CN1121383C - 地尔硫䓬合成的废产物的再利用方法 - Google Patents
地尔硫䓬合成的废产物的再利用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1121383C CN1121383C CN98809527A CN98809527A CN1121383C CN 1121383 C CN1121383 C CN 1121383C CN 98809527 A CN98809527 A CN 98809527A CN 98809527 A CN98809527 A CN 98809527A CN 1121383 C CN1121383 C CN 1121383C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- iii
- acid
- formula
- compound
- diltiazem
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 4
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 isobutyryl Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N methyl 2-[(1s,7r,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-1,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1O)C2=CC(=O)C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明描述了通过转化为对映体III-(2R,3R)和III-(2S,3S)的混合物的方法来再利用地尔硫䓬合成中式(III-(2R,3R))化合物的方法。
Description
本发明涉及地尔硫合成中的一种废产物的再利用方法,更具体地说本发明涉及一种从(2R,3R)-2-羟基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸或其衍生物出发制备可用于合成地尔硫的中间体:苏式-2-羟基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯的方法。
地尔硫[(+)-(2S,3S)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2,3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮杂-4-(5H)-酮(默克索引(The Merck Index)第七版,NO.3247,第541页)]是英国专利UKP1236467(Tanabe Seiyaku有限公司)中描述的一种已知的具有钙拮抗剂活性的药物。
文献中描述了很多制备地尔硫的方法,例如在上面提到的英国专利UKP1236467、欧洲专利申请0059335和日本专利no.71/8982以及Tanabe Seiyakal有限公司申请的有关文献中描述的那些方法。
这些方法当中的大部分基本上提供了以下合成方案:
合成方案1:其中R是氢原子或者低级烷基,并且星号表示手性碳原子。
这些方法使用外消旋的式III-苏式所示的化合物作为中间体。然而地尔硫是具有S构型的手性中心,因此有必要在上面报道的方案之后,继续操作以将(2S,3S)对映体同(2R,3R)对映体分开。
可以在酯形式(R为烷基)以及酸形式(R为H)的中间体III阶段进行所述两种对映体的分离。
例如,可以通过使用具有光学活性的酸作为溶解剂(美国专利USP.5,144,025-Zambon集团,S.P.A)或通过自发拆分(美国专利USP.5,097,059-Zambon集团,S.P.A)来实现在酯III阶段的(2S,3S)和(2R,3R)对映体的分离。
对于在酸III阶段的分离,文献中描述的方法是用具有光学活性的碱与例如α-苯基乙胺(欧洲专利申请0098 892-Tanabe Seiyaku有限公司)或者L-赖氨酸(英国专利申请2130578-Istituto Luso Farmacod′Italia S.P.A)进行拆分,或者在脂(肪)酶存在下酰化来拆分(欧洲专利申请0617130-Orion-Yhtyma Oy Fermion)。
很明显拆分方法有缺点,即仅能得到最高理论产率为外消旋体的50%的所需(2S,3S)异构体,并且同时还得到相应的(2R,3R)异构体。
因此不适合于地尔硫合成的(2R,3R)构异构体是工业合成中的废产品。
所以,开发出一种回收该化合物以用于地尔硫合成的该化合物的回收方法将是实用的。
据我们所知,文献中已经描述的再利用(2R,3R)构型的中间体的唯一方法是美国专利5,102,999(Zambon集团S.P.A)中所要求保护的方法,该方法能够提供中间体IV-顺式(2R,3R)的外消旋化。
现在我们已经找到了一种将中间体III-(2R,3R)转化成为对映体III-(2R,3R)和III-(2S,3S)的混合物的方法,该方法使得可以再利用具有式III所示的中间体的(2R,3R)构型对映体以用于地尔硫合成。
因此,本发明的目标是将式III-(2R,3R)所示的苏式-(2R,3R)-2-羟基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸衍生物转化成为对映体III-(2R,3R)和III-(2S,3S)的混合物的方法,其中R′是直链的或支链的C1~C3烷基或者氢原子。其特征在于以下步骤:
(a)使化合物III-(2R,3R)环化,从而得到式IV-(2R,3R)所示的相应的化合物。
(b)使式IV-(2R,3R)所示的化合物转化为式V所示的化合物,其中R2是氢原子或C2~C4酰基
(d)通过在醇溶剂或含水溶剂中用强酸或强碱处理以进行开环反应。
为了分离出可用于合成地尔硫的(2S,3S)对映体,可以根据已经的方法分离依据本发明方法所获得的两种对映体III-(2R,3R)和III-(2S,3S)的混合物。
在本文上下文中,如果没有另外的详细说明,术语对映体混合物基本上是指外消旋混合物(2R,3R∶2S,3S比率约为1∶1)或者其中对映体(2S,3S)占优势的混合物。
类似地,如果没有指明式III或式IV所示的化合物的绝对构型,它是指所述化合物基本上是外消旋混合物(2R,3R∶2S,3S比率约为1∶1)或者进其中对映体(2S,3S)占优势的混合物。
术语直链的或者支链的C1~C3烷基是指甲基,乙基,丙基,异丙基,并且术语C2~C4酰基是指乙酰基,丙酰基,丁酰基,异丁酰基。
在本发明目标方法中用作起始产品的式III-(2R,3R)的中间体是已知化合物,并且作为废产物它们可以地尔硫合成中的光学分离过程中得到。
通常,式III所示的化合物以酸的形式(R1为H)或者以甲基酯(R1为CH3)或乙酯(R1为CH2-CH3)的形式存在。
本发明目标方法中的式III所示的化合物优选是甲基酯。
可以依照环化相应的(2S,3S)对映体的已知方法来实现化合物III-(2R,3R)的环化,从而得到式IV-(2R,3R)所示的化合物。例如,可通过用膦酸(美国专利5,223,612-Zambon集团S.P.A)或者磺酸处理(欧洲专利申请0447135-Tanabe Seiyaku有限公司)来实现式III-(2R,3R)的酯的环化。同样地,可以通过用磺酸(欧洲专利申请0395323-Tanabe Seiyaku有限公司)或者碱处理(欧洲专利申请0450705-Stamicarbon B.V)来实现式III-(2R,3R)的酸的环化。
在本发明目标方法中,优选从式III-(2R,3R)所示的甲基酯开始,通过与顺式-丙烯基膦酸作用来进行所述环化反应。
也可以依照已知的方法来完成向衍生物V的后续转化反应。例如可以采用《有机化学杂志》(J.Org.Chem.1996,8586-8590)中描述的方法或者已经提到的美国专利5,102,999中描述的方法来进行。
随后,进行所述还原反应使得可以得到化合物IV-顺式。
可以任选地以一锅法,即不分离出化合物Va(或Vb),在同一反应环境中进行所述水解和还原反应。
优选在催化剂量的吡啶的存在下,通过用乙酸酐在二甲亚砜中处理来制备酰基衍生物V,然后可以通过用氢氧化钠或者甲醇钠等碱处理实现所述可任选的水解。
可以按照已方法,例如依照已经提到的美国专利5,102,999中报道的方法,通过与氢化物作用实现式V所示的化合物的还原。
然后可以通过在醇溶剂或含水溶剂中与强酸或强碱作用将所得化合物IV-顺式转化成为式III-苏式所示的相应的化合物。
相对于化合物IV-顺式而言,所述酸或碱的量至少是等摩尔的,优选是过量的。
相对于化合物IV而言,通常使用等摩尔量至过量10%~30%摩尔的酸或碱来进行该反应。
本发明方法中使用的强酸是无机酸,如氢氯酸,氢溴酸,硫酸和磷酸,或者是有机酸,如磺酸,优选甲磺酸,对-甲苯磺酸和樟脑磺酸。
优选使用氢氧化钠作为强碱。
本发明目标方法中优选使用甲磺酸。
所述反应在醇溶剂,如甲醇,乙醇中进行、优选在甲醇中进行;或者是在可任选与适当共溶剂,如二甲亚砜等混合的水中进行。
取决于用作溶剂的醇,得到式III-苏式所示的相应的酯,然后可以依照上方案1中所示的合成路线重新将它们用于地尔硫的制备。
当使用的是水溶剂时,得到式III-苏式所示的酸(R1为H),并且也可以依照方案1所示的合成路线对它进行应用。
式IV-顺式所示的化合物的开环反应最能描述本发明目标方法的特点。
事实上,据我们所知,文献中从未描述过这种反应。
相反地,文献中对通过使用酸或碱来环化III-苏式化合物从而得到IV-顺式化合物进行了广泛的描述。
再者,在最初的合成中间体的某一阶段对地尔硫合成过程中的(2R,3R)构型的废产物进行外消旋化,很明显从实践的和经济的观点出发,这种可能性代表了相关的好处。
本发明目标方法的一种特别优选的实施方案如下:
用顺式-丙烯基膦酸将通过相应的外消旋混合物分离而得到的式III-(2R,3R)所示的甲基酯环化,然后通过用乙酸酐/二甲亚砜/吡啶处理将其氧化,从而得到式V所示的乙酰基衍生物。在经过碱性水解和硼氢化钠还原以后得到外消旋化合物IV-顺式,并且在甲醇中用过量的甲磺酸对其进行处理直至得到外消旋的甲基酯III-苏式。
分离外消旋的甲基酯III-苏式可以得到用于地尔硫合成的化合物III-(2S,3S)和依据本发明目标方法可对其进行进一步的再利用操作的对映体III-(2R,3R)。
为了更好的解释本发明,现给出以下实施例:
实施例1
将(2R,3R)-2-羟基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸甲酯(5克,15毫摩尔)和顺式-丙烯基膦酸(0.183克,1.5毫摩尔)于二甲苯(35毫升)中的混合物加热回流并搅拌5.5小时。
蒸出二甲苯/甲醇混合物(约3%)后,将反应混合物冷却到15℃。
在真空条件下将所得沉淀过滤,并用二甲苯洗涤(2×5毫升),然后在烘箱中于65℃下干燥,得到(2R,3R)-2,3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮杂-4(5H)酮(42克;产率为89.6)。
实施例2
向(2R,3R)-2,3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮(500克,1.66摩尔)于二甲亚砜(1100克,14.1摩尔)和乙酸酐(425克,4.17摩尔)的溶液中加入催化量的吡啶(19.7克,0.25摩尔)。在室温下将溶液搅拌24小时,然后慢慢向其中加入水(1000毫升),并将所得混合物搅拌30分钟。
过滤出晶体状的沉淀,将其用甲醇洗涤后,干燥,得到3-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮-(481.6克,产率为84.7%)
实施例3
将3-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮(17.1克,0.05摩尔)于甲醇(51毫升)中的悬浮液用冰冷却,然后加入氢氧化钠(5克,0.125摩尔)于水(63毫升)中的溶液。
在室温下将所述溶液搅拌2小时。
用HCl 2N(50毫升)中和并用乙酸乙酯对其进行萃取,然后将有机相用水洗涤两次,再将其干燥并浓缩得到粘稠的油状物。
用乙醚处理所述的油状物,得到2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮杂-3,4(2H,5H)-二酮的晶状固体(12.98克,产率为86.7%)。
实施例4
向2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮杂-3,4(2H,5H)-二酮(4.25克,14.2毫摩尔)于甲醇(65毫升)的溶液中加入硼氢化钠(0.567克,15毫摩尔),并在15℃下搅拌所得溶液。
1小时后,将该反应混合物倾入到pH值为7的缓冲溶液(100毫升)中,并且通过真空蒸馏除去甲醇。
用二氯甲烷(2×30毫升)萃取所得混合物。
在减压条件下蒸发掉溶剂之后,得到顺式-2,3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮(4.15克,产率为97%)的外消旋混合物。
实施例5
在装有温度计和冷凝器的500毫升烧瓶中,将顺式-2,3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮(50克,165.9毫摩尔)悬浮于甲醇(200毫升)中,并向所得混合物中加入甲磺酸(19.2克,200毫摩尔)。将反应混合物回流并用TLC(展开剂:乙酸乙酯∶己烷=6∶4)跟踪反应进程。加热7小时后,起始产品的含量约为1%。
将反应混合物冷却到室温后,用滴液漏斗向其中加入8%的碳酸氢钠(208克,最终pH值7.0)溶液。
将所得的沉淀过滤并用水洗涤三次(3×50毫升)。然后将所得固体在50℃下真空干燥直至恒重,得到苏式-2-羟基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸甲酯(54克,摩尔产率为94.2%HPLC纯度为96.5%)。
实施例6
向3-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮(1克,2.9毫摩尔)于甲醇(5毫升)的悬浮液中加入30%的甲醇钠于甲醇中的溶液(0.1毫升,0.5毫摩尔),15分钟后加入硼氢化钠(54毫克,1.42毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌5小时,然后向其中加入甲磺酸(0.6毫升,9.3毫摩尔),并且将所得混合物加热回流5小时。
经过在室温下冷却后,向其中加入8%的碳酸氢钠(9毫升)。
向混合物中加入甲苯之后,过滤出所得固体,再用水洗涤(3×1毫升),并在50℃下真空干燥,得到苏式-2-羟基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(0.92克,产率为90%,HPLC纯度为95%)。
实施例7
向3-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮(5克,14.7毫摩尔)于甲醇(25毫升)的悬浮液中加入30%的甲醇钠于甲醇中的溶液(0.5毫升,2.5毫摩尔),15分钟后加入硼氢化钠(0.28克,7.35毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌5小时,然后向其中加入6.5M的氢氯酸于甲醇中的溶液(2.7毫升,1.76毫摩尔),再将所得混合物加热回流5小时。
经过在室温下冷却之后,向其中加入8%的碳酸氢钠116毫升)。
过滤出所得沉淀并用水洗涤(3×5毫升),再在50℃下真空干燥得到苏式-2-羟基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(5克,摩尔产率为85%,1H-NMR纯度为75%)。
Claims (9)
2.根据权利要求1的苏式-(2R,3R)-2-羟基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯的转化方法。
3.根据权利要求1的方法,其中使用R2为乙酰基的式V化合物。
4.根据权利要求1的方法,其中通过用强酸处理来进行所述的开环反应。
5.根据权利要求4的方法,其中所述的强酸是氢氯酸,氢溴酸,硫酸,磷酸,甲磺酸,对甲苯磺酸或樟脑磺酸。
6.根据权利要求5的方法,其中所述的强酸是甲磺酸。
7.根据权利要求4的方法,其中使用醇溶剂。
8.根据权利要求7的方法,其中所述的溶剂是甲醇。
9.制备地尔硫的方法,该方法包括进行权利要求1所述的方法,然后由在该方法中所获得的III-(2R,3R)对映体合成所述地尔硫。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI97A002374 | 1997-10-22 | ||
IT97MI002374A IT1295376B1 (it) | 1997-10-22 | 1997-10-22 | Processo per il riciclo di un sottoprodotto della sintesi del diltiazem |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1271340A CN1271340A (zh) | 2000-10-25 |
CN1121383C true CN1121383C (zh) | 2003-09-17 |
Family
ID=11378079
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN98809527A Expired - Fee Related CN1121383C (zh) | 1997-10-22 | 1998-10-12 | 地尔硫䓬合成的废产物的再利用方法 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6114523A (zh) |
EP (1) | EP1025080B1 (zh) |
JP (1) | JP2001520219A (zh) |
KR (1) | KR20010031267A (zh) |
CN (1) | CN1121383C (zh) |
AT (1) | ATE230724T1 (zh) |
AU (1) | AU743612B2 (zh) |
CA (1) | CA2304371A1 (zh) |
DE (1) | DE69810653T2 (zh) |
ES (1) | ES2189263T3 (zh) |
HU (1) | HU225099B1 (zh) |
IL (1) | IL134534A0 (zh) |
IT (1) | IT1295376B1 (zh) |
PL (1) | PL194251B1 (zh) |
SK (1) | SK284417B6 (zh) |
WO (1) | WO1999020603A1 (zh) |
ZA (1) | ZA989559B (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7408084B2 (en) * | 2002-06-11 | 2008-08-05 | Kaneka Corporation | Process for producing optically active β-amino alcohol |
CN103755663B (zh) * | 2014-01-26 | 2016-02-24 | 武汉工程大学 | 地尔硫卓中间体副产物L-cis-内酰胺的回收工艺 |
CN110284181A (zh) * | 2019-08-07 | 2019-09-27 | 山东新华制药股份有限公司 | 地尔硫卓ab异构体的单晶制备方法 |
CN112279820B (zh) * | 2020-12-18 | 2021-04-02 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓酮的制备方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1236467A (en) * | 1967-10-28 | 1971-06-23 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
DE3263466D1 (en) * | 1981-02-27 | 1985-06-20 | Tanabe Seiyaku Co | Novel process for preparing threo-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionic ester |
SE449611B (sv) * | 1982-07-09 | 1987-05-11 | Tanabe Seiyaku Co | Sett att framstella 1,5-bensotiazepinderivat |
IT1152721B (it) * | 1982-10-15 | 1987-01-07 | Luso Farmaco Inst | Risoluzione ottica dell'acido dl-alfa-2-idrossi-3-(4-metossifenil)-3-(2-amminofeniltio)propionico |
IT1230057B (it) * | 1989-04-13 | 1991-09-27 | Zambon Spa | Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione di 1,5-benzotiazepine |
JPH0798813B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1995-10-25 | 田辺製薬株式会社 | 1,5―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
IT1232306B (it) * | 1989-07-27 | 1992-01-28 | Zambon Spa | Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione del diltiazem |
IT1237526B (it) * | 1989-12-06 | 1993-06-08 | Zambon Spa | Processo di preparazione di un intermedio per il diltiazem |
JPH085869B2 (ja) * | 1990-03-08 | 1996-01-24 | 田辺製薬株式会社 | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
NL9000763A (nl) * | 1990-03-31 | 1991-10-16 | Stamicarbon | Werkwijze voor het bereiden van 1,5-benzothiazepine-derivaten. |
IT1249318B (it) * | 1991-05-23 | 1995-02-22 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di benzotiazepine per ciclizzazione con acidi fosfonici |
FI93741C (fi) * | 1993-03-24 | 1995-05-26 | Orion Yhtymae Oy | Menetelmä optisesti puhtaitten (2S,3S)- ja (2R,3R)-threo-alkyyli-2-hydroksi-3-(4-metoksifenyyli)-3-(2-X-fenyylitio)propionaattien tai vastaavien asyloitujen yhdisteiden valmistamiseksi |
JPH07108982A (ja) * | 1993-10-13 | 1995-04-25 | Nippon Shokubai Co Ltd | 浮き桟橋 |
-
1997
- 1997-10-22 IT IT97MI002374A patent/IT1295376B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-10-12 IL IL13453498A patent/IL134534A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-12 ES ES98954403T patent/ES2189263T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-12 JP JP2000516945A patent/JP2001520219A/ja active Pending
- 1998-10-12 CN CN98809527A patent/CN1121383C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-12 AT AT98954403T patent/ATE230724T1/de active
- 1998-10-12 SK SK560-2000A patent/SK284417B6/sk unknown
- 1998-10-12 HU HU0100997A patent/HU225099B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-10-12 WO PCT/EP1998/006467 patent/WO1999020603A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-12 KR KR1020007004254A patent/KR20010031267A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-10-12 DE DE69810653T patent/DE69810653T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-12 CA CA002304371A patent/CA2304371A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-12 AU AU11531/99A patent/AU743612B2/en not_active Ceased
- 1998-10-12 PL PL98339054A patent/PL194251B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-12 EP EP98954403A patent/EP1025080B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-20 ZA ZA989559A patent/ZA989559B/xx unknown
- 1998-10-21 US US09/176,189 patent/US6114523A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6114523A (en) | 2000-09-05 |
HUP0100997A3 (en) | 2002-11-28 |
KR20010031267A (ko) | 2001-04-16 |
EP1025080A1 (en) | 2000-08-09 |
AU1153199A (en) | 1999-05-10 |
IT1295376B1 (it) | 1999-05-12 |
SK5602000A3 (en) | 2000-09-12 |
AU743612B2 (en) | 2002-01-31 |
JP2001520219A (ja) | 2001-10-30 |
ZA989559B (en) | 1999-04-22 |
PL194251B1 (pl) | 2007-05-31 |
HUP0100997A2 (hu) | 2001-08-28 |
ATE230724T1 (de) | 2003-01-15 |
CA2304371A1 (en) | 1999-04-29 |
CN1271340A (zh) | 2000-10-25 |
DE69810653T2 (de) | 2003-11-13 |
SK284417B6 (sk) | 2005-03-04 |
DE69810653D1 (de) | 2003-02-13 |
ES2189263T3 (es) | 2003-07-01 |
EP1025080B1 (en) | 2003-01-08 |
ITMI972374A1 (it) | 1999-04-22 |
WO1999020603A1 (en) | 1999-04-29 |
IL134534A0 (en) | 2001-04-30 |
PL339054A1 (en) | 2000-12-04 |
HU225099B1 (en) | 2006-06-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2335500C2 (ru) | Способ получения производных мевалоновой кислоты, ингибирующих гмг-соа редуктазу | |
CN1121383C (zh) | 地尔硫䓬合成的废产物的再利用方法 | |
FR2731219A1 (fr) | Procede de synthese d'acides acryliques alpha-substitues et leur application | |
CN1128148C (zh) | (1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮衍生物的合成方法 | |
WO2016192694A1 (en) | A process for preparing the key intermediate of apremilast, using enzymatic resolution of the racemic amines | |
CN1030389C (zh) | 制备1,5-苯并硫氮杂䓬衍生物的方法 | |
TW200831478A (en) | Chromane derivatives, synthesis thereof, and intermediates thereto | |
BG98305A (bg) | Ензимен метод за стереоселективно получаване на енантиомер на хетеробицикличен алкохол | |
CN1882543A (zh) | 制备手性氨氯地平盐的方法 | |
EP1063232B1 (en) | Process for producing erythro-3-amino-2-hydroxybutyric acid derivatives | |
JP5622019B2 (ja) | アミノアルコール誘導体塩構造を有する不斉有機分子触媒及び該不斉有機分子触媒を用いた光学活性化合物の製造方法 | |
FR2672600A1 (fr) | Procede de preparation du (-)-(2r,3s)-2,3-epoxy-3-(4-methoxyphenyl) propionate de methyle. | |
US4946997A (en) | Racemization of a carboxylic acid | |
CN1150182C (zh) | 酯化苯并二氢吡喃化合物的制备方法 | |
JP4461048B2 (ja) | エナンチオ選択的合成 | |
CN1802346A (zh) | N-烷基草酰丙氨酸酯的制备方法 | |
EP0155870A1 (fr) | 3-aminoazétidine, ses sels, procédé pour leur préparation et intermédiaires de synthèse | |
CN1204337A (zh) | 棒酸盐的制备 | |
CN1247525C (zh) | N-(取代苯基)丙氨酸及其酯的制备方法及其旋光构型体的消旋方法 | |
US8080663B2 (en) | Process for the preparation of 2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3′)quiniclidine | |
CN1070850C (zh) | 含有氨基硫羰基的新颖的氨基甲酸酯化合物及其制备方法 | |
CN1882539A (zh) | 制备n-取代的邻苯二甲酰亚胺的方法 | |
EP1280775A1 (en) | TOSYLATE SALTS OF 4-(p-FLUOROPHENYL)-PIPERIDINE-3-CARBINOLS | |
CN101522189A (zh) | 盐酸度洛西汀的多晶型 | |
WO2006013399A1 (en) | Pharmaceutical intermediates and a process for the preparation thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20030917 Termination date: 20121012 |