子或溴原子，
其中，Z1和Z2各如式(X1)中所定义，
其中，Z1和Z2各如式(X1)中所定义，其中，Z1和Z2各如式(X1)中所定义，
R2OM2 (2)
其中，R2表示一个有1-18个碳原子的直链或支链烷基、烷氧烷基或烷硫基烷基，其中一个或多个氢原子可以由苯基、萘基、甲苯甲酰基或氟原子取代，且M2表示一个碱金属；和
R2OOC-(CH2)m-X-(CH2)n-COOM1 (3)其中，R2如式(2)中所定义，且m、n、X和M1如式(1)中所定义。
再者，本发明涉及一种生产由式(5)表示的二羧酸单酯的方法，所述的方法包括，使作为起始原料的、由式(1)表示的二羧酸单酯或二羧酸单酯的一种碱金属盐与由式(4)表示的一种醇在由上述式(2)表示的金属醇盐存在下进行酯基转移反应：
R3OH (4)其中，R3表示有1-18个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中一个或多个氢原子可以由苯基、萘基、甲苯甲酰基或氟原子取代，和
R3OOC-(CH2)m-X-(CH2)n-COOM1 (5)其中，R3如式(4)中所定义，且m、n、X和M1如式(1)中所定义。
在本发明中用作起始原料的二羧酸单酯或二羧酸单酯的碱金属盐不受限制，只要它们由式(1)表示，且它们可以是那些市售可得的或可通过已知方法合成的。至于这些二羧酸单酯或二羧酸单酯的碱金属盐(下文称作“起始单酯”)，可以提到，例如，下列酸的单酯：己二酸、对苯二甲酸、丙二酸、甲基琥珀酸、琥珀酸、衣康酸、柠康酸、戊二酸等，或这些单酯的金属盐。形成此处的金属盐的金属不受限制，只要它们是碱金属即可，但优选的是钾和钠，且特别优选的是钾，因为这些形成的盐在溶解性上优越。而且，起始单酯可以是旋光的化合物。
代替醇的、用作酯基转移反应中起始原料的金属醇盐不受限制，只要它们由式(2)表示，但醇的钾盐是特别优选的，因为它们在溶解性上优越。金属醇盐的烷氧基的种类取决于所需的二羧酸单酯，且无特别的限制。优选的是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。当金属醇盐用作酯基转移反应的起始原料时，金属醇盐的量可以是1.01摩尔或更多/每摩尔起始二羧酸单酯(下文有时称作“起始单酯”)，考虑到成本，优选的是1.01-3摩尔起始单酯/每摩尔起始单酯。如果金属醇盐的量低于1摩尔/每摩尔起始单酯，则优先发生酸-碱反应，而这不是优选的。
当醇用作酯基转移反应作用的起始原料来代替金属醇盐时，允许存在于反应体系中的金属醇盐不受限制，只要它们由式(2)表示，但特别优选的是钾盐，因为它们在溶解性上优越。金属醇盐上的烷氧基的种类不受限制，但优选的是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。然而，如果起始醇的烷氧基不同于金属醇盐的烷氧基，则部分产生不需要的酯，且因此，优选是的使用具有与用在反应中的、由式(4)表示的醇相同的烷氧基的金属醇盐。当金属醇盐用作如上提到的酯基转移反应的催化剂时，在起始单酯为二羧酸单酯的情况下，金属醇盐的量可以是1.01摩尔或更多/每摩尔起始单酯，且考虑到成本，优选的是1.01-3摩尔/每摩尔起始单酯。在起始单酯是碱金属盐的情况下，金属醇盐的量可以是0.01摩尔或更多/每摩尔起始单酯，且考虑到成本，优选的是0.01-2摩尔/每摩尔起始单酯。
在本发明中用作起始原料的醇不受限制，只要它们由式(4)表示。这些醇(下文称作“起始醇”)的实例包括直链脂族醇如甲醇、乙醇、正丙醇和正丁醇，支链脂族醇如异丙醇、异丁醇和叔丁醇，不饱和脂族醇如烯丙醇和甲基烯丙醇，含有芳族基团的醇如苯甲醇、4-硝基苯甲醇、3，5-二硝基苯甲醇和苯乙醇，和溶纤剂醇如乙二醇单甲基醚和二乙二醇单甲醚。
所用的起始醇的量优选是1-200摩尔、特别优选5-50摩尔/每摩尔起始单酯。当起始单酯是碱金属盐时，优选的是相对于起始单酯的碱金属盐的量大量过量地使用起始醇，以求改善作为起始单酯的碱金属盐的溶解性，缩短反应时间和改善在酯基转移反应中的转化率。然而，万一起始醇具有高沸点，且在反应完毕后难于通过蒸馏除去，或由于起始醇的价格太高而应当降低起始醇的量时，使用稍微过量的起始醇/每摩尔起始单酯完全可以实现此目的。
当一种醇用作起始原料和一种金属醇盐用作催化剂时，进行反应前起始原料混合的顺序无特别的限制，且例如有下列方法：将起始单酯与另一种起始原料醇混合、并在这之后加入金属醇盐的方法(方法A)；将起始醇与金属醇盐混合、并在这之后加入起始单酯的方法(方法B)；将起始单酯与金属醇盐混合、并在这之后加入起始醇的方法(方法C)；将起始单酯与一种有机溶剂和添加剂混合、并在这之后加入金属醇盐的方法(方法D)；将金属醇盐与一种有机溶剂和一种添加剂混合、并在这之后加入起始单酯的方法(方法E)；等。从可操作性的角度来说，根据方法A、B、D和E的混合顺序是优选的。
当起始单酯是在α-位上具有不对称中心的旋光化合物时，则存在该酯的α-氢被金属醇盐吸引的可能性。因此，为了保持产物的高旋光纯度，优选的是如方法A或D那样，在最后加入金属醇盐。
当起始醇用在本发明中时，溶剂和添加剂不是必需的，但它们可以用来加速反应。当不用起始醇时，则必需使用溶剂，且可任选加入一种或多种添加剂。
可用的溶剂包括有机溶剂，例如芳烃溶剂如苯、硝基苯、甲苯和二甲苯，醚溶剂如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，3-二噁烷和1，4-二噁烷、二硫化碳、硝基甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。
添加剂优选的是激活金属醇盐或酯的羰基的那些，具有增加金属醇盐的或起始单酯的溶解度效果的那些，或具有作为相转移催化剂作用的那些。添加剂的实例包括胺类，如三乙胺和四亚甲基二胺、含氮的芳族化合物如吡啶、季铵盐如苄基三乙基氯化铵和四正丁基溴化铵，冠醚类如18-冠-6，和具有类似于冠醚类的包合作用的化合物，如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，3-二噁烷和1，4-二噁烷。
酯基转移反应作用的反应温度可以任选设定在通常为-100至250℃、优选-80至200℃、更优选-20至150℃的范围内。由于本发明的反应是平衡反应，为了改善反应速率和转化，优选的是边进行反应，边将通过酯基转移反应而由起始单酯产生的醇(R1OH)通过蒸发等手段从反应体系中除去。因此，反应温度优选不低于沸点或通过酯基转移反应而产生的醇(R1OH)的共沸点。在醇是由用作起始原料的金属醇盐产生的情况下、或起始醇也同时通过蒸发蒸馏掉的情况下，此醇或含有此醇的溶液可以加入反应体系中。
在酯基转移反应期间的压力可以任选设定在通常为1kPa-5Mpa(绝压)的范围内。实际操作中，优选10kPa-1MPa(绝压)，且更优选80-120kPa(绝压)。考虑到反应容器的效率，酯基转移反应的反应时间可以任选设定在通常为0.01-100小时、优选在0.1-50小时的范围内。
本发明将通过下列实施例和对比实施例作进一步的具体阐述，但它们并非旨在以任何方式限制本发明。
实施例和对比实施例中的分析是用色谱(下文称作“GC”)、高效液相色谱(下文称作“HPLC”)和NMR进行的。
终产物的纯度用下列公式由GC或HPLC图的峰面积计算。
纯度(％)＝A/B×100其中，A指为所需产物的二羧酸单酯的峰面积，B指所需产物和所有杂质的总的峰面积。
再者，收率用下列公式计算。
收率(％)＝C/D×100其中，C指为所需产物的二羧酸单酯的摩尔数(通过将含有杂质的终产物的纯度与重量的积除以作为所需产物的二羧酸单酯的分子量来计算)，D指起始单酯的摩尔数。实施例1 己二酸单叔丁基酯的合成
将10g(0.057mol)己二酸单乙基酯和200ml(2.081mol)叔丁醇装入装备有搅拌器、滴液漏斗、温度计、Oldershaw柱和Dimroth冷凝器的玻璃烧瓶中，并在室温下将7.73g(0.069mol，1.2当量)叔丁醇钾一次一点地倒入其中。结果，反应混合物产生热，造成温度上升至35℃，并在反应混合物中沉淀出白色晶体。之后，将反应混合物加热到83℃，将反应进行16.5小时，在此期间，将由酯基转移反应产生的乙醇与叔丁醇一起蒸馏掉，并通过滴液漏斗连续加入与蒸馏掉的叔丁醇量相同量的叔丁醇。酯基转移反应完毕后，在常压下蒸馏掉叔丁醇，并让残留物静置冷却。之后，向残留物中加入80ml冰水，接着用100ml正己烷分离洗涤二次。向所得的水相中加入用20ml冷水稀释的3.96g(0.039mol，1.4当量)硫酸，以释出酸。水相中的成分用GC分析，获得的起始己二酸单乙基酯与产物己二酸单叔丁基酯的峰面积之比为20∶80。此水相用100ml正己烷萃取二次，之后将二次萃取的正己烷相用10ml纯水洗涤三次，之后进行减压浓缩。结果，获得7.20g己二酸单叔丁基酯，纯度为92％，且不含己二酸单乙基酯。在此情况下，收率为57％。此产物的1H-NMR谱数据如下。1H-NMR(CDCl3)1.48(9H，s)，1.64-1.68(4H，m)，2.22-2.27(2H，m)，2.33-2.40(2H，m)，9.64(1H，br).实施例2 对苯二甲酸单叔丁基酯的合成
与实施例1中的方式相同，将10g(0.056mol)对苯二甲酸单甲基酯和200ml(2.081mol)叔丁醇装入，并在室温下，将8.10g(0.070mol，1.3当量)叔丁醇钾一点一点地倒入其中。结果，反应混合物产生热，造成温度上升至35℃，并在反应混合物中沉淀出白色晶体。之后，将反应混合物加热到83℃，将反应进行17小时，在此期间，将由酯基转移反应产生的甲醇与叔丁醇一起蒸馏掉，并通过滴液漏斗连续加入与蒸馏掉的叔丁醇等量的叔丁醇。酯基转移反应完毕后，在常压下蒸馏掉叔丁醇，并让残留物静置冷却。之后，向残留物中加入80ml冰水，接着用100ml正己烷分离洗涤二次。向所得的水相中加入用20ml冷水稀释的3.85g(0.036mol，1.4当量)硫酸，以释出酸。水相中的成分用GC分析，获得的起始对苯二甲酸单甲基酯与产物对苯二甲酸单叔丁基酯的峰面积之比为66∶34。此水相用100ml正己烷萃取二次，之后将二次萃取的正己烷相用10ml纯水洗涤三次，之后进行减压浓缩。结果，获得2.99g己二酸单叔丁基酯，纯度为94％，且不含对苯二甲酸单甲基酯。在此情况下，收率为23％。此产物的1H-NMR谱数据如下。1H-NMR(CDCl3)1.62(9H，s)，8.08(2H，d，J＝8.1Hz)，8.16(2H，d，J＝8.1Hz).实施例3 丙二酸单叔丁基酯的合成
与实施例1中的方式相同，将5g(0.029mol)丙二酸单乙基酯的钾盐和100ml(1.305mol)异丙醇装入，并在室温下，将0.41g(0.0059mol，0.2当量)甲醇钾一点一点地倒入其中。结果，反应混合物产生热，造成温度上升至35℃，并沉淀出白色晶体。之后，将反应混合物加热到82℃，将反应进行6小时，在此期间，将由酯基转移反应产生的乙醇与异丙醇一起蒸馏掉，并通过滴液漏斗连续加入与蒸馏掉的异丙醇等量的异丙醇。酯基转移反应完毕后，在常压下蒸馏掉异丙醇，并让残留物静置冷却。之后，向残留物中加入100ml冰水，接着分别用100ml乙酸乙酯分离洗涤一次。向所得的水相加入1N盐酸，调节pH至2。水相中的成分用GC分析，获得的来源于起始丙二酸单乙基酯钾盐的丙二酸单乙基酯与产物丙二酸单异丙基酯的峰面积之比为4∶96。此HPLC的分析条件如下所示。
高效液相色谱的分析条件：
柱：ODS-120A
流动相：水/乙腈/磷酸＝20∶80∶0.1(体积)
流率：0.7ml/分钟
检测：220nm此水相用100ml乙酸乙酯萃取二次，之后将二次萃取的乙酸乙酯相用100ml纯水洗涤二次，之后进行减压浓缩。结果，获得4.03g丙二酸单异丙基酯，纯度为95％，且不含丙二酸单乙基酯。在此情况下，收率为90％。此产物的1H-NMR谱数据如下。1H-NMR(CDCl3)1.27(6H，d，J＝6.21Hz)，3.40(2H，s)，5.08(1H，se，J＝6.21Hz)，9.53(1H，br).实施例4 丙二酸单苄基酯的合成
与实施例1中的方式相同，将10g(0.059mol)丙二酸单乙基酯的钾盐和200ml(1.929mol)苯甲醇装入，并在室温下，将0.1g(0.0001mol，0.02当量)甲醇钾一点一点地倒入其中。结果，反应混合物产生热，造成温度上升至35℃，并沉淀出白色晶体。之后，将反应混合物加热到90℃，将反应进行6小时，在此期间，将由酯基转移反应产生的乙醇(含有少量由甲醇钾产生的甲醇)连续蒸馏掉。反应完毕后，留下反应混合物静置冷却。之后，向其中加入100ml冰水，接着用100ml乙酸乙酯分离洗涤一次。向所得的水相中加入1N盐酸，调节pH至2。水相中的成分用GC分析，未检测出由起始的丙二酸单乙基酯钾盐产生的丙二酸单乙基酯，而只检测到产物丙二酸单苄基酯。此HPLC的分析条件与实施例3中的相同。此水相用100ml乙酸乙酯萃取二次，之后将二次萃取的乙酸乙酯相用100ml纯水洗涤二次，之后进行减压浓缩。结果获得10.83g丙二酸单苄基酯，纯度为100％。在此情况下，收率为95％。此产物的1H-NMR谱数据如下。1H-NMR(CDCl3)3.41(2H，s)，5.22(2H，s)，7.37(5H，s).实施例5 衣康酸4-叔丁基酯的合成
与实施例1中的方式相同，将1.44g(0.013mol，1.2当量)叔丁醇钾和15ml(0.156mol)叔丁醇装入，并在室温下，将1.5g(0.01mol)衣康酸4-甲基酯一点一点地倒入其中。结果，反应混合物产生热，造成温度上升至35℃，并沉淀出白色晶体。之后，将反应混合物加热到83℃，将反应进行7小时，在此期间，将由酯基转移反应产生的甲醇与叔丁醇一起连续蒸馏掉，并通过滴液漏斗连续加入与蒸馏掉的叔丁醇等量的叔丁醇。反应完毕后，在常压下蒸馏掉叔丁醇，并让残留物静置冷却。之后，向其中加入26ml冰水，接着用30ml正己烷分离洗涤一次。向所得的水相加入用4ml冷水稀释的0.74g(0.07mol，1.4当量)硫酸，以释出酸。水相中的成分用GC分析，发现起始衣康酸4-甲基酯与产物衣康酸4-叔丁基酯的峰面积之比为61∶39。此水相用30ml正己烷萃取二次，之后将二次萃取的正己烷相用3ml纯水洗涤一次，之后进行减压浓缩。结果，获得0.54g衣康酸4-叔丁基酯，纯度为88％且不含衣康酸4-甲基酯。在此情况下，收率为24％。此产物的1H-NMR谱数据如下。1H-NMR(CDCl3)1.45(9H，s)，3.26(2H，s)，5.78(1H，s)，6.42(1H，s)，8.05(1H，br).实施例6 (R)-甲基琥珀酸4-苄基酯的合成
与实施例1中的方式相同，将4.67g(0.082mol，1.2当量)甲醇钾和150ml(1.447mol)苯甲醇装入，并在室温下，将10g(0.060mol)按重量计为88％的(R)-甲基琥珀酸4-甲基酯(旋光纯度：94％)在5分钟内滴加入其中。结果，反应混合物产生热，造成温度上升至35℃，并沉淀出白色晶体。之后，将反应混合物加热到100℃，将反应进行5小时，在此期间，将由酯基转移反应产生的甲醇和微量由甲醇钾产生的甲醇连续蒸馏掉。反应完毕后，让反应混合物静置冷却。之后，向其中加入100ml冰水，接着用100ml乙酸乙酯分离洗涤一次。向所得的水相加入用25ml冷水稀释的4.94g(0.048mol，1.4当量)硫酸，以释出酸。水相中的成分用GC分析，发现起始(R)-甲基琥珀酸4-甲基酯与产物(R)-甲基琥珀酸4-苄基酯的峰面积之比为17∶83。此水相用100ml乙酸乙酯萃取二次，之后将二次萃取的乙酸乙酯相用20ml纯水洗涤一次，之后进行减压浓缩。结果获得7.87g(R)-甲基琥珀酸4-苄基酯，纯度为87％。在此情况下，收率为51％。(R)-甲基琥珀酸4-苄基酯的旋光纯度为94％，且未见相对于起始甲酯的旋光纯度降低。此产物的1H-NMR谱数据如下。1H-NMR(CDCl3)1.25(3H，d，J＝6.8Hz)，2.42(2H，dd，J＝12.7，5.9Hz)，2.74(2H，dd，J＝12.7，8.4Hz)，2.96(1H，dtd，J＝8.4，6.8，5.9Hz)，5.13(2H，s)，7.35(5H，s)，10.74(1H，br).
通过使用HPLC，用2当量的氢氧化钠水溶液将起始(R)-甲基琥珀酸4-苄基酯转化成(R)-甲基琥珀酸来分析，获得旋光纯度。HPLC的分析条件示于下文。
柱：CHIRALCEL OD
流动相：正己烷/异丙醇/三氟乙酸＝90∶10∶0.1(体积)
流率：0.5ml/分钟
检测：220nm
起始(R)-甲基琥珀酸4-甲基酯通过公开于JP-A-8-285中的方法制备。实施例7 (R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯的合成
将142.5g(1.231mol，1.2当量)叔丁醇钾和1500ml(5.202mol)叔丁醇装入装备有搅拌器、滴液漏斗、温度计、Oldershaw柱和Dimroth冷凝器的玻璃烧瓶中，并在室温下，在5分钟内，将150g(0.904mol)按重量计为88％的(R)-甲基琥珀酸4-甲基酯(旋光纯度：94％)滴加入其中。结果，反应混合物产生热，造成温度上升至35℃，并沉淀出白色晶体。之后，将反应混合物加热到83℃，将反应进行26小时，在此期间，将由酯基转移反应产生的甲醇与叔丁醇一起蒸馏掉，并通过滴液漏斗连续加入与蒸馏掉的叔丁醇等量的叔丁醇。酯基转移反应完毕后，在常压下蒸馏掉叔丁醇，并让残留物静置冷却。之后，向残留物中加入1100ml冰水，接着用1000ml正己烷分离洗涤一次。向所得的水相中加入用400ml冷水稀释的75.6g(0.74mol，1.4当量)硫酸，以释出酸。水相中的成分用GC分析，获得的起始(R)-甲基琥珀酸4-甲基酯与产物(R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯的摩尔之比为25∶75(以转化率来表示为75％)。此水相用1500ml正己烷萃取二次，之后将二次萃取的正己烷相用300ml纯水洗涤三次，之后进行减压浓缩。结果获得100.9g(R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯，纯度为92.0％且不含(R)-甲基琥珀酸4-甲基酯。在此情况下，收率为58％。(R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯的旋光纯度为92％，且未见相对于起始甲酯的旋光纯度降低。此产物的1H-NMR谱数据如下。1H-NMR(CDCl3)1.24(3H，d，J＝6.8Hz)，1.44(9H，s)，2.36(2H，dd，J＝16.3，6.1Hz)，2.64(2H，dd，J＝16.3，8.1Hz)，2.90(1H，dtd，J＝8.1，6.8，6.1Hz)，9.73(1H，br).
通过使用HPLC，分别用2当量的氢氧化钠水溶液和大量过量的三氟乙酸将起始(R)-甲基琥珀酸4-甲基酯和产物(R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯转化成(R)-甲基琥珀酸来分析，获得起始(R)-甲基琥珀酸4-甲基酯和产物(R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯的旋光纯度。HPLC的分析条件与实施例6中的相同。实施例8 (R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯的合成
与实施例7中的方式相同，将10g(0.066mol)按重量计97％的(R)-甲基琥珀酸4-甲基酯(旋光纯度：99％)和100ml(1.040摩尔)叔丁醇装入，并在室温下，在5分钟内将9.5g(0.082mol，1.2当量)叔丁醇滴加入其中。结果，反应混合物产生热，造成温度上升至35℃，并沉淀出白色晶体。之后，将反应混合物加热到83℃，将反应进行15.5小时，在此期间，不将由酯基转移反应产生的甲醇蒸馏掉。酯基转移反应完毕后，在减压下蒸馏掉产生的甲醇与叔丁醇，并让残留物静置冷却。之后，向残留物中加入75ml冰水，接着用100ml正己烷分离洗涤一次。向所得的水相中加入用25ml冷水稀释的4.75g(0.046mol，1.4当量)硫酸，以释出酸。水相中的成分用GC分析，获得的起始(R)-甲基琥珀酸4-甲基酯与产物(R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯的摩尔之比为65∶35(以转化率来表示为35％)。此水相用100ml正己烷萃取二次，之后将二次萃取的正己烷相用20ml纯水洗涤六次，之后进行减压浓缩。结果获得3.76g(R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯，纯度为99％，且不含(R)-甲基琥珀酸4-甲基酯。在此情况下，收率为30％。(R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯的旋光纯度为99％，且未见相对于起始甲酯的旋光纯度降低。此产物的1H-NMR谱数据与实施例7中的相同。旋光纯度用与实施例7中相同的方式测定\。实施例9 (R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯的合成
与实施例7中的方式相同，将158.3g(1.369mol，2.0当量)叔丁醇钾和1000ml(10.404摩尔)叔丁醇装入，并在室温下，在5分钟内将100g(0.664mol)按重量计为97％的(R)-甲基琥珀酸4-甲基酯(旋光纯度：99％)滴加入其中。结果，反应混合物产生热，造成温度上升至35℃，并沉淀出白色晶体。之后，将反应混合物加热到83℃，将反应进行30分钟。在此期间，不将由酯基转移反应产生的甲醇蒸馏掉。酯基转移反应完毕后，在减压下蒸馏掉产生的甲醇与叔丁醇，并让残留物静置冷却。之后，向残留物中加入1000ml冰水，接着用1000ml正己烷分离洗涤一次。向所得的水相中加入171.3g(1.643mol，1.4当量)浓盐酸，以释出酸。水相中的成分用GC分析，获得的起始(R)-甲基琥珀酸4-甲基酯与产物(R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯的摩尔之比为20∶80(以转化率来表示为80％)。此水相用1000ml正己烷萃取二次，之后将二次萃取的正己烷相用100ml纯水洗涤三次，之后进行减压浓缩。结果，获得89.54g(R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯，纯度为99％，且不含(R)-甲基琥珀酸4-甲基酯。在此情况下，收率为71％。(R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯的旋光纯度为94％，旋光纯度相对于起始甲酯的稍微有所降低。此产物的1H-NMR谱数据与实施例7中的相同。旋光纯度用与实施例7中相同的方式测定。实施例10 (R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯的合成
与实施例7中的方式相同，将103.0g(1.050mol，1.2当量)叔丁醇钠和1450ml(15.085摩尔)叔丁醇装入，并在室温下，在5分钟内将145.2g(0.875mol)按重量计为88％的(R)-甲基琥珀酸4-甲基酯(旋光纯度：94％)滴加入其中。结果，反应混合物产生热，造成温度上升至35℃，并沉淀出白色晶体。之后，将反应混合物加热到83℃，将反应进行3小时。在此期间，将由酯基转移反应产生的甲醇与叔丁醇一起蒸馏掉，并通过滴液漏斗连续加入与蒸馏掉的叔丁醇等量的叔丁醇。酯基转移反应完毕后，在减压下蒸馏掉叔丁醇，并让残留物静置冷却。之后，向残留物中加入1095ml冰水，接着用1000ml正己烷分离洗涤一次。向所得的水相中加入用355ml冷水稀释的71.0g(0.695mol，1.4当量)的硫酸，以释出酸。水相中的成分用GC分析，获得的起始(R)-甲基琥珀酸4-甲基酯与产物(R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯的摩尔之比为70∶30(以转化率来表示为30％)。此水相用1450ml正己烷萃取二次，之后将二次萃取的正己烷相用290ml纯水洗涤六次，之后进行减压浓缩。结果获得30.8g(R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯，纯度为99％且不含(R)-甲基琥珀酸4-甲基酯。在此情况下，收率为19％。(R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯的旋光纯度为94％，且未见相对于起始甲酯的旋光纯度降低。此产物的1H-NMR谱数据与实施例7中的相同。旋光纯度用与实施例7中相同的方式测定。实施例11 (R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯的合成
将金属叔丁醇盐、一种添加剂和一种溶剂装入，并在室温下在5分钟内向其中滴加入(R)-甲基琥珀酸4-甲基酯。结果，在反应混合物中沉淀出晶体。酯基转移反应完毕后，加入30％冷硫酸(1.4当量)，以释出酸。此水相用正己烷萃取二次，之后二次萃取的正己烷相用纯水洗涤五次，之后进行减压浓缩。结果获得纯度高于90％且不含(R)-甲基琥珀酸4-甲基酯的(R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯。在此情况下，收率示于表1中。此产物的1H-NMR谱数据与实施例7中的相同。旋光纯度用与实施例7中相同的方式测定。
表1
| 反应条件 | 收率/％ | 旋光纯度/％(底物的旋光纯度) | 反应规模 | |||
| t-BuOM(当量)添加剂(当量) | 以反应规模为基准的溶剂量(ml/g) | 浴温 | 反应时间 | |||
| t-BuOK(3.0) | t-BuOH(10) | rt | 30分钟 | 39.2 | 97(98) | 20g |
| t-BuOK(2.2) | DMSO(5) | rt | 16.5h | 4.0 | 92(98) | 20g |
| t-BuOK(2.2) | 二噁烷(7.5) | rt | 30分钟 | 27.8 | 93(97) | 200g |
| t-BuOK(2.2) | 二氧戊环(7.5) | rt | 1h | 28.5 | 95(97) | 200g |
| t-BuONa(2)t-BuONa(2.2)t-BuOK(2.2) | DME(20)DME(7.5)DME(7.5) | rtrtrt | 16h30分钟30分钟 | 39.128.232.0 | 87(94)93(97)94(97) | 10g200g200g |
| t-BuONa(2.2)t-BuOK(2.2)t-BuOK(3)t-BuOK(2.2)t-BuOK(2.2)t-BuOK(2.2)Pyridine(2.3)t-BuOK(2.2)Et3N(2.3)t-BuOK(2.2)TMEDA(1.2)t-BuOK(2.2)PhCH2NEt3·Cl(0.2) | THF(5)THF(10)THF(5)THF(7.5)THF(7.5)DMSO(2.5)THF(7.5)THF(7.5)THF(7.5)THF(7.5) | 0℃rt0℃rtrtrtrtrt0℃ | 2h4.5 h30分钟30分钟30分钟30分钟30分钟30分钟1h | 35.730.937.429.924.535.833.125.937.3 | 86(94)90(98)96(98)91(97)96(97)94(97)92(97)93(97)93(97) | 20g20g20g200g200g200g200g20g200g |
| t-BuOK(2.2)PhCH2NEt3·Cl(0.2) | THF(3.75)-t-BuOH(2.5) | 0℃ | 1h | 41.2 | 96(97) | 200g |
(注) rt：室温对比实施例1 (R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯的合成
与实施例9中的方式相同，将2.84(0.290mol，1.1当量)叔丁醇钠和30ml(0.312摩尔)叔丁醇装入，并在室温下，在5分钟内将悬浮在30ml(0.312mol)叔丁醇中的3.0g(0.260mol)按重量计为99％的(R)-甲基琥珀酸酐(旋光纯度：96％或更高)滴加入其中。结果，反应混合物产生热，造成温度上升至54℃，并在此温度下，将反应进行30分钟。酯基转移反应完毕后，在减压下蒸馏掉叔丁醇，并让残留物静置冷却。之后，向残留物中加入200ml冰水，接着用200ml乙酸乙酯分离洗涤一次。向所得的水相中加入用2.93g(0.290mol，1.1当量)的浓盐酸，以释出酸。此水相用200ml正己烷萃取三次，之后将三次萃取的正己烷相用60ml纯水洗涤一次，之后进行减压浓缩。结果获得2.0g(R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯和(R)-琥珀酸1-叔丁基酯的混合物，不含(R)-甲基琥珀酸4-甲基酯。此混合物用GC分析，获得的4-位酯∶1-酯的异构体摩尔之比为70∶30，当这二种组分合并时，纯度为99％。在此情况下，收率为40％。(R)-甲基琥珀酸4-叔丁基酯的旋光纯度为84％，且旋光纯度相对于起始琥珀酸酐的大大降低。此产物的1H-NMR谱数据与实施例7中的相同，4-位酯与1-位酯均看作是(R)-甲基琥珀酸。
工业实用性
根据本发明，可以高选择性地获得品种繁多的二羧酸单酯，特别是当由式(1)表示的、在羧酸的α-位具有不对称中心的旋光酯用作起始原料时，在反应前后基本上未见旋光纯度有所降低。因此，根据本发明，可以获得二羧酸单酯，它们可用作医药和农药的中间体、聚酯多元醇类、尼龙、纤维、润滑油、增塑剂等的主要起始原料或其添加剂，或用作其前体，特别是用作合成二羧酸的不对称二酯的起始原料。
Claims (4)
1.一种生产由式(3)表示的二羧酸单酯的方法，所述方法包括，使作为起始原料的、由式(1)表示的二羧酸单酯或二羧酸单酯的碱金属盐与由式(2)表示的金属醇盐在选自芳烃溶剂、醚溶剂、二硫化碳、硝基甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的至少一种有机溶剂存在下进行酯基转移反应：
R1OOC-(CH2)m-X-(CH2)n-COOM1 (1)其中，R1表示有1-18个碳原子的直链或支链烷基，m和n各表示0-12的整数且m+n≤18，X表示由式(X1)至式(X5)之一表示的基团，且M1代表氢原子或碱金属，
其中，Z1和Z2各表示氢原子或有1-12个碳原子的直链或支链烷基，其中，Z3、Z4、Z5和Z6各表示氢原子，其中，Z1和Z2各如式(X1)中所定义，其中，Z1和Z2各如式(X1)中所定义，
其中，Z1和Z2各如式(X1)中所定义，
R2OM2 (2)
其中，R2表示有1-18个碳原子的直链或支链烷基，且M2表示碱金属；和
R2OOC-(CH2)m-X-(CH2)n-COOM1 (3)其中，R2如式(2)中所定义，且m、n、X和M1如式(1)中所定义。
2.根据权利要求1的方法，其中酯基转移反应是在季铵盐或叔胺存在下进行的。
3.一种生产由式(5)表示的二羧酸单酯的方法，所述的方法包括，使作为起始原料的、由式(1)表示的一种二羧酸单酯或二羧酸单酯的碱金属盐与由式(4)表示的醇在由上述式(2)表示的金属醇盐存在下进行酯基转移反应：
R3OH (4)其中，R3表示有1-18个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基烷基，其中一个或多个氢原子可以由苯基取代，和
R3OOC-(CH2)m-X-(CH2)n-COOM1 (5)其中，R3如式(4)中所定义，且m、n、X和M1如式(1)中所定义。
4.根据权利要求3的方法，其中，酯基转移反应是在季铵盐或叔胺存在下进行的。
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